專利名稱：用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的新的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的哌啶衍生物，制備這種衍生物的方法，包括這種衍生物的藥物組合物和這種衍生物作為活性治療劑的用途。
在WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中公開了藥學(xué)活性哌啶衍生物。
組胺為一種堿性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由組氨酸經(jīng)組氨酸脫羧酶的作用而形成。該物質(zhì)可見于身體的絕大多數(shù)組織中，但是以高濃度存在于肺、皮膚和胃腸道中。在細(xì)胞水平的炎性細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞中儲(chǔ)存大量的組胺。目前已經(jīng)意識(shí)到，肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的脫粒以及隨后的組胺釋放為負(fù)責(zé)過(guò)敏過(guò)程臨床表現(xiàn)的基本機(jī)理。組胺通過(guò)對(duì)特異性的組胺G-蛋白偶聯(lián)受體的作用而發(fā)揮其作用，所述受體主要由三種類型，H1、H2和H3。組胺H1拮抗劑包括用于患有過(guò)敏性疾病尤其是鼻炎和風(fēng)疹的病人治療的一大類藥物。H1拮抗劑可用來(lái)控制過(guò)敏反應(yīng)，通過(guò)例如阻滯組胺對(duì)毛細(xì)血管后微靜脈平滑肌的作用，導(dǎo)致脈管滲透性下降、滲出以及水腫。拮抗劑還可阻滯組胺對(duì)c-型痛覺神經(jīng)纖維上的H1受體的作用，導(dǎo)致搔癢和打噴嚏減少。
已知病毒感染會(huì)引起肺部炎癥。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)普通的感冒增加氣道粘膜分泌嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白增加。嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白滴入鼻中可以模擬出普通感冒的一些征兆和癥狀。(參見，GreiffL等Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopicindividuals]和Kawaguchi M等Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]。)趨化因子為趨化性細(xì)胞因子，由多種細(xì)胞釋放以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜伊紅粒細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞吸引至炎癥部位，并在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮重要作用。趨化因子在各類疾病和病癥(包括哮喘和應(yīng)變性疾病以及自身免疫病理(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和動(dòng)脈粥樣硬化癥)的免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。這些小分泌性分子是一個(gè)日益增長(zhǎng)的8-14KDa蛋白質(zhì)超家族的成員，其特征為保守的四個(gè)半胱氨酸基序?？蓪⑦@個(gè)趨化因子超家族主要分為呈現(xiàn)特性結(jié)構(gòu)基序的兩組，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根據(jù)在NH-附近的半胱氨酸殘基對(duì)之間插入的單個(gè)氨基酸和序列類似性來(lái)區(qū)分這兩個(gè)家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)的幾種有效化學(xué)引誘物和活化劑。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞但不包括嗜中性粒細(xì)胞的有效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化調(diào)節(jié)、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌)、嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白和巨嗜細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯(lián)受體的亞族介導(dǎo)，其中這些受體為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所以這些受體代表藥物研制的好靶標(biāo)。
本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物 其中X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Y是化學(xué)鍵、C1-6亞烷基(任選被C1-4烷基或苯基取代)、亞苯基(任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)或雜環(huán)亞基(任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；Z是CO2Rb、NHS(O)2CF3、S(O)2OH、OCH2CO2Rb或四唑基；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；Ra和Rb獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或當(dāng)R2是芳基或雜環(huán)基時(shí)，Ra可以是與R2的鄰位形成環(huán)的C2-3亞烷基；
Rc是氫或羥基；其中，除非另有說(shuō)明，上述的芳基和雜環(huán)基部分任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基(其本身任選被C1-4烷基或氧代所取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-4)烷基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基(C1-4)烷氧基；其中前述的苯基和雜環(huán)基部分的任一項(xiàng)可任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；p和q獨(dú)立地是0、1或2；R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基所取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被下述基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可以獨(dú)立地形成4-7元雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜、嗎啉或哌嗪，后者可任選在遠(yuǎn)端氮上被C1-4烷基所取代；R4、R17和R23獨(dú)立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基所取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基所任選取代)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C14烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或其N-氧化物；或其藥學(xué)可接受的鹽；或其溶劑化物。
本發(fā)明的某些化合物可以以不同的異構(gòu)形式存在(比如對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)。本發(fā)明包括所有這類異構(gòu)體和其按各種比例的混合物。
