專利名稱：通過抑制pde而介導(dǎo)的用于治療疾病的大環(huán)內(nèi)酯類的制作方法
通過抑制PDE而介導(dǎo)的用于治療疾病的大環(huán)內(nèi)酯類本發(fā)明涉及通過應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類化合物和含有所述化合物的藥物組合物來治療 或預(yù)防炎性和過敏性疾病和動(dòng)物或人體內(nèi)與不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活相關(guān)的 疾病例如癌癥。本發(fā)明還涉及在前述通過抑制磷酸二酯酶特別是磷酸二酯酶4 (PDE4)介導(dǎo) 的作用中具有抗炎、抗過敏和抗癌活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，所述的活性使得這些化合物 用于治療和/或預(yù)防例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎或炎 性腸病、癌癥疾病和其它疾病。環(huán)腺苷酸(cAMP)是細(xì)胞中的關(guān)鍵的第二信使。已知增加環(huán)狀A(yù)MP的水平可抑制 在各種類型的炎性和免疫細(xì)胞中的細(xì)胞應(yīng)答，所述的細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì) 胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞。cAMP的細(xì)胞內(nèi)濃度通過腺 苷酸環(huán)化酶和環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)進(jìn)行調(diào)節(jié)。PDE是通過將環(huán)狀核苷酸cAMP和 cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特異性酶PDE4是促炎細(xì)胞中占主導(dǎo) 地位的酶。已顯示了 PDE4與炎癥性過程有關(guān)(參見例如Lipworth B. J.，Lancet (2005) 365， 167 頁或 Giembycz Μ. A.，Curr. Opin. Pharmacol. (2005)，5，238 頁)。因此，PDE4 的抑制 劑可用于治療和/或預(yù)防炎性和過敏性疾病諸如哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應(yīng)性皮 炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、 膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、成人呼吸窘迫綜合癥和多發(fā)性硬化。按照例如 D. G. McEwan等人在"Chemoresistant KM12C Colon Cancer Cells Are Addicted to Low Cyclic AMP Levels in a Phosphodiesterase 4-Regulated Compartment via Effects on Phosphoinositide 3-Kinase (在磷酸二酯酶4受調(diào)控的隔室中通過對磷酸肌醇3_激酶的 作用使化學(xué)抗性的KM12C結(jié)腸癌細(xì)胞處于低的環(huán)AMP水平)“，Cancer Res. 2007 ；67 (11)； 2007年6月1日中所表明的，PDE4的抑制劑還可能用于治療和/或預(yù)防癌癥疾病。文獻(xiàn)中公開了為數(shù)眾多的PDE4抑制劑(參見例如J. 0. Odingo，Expert. Opin. Ther. Patents,2005,15 (7), 773 ；Μ. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (藥物化學(xué)中的方法和原理)(2004)，22 卷(Chemogenomics in Drug Discovery)，243-288 (Wiley-VCH))。許多已知的PDE4抑制劑表現(xiàn)出劑量限制性副作用諸 如嘔吐和頭痛。羅氟司特和西洛司特位列最先進(jìn)的PDE4抑制劑。具有硫取代的稠合到大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的11，12-位上的5-元內(nèi)酯環(huán)的紅霉素衍生物已 公開在例如 WO 02/16380,WO 03/072588,W02006/084410.US0038915 和 US6720308 中。文獻(xiàn) WO 02/16380、W0 03/072588和US0038915描述了在紅霉素骨架的3位上具有羰基的所謂的 酮內(nèi)酯類。文獻(xiàn)US6720308描述了所謂的脫水內(nèi)酯類(anhydrolides)。文獻(xiàn)TO2006/084410 描述了具有連接到大環(huán)內(nèi)酯3位的克拉定糖部分的化合物。發(fā)現(xiàn)在紅霉素骨架的3位上具 有羥基的化合物可作為最終化合物合成中的中間體。在例如J. Med. Chem. 2003，46，2706中 描述了 3-酰基-衍生物的形成。在上述文獻(xiàn)中所述的所有大環(huán)內(nèi)酯類化合物用于治療細(xì)菌感染性疾病已被公開。 由紅霉素衍生的大環(huán)內(nèi)酯類也已被報(bào)道具有抗炎活性(例如Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998，41，增刊 B，37-46 頁；Bioorg. Med. Chem. Lett.，2006，16，5801 頁)。此外，已知由紅霉素衍生的大環(huán)內(nèi)酯類可在炎性細(xì)胞中累積?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些具有稠合到紅霉素骨架上的5元內(nèi)酯環(huán)且由特定側(cè)鏈 取代的大環(huán)內(nèi)酯類化合物選擇性地抑制PDE4，這是對于該類分子而言到目前為止未曾公開 過的新發(fā)現(xiàn)的活性。因此在動(dòng)物或特別是人類中，這些大環(huán)內(nèi)酯類可用于炎性疾病的預(yù)防 和/或治療、過敏性疾病的預(yù)防和/或治療或用于癌癥的預(yù)防和/或治療。本文所述的分 子與目前已知的PDE4抑制劑在結(jié)構(gòu)上不同，因此特別有可能克服上述已知PDE4抑制劑的 副作用。發(fā)現(xiàn)的一些大環(huán)內(nèi)酯類是新穎的。因此，一方面，本發(fā)明由此涉及式(I)的大環(huán)內(nèi) 酯類化合物
