專利名稱：作為腎素抑制劑的取代的哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的4-苯基哌啶化合物、它們的制備方法及其作為藥物、特別 是作為腎素抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
作為藥物使用的哌啶衍生物是已知的，例如參見W097/09311。然而，尤其是對于腎 素抑制，仍然需要高效的活性成分。在這方面，化合物藥物動力學(xué)性質(zhì)的改進(jìn)，產(chǎn)生更好的 口服生物利用度和/或總體安全特性處于最前沿。針對更好的生物利用度的性質(zhì)是例如增 加的吸收、代謝穩(wěn)定性或溶解度或優(yōu)化的親油性。針對更好的安全特性的性質(zhì)是例如增加 的對藥物代謝酶如細(xì)胞色素P450酶的選擇性。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供了通式⑴的取代的4-苯基哌啶化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用
^Tt.，
權(quán)利要求
式I化合物或其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽，其中R是C2 8 鏈烯基、C2 8 炔基、C0 8 烷基 羰基 任選N 單 C1 8 烷基化的氨基 C1 8 烷基、C3 8 環(huán)烷基 C0 8 烷基、C1 8 烷基 磺?；?C1 8 烷基、任選N 單 或N，N 二 C1 8 烷基化的氨基甲?；?C0 8 烷基、任選O C1 8 烷基化的羧基 C0 8 烷基、任選N和/或N’單 、二 或三 C1 8 烷基化的脲基 C1 8 烷基、雜環(huán)基羰基 C0 8 烷基或雜環(huán)基 C0 8 烷基，每個所述基團(tuán)可以被取代，優(yōu)選被1 4個獨立地選自下列的取代基取代C1 8 烷氧基、C1 8 烷氧基 C1 8 烷氧基、C1 8 烷基、氰基、鹵素、羥基、氧代、三氟甲氧基和三氟甲基。FPA00001190417200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其對應(yīng)于通式(IA)或(IB)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是Cch8-烷基-羰基-任選的N-單-Cu-烷基化的氨基-Cu-烷基，任選被取代，優(yōu) 選被1-2個獨立選自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、鹵素、羥基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是任選N-單-或N，N- 二 -CV8-烷基化的氨基甲?；?Cch8-烷基， 任選被取代，優(yōu)選被1-2個獨立選自以下的取代基取代 C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、鹵素、羥基、氧代、三氟甲氧基和三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是任選N和/或N，單-、二 -或三-CV8-烷基化的脲基-CV8-烷基， 任選被取代，優(yōu)選被1-2個獨立選自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、鹵素、羥基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是雜環(huán)基-Cch8-烷基，任選被取代，優(yōu)選被1-2個獨立選自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、鹵素、羥基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是Cch8-烷基-羰基-任選N-單-Cu-烷基 化的氨基-CV8-烷基、任選N-單-或N，N- 二 -CV8-烷基化的氨基甲?；?CQ_8-烷基或雜環(huán) 基-c0-8- 焼基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2或7的化合物，其中R是Cch4-烷基-羰基-任選N-單-CV4-烷 基化的氨基-Ch-烷基、任選N-單-或N，N- 二 -Cu-烷基化的氨基甲酰基-Cch4-烷基、嗎 啉基-Cch4-烷基、四唑基-Cch4-烷基或三唑基-Cch4-烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的化合物，其用于治療性治療，特別是用于治療、用于延 遲進(jìn)展或用于預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、腎衰竭、糖尿病性腎病變、中風(fēng)和 再狹窄。
10.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的化合物和任選一種或多種具有心 血管活性的活性劑。
11.用于治療、用于延遲進(jìn)展或用于預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、腎衰竭、 糖尿病性腎病變、中風(fēng)和再狹窄的方法，其包括向需要其的對象施用治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1至8任一項的化合物。全文摘要
本發(fā)明涉及其中R具有本說明書所解釋的含義的通式(I)的化合物及其鹽、優(yōu)選其可藥用鹽、它們的制備方法和此類化合物作為藥物、尤其作為腎素抑制劑的用途。
文檔編號A61K31/445GK101939318SQ200980104410
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者D·本克, P·赫羅德, R·馬, S·勒拉克維克, V·施恩克 申請人:諾瓦提斯公司