合適的鹽包括酸加成鹽，比如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、雙乙酸鹽或酯、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸酯、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽。鹽也包括金屬鹽，比如堿金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)或堿土金屬鹽(例如鎂或鈣鹽)。
本發(fā)明的化合物可以以溶劑合物(比如水合物)的形式存在，并且本發(fā)明包括所有這類溶劑合物。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。鹵素是，例如氟或氯。
烷基基團(tuán)和烷基部分是直鏈或支鏈的，并包括，例如，1至6個(gè)(比如1至4個(gè))碳原子。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
亞烷基是1至6個(gè)碳的直鏈碳鏈，其是被任選取代的。亞烷基包括CH2或CH2CH2，并當(dāng)被烷基(例如)取代時(shí)，它可以是CH(CH3)或CH2C(CH3)2。
鏈烯基包括，例如，2至6個(gè)(比如2至4個(gè))碳原子。鏈烯基的例子是乙烯基或烯丙基。
炔基包括，例如，2至6個(gè)(比如2至4個(gè))碳原子。炔基基團(tuán)的一個(gè)例子是炔丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基包括從3至10(比如3至8，例如3至6)個(gè)碳原子，并是單、雙或三環(huán)。環(huán)烷基是，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基或樟腦基。環(huán)烷基環(huán)可任選稠合至苯環(huán)上(例如形成二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基或茚滿基環(huán)系)。
在另外的實(shí)施方案中，環(huán)烯基包括從3至8個(gè)(比如從3至6個(gè))的碳原子，并且是，例如，單環(huán)。環(huán)烯基是，例如，環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
芳基包括苯基或萘基。
雜環(huán)基是芳香或非芳香的5或6元環(huán)，任選與一個(gè)或多個(gè)其它環(huán)稠合，包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環(huán)基是，例如，呋喃基、噻吩基(又名苯硫基)、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、二氫吡啶基(例如6-氧代-1，6-二氫-吡啶基部分)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基(又名苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(又名苯并噻吩基或thiophenyl)、2，3-二氫苯并[b]噻吩基(例如1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基部分)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(例如1H-苯并噻唑-2-酮-基部分)、2，3-二氫苯并噻唑基(例如2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基部分)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(比如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-B]吡啶-6-基1，2，3-苯并噻二唑基(又名苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(又名2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氫-1-苯并吡喃鎓基(benzopyryliumyl)(例如香豆素基(coumarinyl)或色酮基(chromonyl)部分)、3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基部分)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(例如3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮-8-基部分)、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基(例如2H-異喹啉-1-酮-基部分)、萘啶基(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)、二氫[1，8]萘啶基(例如1H-[1，8]二氮雜萘-4-酮-基部分)、苯并噻嗪基、二氫苯并噻嗪基(例如4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基部分)、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或雙苯并噻吩基(又名雙苯并噻吩基)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)的化合物的N-氧化物是，例如，1-氧代-[1，4’]雙哌啶基-1’-基化合物。
亞苯基是連接與R2相連接的碳和基團(tuán)Z的苯環(huán)(比如下面的實(shí)施例42)。
雜環(huán)亞基是連接與R2相連接的碳和基團(tuán)Z的雜環(huán)基(比如下面的實(shí)施例48)。雜環(huán)亞基是例如吡啶基或噁唑基。
當(dāng)R2是芳基或雜環(huán)基且Ra是與R2的鄰位形成環(huán)的C2-3亞烷基時(shí)，得到的化合物包括，例如，茚環(huán)系。(參見，例如，實(shí)施例41)。
苯基(C1-4烷基)是，例如，芐基或2-苯基乙-1-基。
苯基(C1-4烷氧基)是，例如，芐氧基或2-苯基乙-1-基氧基。
雜環(huán)基(C1-4烷基)是，例如，吡啶基甲基或2-吡啶基乙-1-基。
雜環(huán)基(C1-4烷氧基)是，例如，吡啶基氧基或2-吡啶基乙-1-基氧基。
在一個(gè)特定方面，本發(fā)明提供了一種式(Ia)的化合物 其中X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Y是化學(xué)鍵、C1-6亞烷基(任選被C1-4烷基或苯基取代)，或亞苯基(任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；Ra和Rb獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；Rc是氫或羥基；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；其中，除非另有說(shuō)明，上述芳基和雜環(huán)基部分是任選被下列基團(tuán)所取代的鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基(其本身任選被C1-4烷基或氧代基取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-4)烷基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基(C1-4)烷氧基；其中前述苯基和雜環(huán)基部分任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；p和q獨(dú)立地是0、1或2；R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地是，氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代的)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可以獨(dú)立地形成4-7元雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜、嗎啉或哌嗪，后者可任選在遠(yuǎn)端氮上被C1-4烷基所取代；R4、R17和R23獨(dú)立地是，C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或其N-氧化物；或其藥學(xué)可接受的鹽；或其溶劑化物。