權(quán)利要求
式(I)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物其中R1是基團(tuán) Y X Q；Y是S、SO或SO2；X是鍵或由氫原子和1 9個(gè)選自C、N、O和/或S的原子組成的直鏈基團(tuán)，其中最多2個(gè)原子可以是N并且一個(gè)原子可以是O或S，一個(gè)碳原子可以以CO基團(tuán)的形式出現(xiàn)，并且硫原子可以以SO2基團(tuán)的形式出現(xiàn)，并且兩個(gè)相鄰的C原子可以以 CH＝CH 或 C≡C 存在，并且該X基團(tuán)是未取代的或被 COO W或 CONH W所取代；Q是基團(tuán) V A1 L A2 W，或者，如果X不表示鍵的話，Q還可以是 NR6R7；V是任選取代的二價(jià)芳族或雜環(huán)基團(tuán)；W是任選取代的芳基或雜環(huán)基；或者在基團(tuán) V A1 L A2 W中，其中存在基團(tuán)A1、L或A2中的至少一個(gè)，W還可以是具有由C、N、O和/或S組成的最多5個(gè)原子的單價(jià)的取代的或未取代的、飽和或不飽和的直鏈基團(tuán)，其中一個(gè)碳原子可以以CO基團(tuán)的形式存在，一個(gè)硫原子可以以SO2基團(tuán)的形式存在，A1和A2相互獨(dú)立地不存在或者是C1 C4亞烷基；L是單鍵、 O 、 S 、 SO2 、 NH 、 CO 、 (CO)O 、 O(OC) 、 (CO)NH 、 NH(CO) 、 (SO2)NH 、 HN(SO2) 、 HN(CO)NH 、 O(CO)NH 、 NH(CO)O ，或者如果A1和/或A2存在的話L還可以不存在；R2是OR2a，且R3是氫，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起表示C＝O基團(tuán)；R2a是氫、乙?；?、 (C＝O)CH2NR2bR2c或 (C＝O)CH2CH2NR2bR2c；R2b和R2c相互獨(dú)立地是氫或可以被取代或未取代的C1 C6烷基，且所述烷基中最多兩個(gè)原子可以是N、O或S且一個(gè)碳原子可以以C＝O基團(tuán)的形式出現(xiàn)，或與它們所連接的氮原子一起形成其中最多兩個(gè)原子可以是N、O或S且一個(gè)碳原子可以以C＝O形式出現(xiàn)的4 7元環(huán)；R4是氫，或R2和R4與它們所連接的碳原子之間的鍵一起形成雙鍵；R6和R7相互獨(dú)立地選自氫、甲基；選自任選取代的芳基；芳烷基；雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；并且R6和R7之一還可以是基團(tuán) L A2 W；R12是氫，且R13是OR14或者R12和R13與它們所連接的碳原子一起表示C＝O基團(tuán)；R14在式I中每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或具有1至6個(gè)碳原子的飽和或不飽和的脂族基團(tuán)；并且＊表示為(R)或(S)構(gòu)型的手性中心。FPA00001189129900011.tif
2.用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物或人的癌癥或者用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物或人的炎性疾 病或者預(yù)防和/或治療動(dòng)物或人的過敏性疾病的用途的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合 物。
3.用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物或人的癌癥、特別是用于治療動(dòng)物或人的癌癥的用途的根 據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R2a和/或R4是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R2和R3與它們所連接的 碳原子一起表示C = 0基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R2和R4與它們所連接的 碳原子之間的鍵一起形成雙鍵。
7.用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物或人與不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活相關(guān)的疾病、 例如癌癥的用途的式(I-A)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R13是羥基或烯丙氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R12和R13與它們所連接的碳原 子一起表示C = 0基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R14表示氫或優(yōu)選甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中大環(huán)內(nèi)酯環(huán)6位的0R14表示甲氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是SO2或優(yōu)選S。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q是基團(tuán)-V-A1-L-A2-W。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中V是下式的二價(jià)基團(tuán)
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中V是下式的:
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意--項(xiàng)所述的化合物，其中W是芳基或優(yōu)選雜環(huán)基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意--項(xiàng)所述的化合物，其中W是下式的基團(tuán)
18.用于用途的化合物，所述化合物和用途包含權(quán)利要求17的特征且其中W是下式之一的基團(tuán)
19.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q是W。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中W是下式之一的基團(tuán)
21.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意-1-18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q是-NR6R7。
22.根據(jù)權(quán)利要求-項(xiàng)所述的化合物，其中A1、A2相互獨(dú)立地不存在或者是C1-C2亞烷基；且L是-NH-、-(CO)NH-或-NH(CO)-或不存在
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中Al、A2相互獨(dú)立地不存在或者是C1-C2亞烷基；L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-；V是下式的二價(jià)基團(tuán)
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中 Y是-S-，并且
25.根據(jù)權(quán)利要求21或24中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中-NR6R7是下式之一的基團(tuán)其中指甲氧基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有下式之一的結(jié)構(gòu)
27.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式之一的結(jié)構(gòu)
28.
29.包含根據(jù)權(quán)利要求1或其任何直接或間接的從屬權(quán)利要求所述的化合物和可藥用 載體的藥物組合物。
30.用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物或人的癌癥、炎性或過敏性疾病的根據(jù)權(quán)利要求29所述 的藥物組合物。
31.用于預(yù)防和/或治療人的哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、過敏 性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、潰 瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、例如局限性回腸炎、成人呼吸窘迫綜合癥或多發(fā)性硬化病的根據(jù)權(quán) 利要求29或30所述的藥物組合物。
32.用于預(yù)防和/或治療人的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或特應(yīng)性 皮炎的根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物。
33.用于預(yù)防和/或治療人的癌癥、特別是用于治療人的癌癥的根據(jù)權(quán)利要求29或30 所述的藥物組合物。
34.用于預(yù)防和/或治療人的癌癥、特別是用于治療人的癌癥的包含根據(jù)權(quán)利要求7或 其任何直接或間接的從屬權(quán)利要求所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
35.用于治療或預(yù)防需要所述治療的選自動(dòng)物和人的個(gè)體的癌癥或者炎性或過敏性疾 病的方法，其中將分別對預(yù)防或治療所述癌癥或者炎性或過敏性疾病有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1或其任何直接或間接的從屬權(quán)利要求所述的化合物給藥至所述個(gè)體。
36.根據(jù)權(quán)利要求1或其任何直接或間接的從屬權(quán)利要求所述的化合物在生產(chǎn)用于預(yù) 防和/或治療選自動(dòng)物和人的個(gè)體的癌癥或者炎性或過敏性疾病的藥物中的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法或者根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述個(gè)體是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)或(I-A)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R12、R13和R14具有本申請中所定義的確定含義，其用于治療或預(yù)防動(dòng)物和人的炎性或過敏性疾病或癌癥。
文檔編號A61P31/04GK101939012SQ200980104208
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者J·L·克倫貝熱, J·德雷耶, S·B·賴內(nèi)爾特 申請人:巴斯利爾藥物股份公司