在另外的方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其中X是O。
在更另外的方面，R1是任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基(例如獨(dú)立地單或二取代的)。
在更進(jìn)一步的方面，R1是任選被氟、氯、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基(例如被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)同樣或不同的取代基取代的)。在還更進(jìn)一步的方面，R1是被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)(例如兩個(gè)或三個(gè))獨(dú)立地選自氟、氯和甲基取代基取代的苯基。例如R1是3，4-二氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基苯基或2-氯-4-氟苯基。
在另一個(gè)方面，Ra是氫。
在另一個(gè)方面，Rb是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，Rc是氫。
在更進(jìn)一步的方面，R2是未取代苯基或萘基，單、二或三取代的苯基或萘基，或單取代的雜環(huán)基，取代基是從如上所述的取代基中選擇的。
雜環(huán)基是，例如，嘧啶基或吡啶基。在本發(fā)明的更進(jìn)一步的的方面，雜環(huán)基是任選被C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代的。
在另一個(gè)方面，R2是氫或任選被下列基團(tuán)所取代的苯基鹵素(例如氟)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)C(O)NH。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物，其中X是O；R1是任選被鹵素(例如氯)或C1-4烷基(例如甲基)所取代的苯基；Ra、Rb、Rc和R2如以上所定義。
在還更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其中Y是化學(xué)鍵或亞烷基(任選被C1-4烷基取代)；Ra是氫；R2是氫、C1-6烷基、苯基(任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NHC(O)(C1-4烷基)取代)或雜環(huán)基(任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)。
在另一個(gè)方面本發(fā)明提供了一種化合物，其中Y是亞苯基(任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，或雜環(huán)亞基(任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；Ra是氫；R2是氫或C1-4烷基。
當(dāng)Z是四唑基時(shí)，它是，例如，四唑-5-基。在本發(fā)明的又另一個(gè)方面，Z是CO2Rb，其中Rb是氫或C1-4烷基(例如甲基)。
可通過(guò)采用本領(lǐng)域已知的方法、通過(guò)采用如下實(shí)施例的方法或采用反應(yīng)路線1的方法來(lái)制備本發(fā)明的化合物{其中EDCI是乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺；HOBT是1-羥基苯并三唑水合物；DMAP是N，N-二甲基氨基吡啶}。
式(I)的化合物，例如其中Ra是氫，且Z是CO2Rb，可以通過(guò)將式(II)的化合物 與式(III)的化合物偶合來(lái)制備 其中L是一種合適的離去基團(tuán)(比如鹵素(比如氯或溴)、C1-6烷基磺?；?比如甲磺酸酯)或甲苯磺酸酯)，偶合可以在室溫下、在一種合適的溶劑中(比如水或N，N-二甲基甲酰胺)進(jìn)行。
或者，式(I)的化合物，其中Ra是氫且Z是CO2Rb，可以通過(guò)使化合物(II)與式(IV)的化合物 其中Rb是C1-4烷基，在NaBH(OAc)3和乙酸的存在下，或在NaBH3CN的存在下在一種合適的溶劑(比如四氫呋喃)中還原胺化來(lái)制備，爾后任選將酯基水解。
或者，一種式(I)的化合物，其中Y是化學(xué)鍵，Ra和Rb兩個(gè)都是氫且Z是CO2H,，可以通過(guò)使式(II)的化合物與式(V)和(VI)的化合物 在合適的溶劑(比如C1-6脂族醇(例如乙醇))中及合適的高溫下(例如回流；比如60-100℃)進(jìn)行三組份偶合來(lái)制備。
可對(duì)式(VII)的化合物去保護(hù)來(lái)制備式(II)的化合物 例如在合適的溶劑中(比如二氯甲烷)使用三氟乙酸，或在合適的溶劑中(比如二噁烷)使用氯化氫源。
式(VII)的化合物，其中Rc是氫，可以通過(guò)式(VIII)的化合物 與式(IX)的化合物 在NaBH(OAc)3和乙酸的存在下、在合適的溶劑中(比如四氫呋喃或二氯甲烷)反應(yīng)來(lái)制備。
式(VII)的化合物，其中Rc是羥基，可以通過(guò)式(VIII)的化合物與式(X)的化合物 在合適的溶劑中(比如C1-6脂族醇，例如乙醇)及室溫下反應(yīng)來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中Y是化學(xué)鍵且Z是CO2H，可以通過(guò)進(jìn)行式(XI)的化合物上的腈水解來(lái)制備 這種水解可以通過(guò)回流鹽酸和乙醇的混合物來(lái)進(jìn)行；或通過(guò)加入MeSO3H、水和鹽酸，然后將混合物回流來(lái)進(jìn)行。
通過(guò)式(XI)的化合物與(CH3)3SiN3和(Bu3Sn)2O在高溫條件下(例如在甲苯中回流條件下)反應(yīng)，式(XI)的化合物可用于形成式(I)的化合物，其中Z是四唑-5-基。
可以使用硼氫化鈉和氯化鈷(II)在甲醇中將式(XI)的化合物還原成式(XII)的化合物 然后式(XII)的化合物與三氟甲磺酸酸酐在低溫(例如-78℃，在二氯甲烷中)的條件下反應(yīng)，形成相應(yīng)的化合物，其中Z是NHS(O)2CF3。
式(XI)的化合物可以通過(guò)式(II)的化合物與RaR2C(O)和異丙氧基鈦(Ti(OiPr)4)反應(yīng)、爾后與Et2AlCN反應(yīng)來(lái)制備。式(XI)化合物的長(zhǎng)鏈變體可用下述方法制備使式(II)化合物在堿(比如碳酸鉀)的存在下在丙酮中與化合物Hal-(CH2)nCN反應(yīng)；或在堿(比如碳酸鉀)的存在下在丙酮中與CH2＝CH-CN反應(yīng)；其中Hal是氯、溴或碘。
可以在WO00/66559和WO01/77101中找到各種中間體的制備方法；或者使用或采用文獻(xiàn)方法來(lái)制備它們。
可使用或采用本領(lǐng)域所描述的方法來(lái)制備式(III)至(IX)的化合物。各種苯氧基哌啶的制備方法在WO01/77101中作出了描述。
式(I)的化合物，其中Y是CHRd；Rd是氫、C1-4烷基或苯基；Z是CO2Rb，可以通過(guò)式(II)化合物與式R2RaC＝CHRdCO2Rb的鏈烯在合適的溶劑比如乙醇中及在合適的高溫比如50-100℃下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中Ra是氫，Y是CH2且Z是CO2Rb，可通過(guò)式(II)的化合物與式R2C≡CCO2Rb的炔在合適的溶劑比如乙醇中及在合適的高溫比如50-100℃下反應(yīng)，然后將所形成的鏈烯產(chǎn)物還原(例如通過(guò)催化氫化)來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中R2和Ra是氫且Y是亞苯基(任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)且Z是CO2Rb，可以通過(guò)式(II)的化合物與式BrCH2-Y-CO2Rb的溴芐在二異丙基乙胺(DIPEA)的存在下、在合適的溶劑中(比如乙腈)及在室溫下(比如在10-30℃范圍)反應(yīng)來(lái)制備。
或者，式(I)的化合物，其中R2和Ra是氫，Y是亞苯基(任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，且Z是CO2Rb，可以通過(guò)式(II)的化合物與式(O)HC-Y-CO2Rb的苯甲醛，其中Rb是C1-4烷基，在NaBH(OAc)3和乙酸的存在下、在合適的溶劑(比如四氫呋喃)中反應(yīng)，爾后任選將酯基水解來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中R2和Ra兩個(gè)都是氫；Y是CH2；且Z是CO2Rb，可以通過(guò)在式(II)的化合物上進(jìn)行CH2＝CH-CO2Rb的Michael加成反應(yīng)來(lái)制備。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)化合物的制備方法。
本發(fā)明的化合物具有藥物活性，尤其作為趨化因子受體(比如CCR3)活性的調(diào)節(jié)劑，并可用于治療自身免疫、炎癥性、增生性或高增生性疾病，或免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。
這些疾病的實(shí)例為(1)(呼吸道)氣道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；結(jié)節(jié)??；農(nóng)夫肺和相關(guān)的疾??；鼻息肉病；纖維化肺或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；止咳活性；氣道炎癥相關(guān)的慢性咳嗽或醫(yī)源性誘導(dǎo)的咳嗽的治療；(2)(骨頭和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、Phemphigus、泡狀Phemphigus、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥(angiodermas)、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿、角膜潰瘍或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸病或食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，其在遠(yuǎn)離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主?。缓?或(6)(其它組織或疾病)阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻瘋病(如瘤型麻風(fēng))、牙周病、惡性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癲或月經(jīng)周期紊亂。
式(I)或(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物也是H1拮抗劑(并可因此用于變應(yīng)性紊亂的治療)；并可以用來(lái)控制通常稱為感冒(cold)的跡象和/或病征(例如普通感冒或流行性感冒或其它有關(guān)的呼吸病毒感染的跡象和/或病征)。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了一種用于治療遭受或處在所述疾病狀態(tài)的危險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物比如人類的趨化因子介導(dǎo)的疾病狀態(tài)(比如CCR3介導(dǎo)的疾病狀態(tài))的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)或(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物。
按照本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供了一種用于拮抗遭受或處在H1介導(dǎo)的疾病狀態(tài)危險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物比如人類的H1的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)或(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物。
按照本發(fā)明的還有的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供了一種用于治療遭受或處在所述疾病狀態(tài)的危險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物比如人類的通常稱為感冒的跡象和/或病征的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)或(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明也提供了用于治療的式(I)或(Ia)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物在制備用于治療的藥劑中的用途(例如調(diào)節(jié)趨化因子受體活性(比如CCR3受體活性)、拮抗H1或治療通常稱為感冒的跡象和/或病征)。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽在制作用于治療哺乳動(dòng)物比如人類中下列疾病的藥劑中的用途(1)(呼吸道)氣道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；結(jié)節(jié)病；農(nóng)夫肺和相關(guān)的疾??；鼻息肉??；纖維化肺或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；止咳活性；氣道炎癥相關(guān)的慢性咳嗽或醫(yī)源性誘導(dǎo)的咳嗽的治療；(2)(骨頭和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、Phemphigus、泡狀Phemphigus、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥(angiodemas)、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿、角膜潰瘍或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸病或食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，其在遠(yuǎn)離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它組織或疾病)阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻瘋病(如瘤型麻風(fēng))、牙周病、惡性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癲或月經(jīng)周期紊亂。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了用于治療下列疾病的式(I)或(Ia)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；或鼻炎{包括急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，如包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎}。
在更進(jìn)一步的方面，式(I)或(Ia)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，可有效用于治療哮喘。
本發(fā)明還提供了式(I)或(Ia)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療下列疾病的藥劑中的用途哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；或鼻炎{包括急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，如包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎}。
為了使用本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物，用于哺乳動(dòng)物比如人類的治療，通常將所述組分按照標(biāo)準(zhǔn)藥物操作配制為藥物組合物。因此在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包括式(I)或(Ia)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物(活性組分)和藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑或載體。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了包括活性組分與藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑或載體的混合物的所述組合物的制備方法。根據(jù)給藥的方式，藥物組合物包含例如0.05至99％w(重量百分率)，比如0.05至80％w，例如0.10至70％w，比如0.10至50％w的活性組分，所有的重量百分率以全部組合物為基準(zhǔn)。
本發(fā)明的藥物組合物可以以標(biāo)準(zhǔn)方式給予要治療的疾病病癥，例如通過(guò)局部(比如給藥至肺和/或氣道或至皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了達(dá)到上述目的，通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的化合物進(jìn)行配制。本發(fā)明的合適的藥物組合物是單位劑型適合于口服的，例如含有0.1毫克-1g活性組分的片劑或膠囊。
每個(gè)患者可以接受，例如，0.01mgkg-1至100mgkg-1，比如在0.1mgkg-1至20mgkg-1范圍的劑量的活性組分，例如，每天給藥1至4次。
本發(fā)明將由下列非限制的實(shí)施例舉例說(shuō)明，其中，除非另有說(shuō)明(i)當(dāng)?shù)玫綍r(shí)，提供1H NMR數(shù)據(jù)，其是以主要特征質(zhì)子的δ值形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之一(ppm)給出的，是在300MHz或400MHz使用全氘代DMSO-d6(CD3SOCD3)或CDCl3作為溶劑測(cè)定的，除非另有說(shuō)明；(ii)質(zhì)譜(MS)使用直接暴露的探針以化學(xué)電離(CI)的方式用70電子伏特的電子能量進(jìn)行的；其中所述的電離是通過(guò)電子轟擊(EI)或快原子轟擊(FAB)實(shí)現(xiàn)的；其中給出m/z值，通常只報(bào)道表示分子離子，且除非另有說(shuō)明，提供的質(zhì)量離子是正質(zhì)量離子-(M+H)+；(iii)實(shí)施例和方法的標(biāo)題和小標(biāo)題化合物是使用Advanced ChemistryDevelopment Inc的索引名程序命名的；(iv)除非另有說(shuō)明，反相HPLC是使用SymmetryTM、NovaPakTM或XerraTM反相硅膠柱進(jìn)行的；和(v)使用下面的縮寫
中間體1
4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶a)1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.27克)溶于THF(20毫升)中；將乙酸(0.5毫升)和1，1-二甲基乙基4-甲酰基1-哌啶羧酸酯(1.43克)加入到溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.53克)，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入到2M氫氧化鈉溶液(50mL)中，用醚提取產(chǎn)物。將醚用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗品用快速色譜法純化(用979∶20∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脫)，得到小標(biāo)題化合物(2.15g)。
MS 443/445[M+H]+(ES+)1H NMRδ(CDCl3)1.06(2H，ddd)，1.45(9H，s)，1.61-1.82(5H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.16-2.27(4H，m)，2.65-2.73(4H，m)，4.08(2H，d)，4.25(1H，dq)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)b)4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶將1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯(1.0克)加入到20％三氟乙酸的二氯甲烷(20毫升)混合物中，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，將2M氫氧化鈉溶液(25毫升)加入到殘余物中。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.5g)MS 343/345[M+H]+(ES+)1H NMRδ(CDCl3)1.10(2H，qd)，1.60(1H，q(五重峰))，1.73-1.83(4H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.16-2.26(4H，m)，2.55-2.70(4H，m)，3.09(2H，d)，4.24(1H，d(五重峰))，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27(1H，d)
下列中間體是由合適的芳氧基哌啶進(jìn)行類似制備的
中間體64-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶在室溫下，將DEAD(0.43毫升)加入到三苯基膦(0.72克)、3-氯-4-氟苯酚(0.403克)和4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.5克)的THF溶液中。將得到的混合物攪拌過(guò)夜，加入HCl的二噁烷溶液(2mL，4M)，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將混合物蒸干并加入三乙胺(5毫升)。將混合物蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(10mL)中，放到SCX柱體上(Varian，10g，SCX柱體得自于International Sorbent Technology IsoluteFlash SCX-2)，并洗脫首先用甲醇，然后用10％NH3的甲醇溶液。將堿性部分混合并蒸發(fā)，得到油狀產(chǎn)物(0.6g)。
1H NMRδ(DMSO-D6)1.34-1.46(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.22-3.39(1H，m)，4.39(1H，七重峰)，6.92-6.98(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.30(1H，t)。
下列中間體是采用與中間體6相似的方式制備的。
中間體84-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-4-哌啶醇a)1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-4-羥基-1-哌啶羧酸酯將4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(5.2克)和1，1-二甲基乙基1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(4.1克)的乙醇溶液(50毫升)在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在60℃下攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至剩下9.5克的淺黃色油。利用快速色譜法(二氯甲烷，然后二氯甲烷(7M氨/甲醇)95∶5)，得到小標(biāo)題化合物(8.48g)。
MS[M+H]+(ES+)459/4611H NMRδ(CDCl3)1.35-1.63(4H，m)，1.46(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.34(2H，s)，2.49-2.59(2H，m)，2.79-2.89(2H，m)，3.07-3.24(2H，m)，3.79-3.93(2H，m)，4.22-4.32(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)b)4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-4-哌啶醇向1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-4-羥基-1-哌啶羧酸酯(5克)的二氯甲烷溶液(50毫升)中加入三氟乙酸(5毫升)，將溶液攪拌12小時(shí)。加入氫氧化鈉溶液(1M)得到堿性溶液，然后用二氯甲烷提取三次。將集中的有機(jī)相隨后用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.5g)MS[M+H]+(ES+)359/3611H NMRδ(CDCl3)1.57-1.66(4H，m)，1.69-1.84(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.36(2H，s)，2.47-2.58(2H，m)，2.82-2.92(4H，m)，2.96-3.07(2H，m)，4.32-4.41(1H，m)，6.89(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.38(1H，d)中間體94-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環(huán)戊二醇
a)4-(3，4-二氯苯氧基)-1-[1-氧代-2-(2-丙烯基)-4-戊烯基]-哌啶將4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(5.25克)的二氯甲烷溶液(80毫升)加入到EDCI(2.45克)、HOBT(1.77克)和DMAP(0.44克)的二氯甲烷溶液(100毫升)中。加入2-(2-丙烯基)-4-戊烯酸(1.81克)的二氯甲烷溶液(5毫升)，將溶液攪拌60小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在水上。分離混合物，將水相用二氯甲烷提取兩次。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油。利用色譜法處理油(用二氯甲烷、然后用49∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到小標(biāo)題化合物(3.40克)。
MS[M+H]+(ES+)368/3421H NMRδ(CDCl3)5.69-5.83(2H，m)，5.00-5.11(4H，m)，4.46-4.52(1H，m)，3.62-3.85(3H，m)，3.43-3.53(1H，m)，2.76-2.87(1H，m)，2.37-2.47(2H，m)，2.17-2.27(2H，m)，1.70-1.99(4H，m)，6.77(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.33(1H，d)b)1-(3-環(huán)戊烯-1-基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶將氮?dú)夤呐萃ㄈ?-(3，4-二氯苯氧基)-1-[1-氧代-2-(2-丙烯基)-4-戊烯基]-哌啶(1.45克)的二氯甲烷溶液(20毫升)中10分鐘，同時(shí)進(jìn)行超聲處理(清洗槽)。加入Grubbs’催化劑(89毫克)，將溶液攪拌16小時(shí)。加入水并分離各相。將水相用二氯甲烷提取兩次，將有機(jī)物干燥，過(guò)濾并濃縮，得到綠色油狀的小標(biāo)題化合物(1.60克)MS[M+H]+(ES+)340/3421H NMRδ(CDCl3)4.47-4.53(1H，m)，5.67(2H，s)，7.33(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.02(1H，d)，3.62-3.84(3H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.33(1H，d)，2.68-2.77(2H，m)，2.54-2.64(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)c)順式和反式4-(3，4-二氯苯氧基)-1-[(3，4-二羥基環(huán)戊基)羰基]-哌啶將1-(3-環(huán)戊烯-1-基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(1.45克)溶于丙酮(30毫升)和水(20毫升)中。加入四氧化鋨(1毫升，2.5％的叔丁醇溶液)，將溶液攪拌5天。將反應(yīng)混合物倒在焦亞硫酸鈉溶液中。將混合物用二氯甲烷提取三次，用鹽水洗滌有機(jī)提取物，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油。進(jìn)行層析分離(洗脫二氯甲烷∶甲醇24∶1至37∶3)，得到兩個(gè)化合物的標(biāo)題化合物(0.31g和0.71g)。
MS[M+H]+(ES+)374/376次要的異構(gòu)體1H NMRδ(CDCl3)1.79-1.98(6H，m)，2.12-2.22(2H，m)，3.23(1H，tt)，3.49-3.56(1H，m)，3.65-3.79(3H，m)，3.93(1H，d)，3.99-4.08(3H，m)，4.53(1H，tt)，6.77(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.34(1H，d)主要的異構(gòu)體1H NMRδ(CDCl3)1.73-1.86(2H，m)，1.86-2.00(4H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，3.39(1H，tt)，3.42-3.48(1H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.22-4.27(2H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.77(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.33(1H，d)d)4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環(huán)戊二醇將甲硼烷溶液(16毫升，1M的THF溶液)加入到4-(3，4-二氯苯氧基)-1-[(3，4-二羥基環(huán)戊基)羰基]-哌啶(主要的異構(gòu)體，0.71克)中，加熱得到的溶液至回流90分鐘。加入甲醇(10毫升)，將混合物在回流下加熱1小時(shí)。除去溶劑，將殘余物用甲醇裝填在SCX2柱體上。用甲醇洗滌，爾后用0.7M氨/甲醇洗脫，得到含有溶劑粘性油狀的標(biāo)題化合物。
MS[M+H]+(ES+)360/362下列中間體是由合適的為異構(gòu)體混合物的芳氧基哌啶進(jìn)行類似制備的
中間體124-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶乙腈在氮?dú)獯嬖谙?，?-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶(0.5克)、溴乙腈(0.21克)、二異丙基乙胺(0.36毫升)和二甲基甲酰胺(3毫升)在室溫下一起攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取，用鹽水(50mL)洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。利用快速色譜法(29∶1的二氯甲烷∶甲醇)得到標(biāo)題化合物固體(363毫克)。
MS[M+H]+(APCI+)382/3841H NMRδ(CDCl3)1.24(2H，qd)，1.45-1.55(1H，m)，1.73-1.85(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.19(2H，d)，2.20-2.27(2H，m)，2.34(2H，td)，2.63-2.71(2H，m)，2.80(2H，d)，3.53(2H，s)，4.21-4.28(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)下列中間體是由合適的芳氧基哌啶進(jìn)行類似制備的
中間體144-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶丙腈在氮?dú)獯嬖谙?，?-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶(0.85克)、丙烯腈(0.24毫升)、二異丙基乙胺(0.72毫升)和二甲基甲酰胺(6毫升)在室溫下一起攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取，用鹽水(50mL)洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。利用快速色譜法(19∶1的二氯甲烷∶甲醇)，得到標(biāo)題化合物固體(116毫克)。
MS[M+H]+(APCI+)396/3981H NMRδ(CD3OD)1.06-1.23(2H，m)，1.40-1.53(1H，m)，1.60-1.75(4H，m)，1.84-1.93(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.43-2.70(6H，m)，2.76-2.95(2H，m)，4.20-4.40(1H，m)，6.78(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.28(1H，d)中間體154-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙胺在氮?dú)獯嬖谙?，?-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙腈(0.43克)和氯化鈷(II)(0.3克)在甲醇(20毫升)中冷卻至5℃，并分批地加入硼氫化鈉(0.43克)。將混合物在5℃下攪拌40分鐘，然后傾倒在2N氫氧化鈉水溶液(50毫升)中，用乙酸乙酯(3×50毫升)提取，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.43克)。
1H NMRδ(CDCl3)1.08-1.28(3H，m)，1.50-1.80(6H，m)，1.88-2.02(3H，m)，2.04-2.22(4H，m)，2.45(1H，s)，2.56-2.73(3H，m)，2.89(2H，m)，3.07-3.10(1H，d)，4.23(1H，m)，6.74-6.76(1H，d)，6.99(1H，s)，7.26-7.31(1H，t)下列中間體是由合適的腈進(jìn)行類似制備的
中間體181-甲基乙基3-甲?；?-吡啶羧酸酯將1-甲基乙基3-(羥甲基)-2-吡啶羧酸酯(1.2克)溶于二氯甲烷(20毫升)中，向溶液中加入Dess-Martin高碘烷(Dess-Martin periodinane)(3.0克)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在室溫下攪拌1小時(shí)。將硫代硫酸鈉(10克)加入到碳酸氫鈉飽和水溶液中(25毫升)，將此混合物加入到反應(yīng)混合物中。然后加入醚(25毫升)，并將混合物快速地?cái)嚢?分鐘。將混合物分離，用醚(2×20毫升)提取水相。將2M HCl(10毫升)加入到混合的乙醚提取物中。除去水相，通過(guò)小心加入固體碳酸氫鈉進(jìn)行堿化，用醚提取。將醚干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.87g)。
1H NMRδ(DMSO)1.35(6H，d)，5.24(1H，五重峰)，7.80(1H，dd)，8.31(1H，dd)，8.86(1H，dd)，10.29(1H，s)中間體194-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯將3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(0.97克)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.13克)和偶氮二異丁腈(0.02克)加入到四氯化碳(2毫升)中，并在回流下加熱混合物，同時(shí)用100W燈照射6小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)并過(guò)濾，得到粗品黃色油，將其用快速色譜法純化，用5％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.63克)。
1H NMRδ(CDCl3)3.93(3H，s)，4.52(2H，d)，7.47(1H，t)，7.73(1H，dd)，7.81(1H，dd)中間體202-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯按照制備中間體15的方法制備。
1H NMRδ(CDCl3)3.95(3H，s)，4.93(2H，s)，7.20(1H，ddd)，7.46(1H，dd)，7.67(1H，dd)中間體214-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸乙酯a)4-(羥甲基)-α-苯基-1-哌啶乙酸乙酯將α-溴苯乙酸乙酯(2.43克)溶于丙酮(20毫升)中。加入4-羥基甲基哌啶(1.15克)的丙酮懸浮液(5毫升)，爾后加入碳酸鉀(2.60克)。將混合物攪拌16小時(shí)，過(guò)濾并濃縮至油狀。利用色譜法(異己烷∶乙酸乙酯1∶1，然后3∶7)得到油狀小標(biāo)題化合物(2.23克)。
MS[M+H]+(ES+)2781H NMRδ(CDCl3)1.21(3H，t)，1.32(1H，td)，1.41(1H，td)，1.46-1.57(1H，m)，1.63-1.69(1H，m)，1.70-1.77(1H，m)，1.89(1H，td)，2.16(1H，td)，2.76-2.81(1H，m)，2.98-3.04(1H，m)，3.50(2H，d)，3.99(1H，s)，4.09-4.24(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.42-7.46(2H，m)b)4-甲?；?α-苯基-1-哌啶乙酸乙酯將DMSO(1.1毫升)溶于二氯甲烷(15毫升)中，并冷卻至低于-60℃。滴加加入草酰氯(0.9毫升)的二氯甲烷(5毫升)溶液，保持溫度低于-57℃。將溶液攪拌15分鐘，然后滴加入溶于二氯甲烷(6毫升)中的4-(羥甲基)-α-苯基-1-哌啶乙酸乙酯(2.23克)，攪拌溶液30分鐘。加入三乙胺(4毫升)，并使反應(yīng)混合物升至室溫。加入水，分離各相，將水溶液用二氯甲烷提取兩次，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到小標(biāo)題化合物。
MS[M+H]+(ES+)2761H NMRδ(CDCl3)1.21(3H，t)，1.64-1.81(2H，m)，1.82-1.95(1H，m)，2.11(1H，td)，2.19-2.34(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.81-2.90(1H，m)，4.04(1H，s)，4.07-4.25(2H，m)，7.30-7.38(3H，m)，7.39-7.44(2H，m)，9.63(1H，d)c)4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸乙酯將4-羥基哌啶(0.81克)和4-甲酰基-α-苯基-1-哌啶乙酸乙酯(2.14克)懸浮在THF(10毫升)中。加入乙酸(0.5mL)，爾后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.68g)，然后加入THF(6mL)。將懸浮液攪拌過(guò)夜，然后加入碳酸氫鈉溶液，并攪拌混合物5分鐘。將懸浮液用乙酸乙酯提取三次，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物色譜分離(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺90∶9∶1)，得到小標(biāo)題化合物油(2.14克)。
MS[M+H]+(ES+)3611H NMRδ(CDCl3)1.20(3H，td)，1.33(2H，qd)，1.42-1.49(1H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.81-1.89(3H，m)，2.00-2.12(3H，m)，2.14(2H，d)，2.58-2.78(4H，m)，2.93-2.98(1H，m)，3.61-3.70(1H，m)，3.97(1H，s)，4.07-4.23(2H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.41-7.45(2H，m)。
實(shí)施例1此實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸的制備。
將4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶(0.5克)和苯硼酸(0.2克)溶于乙醇(3毫升)中；向溶液中加入水合乙醛酸(0.2毫升的50％水溶液)，并將反應(yīng)混合物在微波爐中在100℃下加熱5分鐘。將得到的溶液通過(guò)HPLC純化(梯度95％-5％乙酸銨水溶液，5％-95％乙腈)，得到標(biāo)題化合物(0.1克)。
MS[M+H]+(ES+)477/4791H NMRδ(CDCl3)1.53-1.77(4H，m)，1.79-1.94(4H，m)，2.14-2.25(4H，m)，2.41(1H，t)，2.54-2.64(2H，m)，2.75(1H，t)，3.38(1H，d)，3.58-3.70(2H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.47(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.25(1H，d)，7.32-7.38(3H，m)，7.49-7.58(2H，m)。
使用實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例2-19(以下的表I)。
實(shí)施例20此實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(2，5-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸的制備將4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸乙酯(0.135克)溶于NMP(3毫升)中。加入1，4-二氯-2-氟苯(0.2毫升)和叔丁醇鉀(56毫克)，并將溶液加熱至50℃，加熱40小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，并加入幾滴氫氧化鈉水溶液。將混合物攪拌60小時(shí)，然后加入乙酸(幾滴)，并蒸出溶劑。將殘余物通過(guò)HPLC純化(0.2％氨水乙腈；梯度95∶5至50∶50)，得到標(biāo)題化合物(21毫克)。
MS[M+H]+(ES+)477/4791H NMRδ(CD3OD)1.45(1H，q)，1.68-1.96(9H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.25-2.34(2H，m)，2.57-2.65(3H，m)，2.80-2.93(2H，m)，4.29-4.36(1H，m)，4.38-4.44(1H，m)，6.83(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.23(1H，d)，7.32-7.36(3H，m)，7.44-7.49(2H，m)使用實(shí)施例20的方法制備實(shí)施例21(以下的表I)。
實(shí)施例22此實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯的制備。
將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶(0.30克)和甲基-α-溴苯乙酸酯(0.22克)溶于丙酮(20毫升)中，并加入碳酸鉀(0.13克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，并蒸發(fā)濾液。將殘余物色譜分離，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(20∶1∶0.001)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.24克)。
MS[M+H]+(ES+)491/4931H NMRδ(CD3OD)1.22(1H，qd)，1.34(2H，qd)，1.50-1.59(1H，m)，1.66(1H，d)，1.70-1.80(3H，m)，1.88(1H，td)，1.93-2.02(2H，m)，2.14(1H，td)，2.22(2H，d)，2.25-2.33(1H，m)，2.65-2.73(3H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.68(3H，s)，3.98(1H，s)，4.37(1H，七重峰)，6.87(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.31-7.38(4H，m)，7.42(2H，dd)實(shí)施例23&24此實(shí)施例舉例說(shuō)明了(R)-甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-哌啶乙酸酯和(S)-甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-哌啶乙酸酯的制備。
將外消旋的4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-哌啶乙酸甲酯(360毫克)溶于異己烷∶異丙醇(9∶1)中，并在Chiralpak AD柱上色譜分離，用異己烷∶異丙醇(9∶1)洗脫，得到2個(gè)異構(gòu)體。
第一種洗脫出的異構(gòu)體(50mg)；MS[M+H]+(ES+)491/493。保留時(shí)間(chiralpak AD柱(4.6×250mm)，維持在10℃，流速1毫升/分鐘，含有0.1％二乙胺的95∶5異己烷∶異丙醇)7.2分鐘。
第二種洗脫出的異構(gòu)體(30mg)；MS[M+H]+(ES+)491/493。保留時(shí)間(chiralpak AD柱(4.6×250mm)，維持在10℃，流速1毫升/分鐘，含有0.1％二乙胺的95∶5異己烷∶異丙醇)8.9分鐘。
實(shí)施例25此實(shí)施例舉例說(shuō)明了(R)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸的制備。
將(R)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯(45毫克)溶于HCl水溶液(6M，10毫升)中，并在80℃加熱22小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥，再溶解于MeOH中，并通過(guò)HPLC純化(梯度95％-50％乙酸銨水溶液，5％-50％乙腈)，得到標(biāo)題化合物(14.1毫克)。
MS[M+H]+(ES+)477/479
1H NMRδ(CD3OD+NaOD)1.27-1.37(2H，m)，1.45-1.62(2H，m)，1.72-2.06(8H，m)，2.31-2.36(2H，m)，2.36-2.45(2H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.97(1H，t)，4.37-4.46(2H，m)，6.88(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.37(1H，d)，7.42-7.46(3H，m)，7.54-7.58(2H，m)使用實(shí)施例25的方法制備實(shí)施例26(以下的表I)。
實(shí)施例27此實(shí)施例舉例說(shuō)明了(R)-甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸酯的制備。
將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環(huán)戊二醇(中間體9，主要的異構(gòu)體，230毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)中。加入碳酸鈉(225毫克)，并將得到的懸浮液在冰-水中冷卻。以小部分用15分鐘加入四乙酸鉛(310毫克)。在一個(gè)分開的燒瓶中制備(R)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(129毫克)和三乙酰氧基硼氫化鈉(300毫克)在THF(10毫升)中的懸浮液。向懸浮液中加入乙酸(50(L)和三乙胺(100(L)，然后將懸浮液超聲處理(清洗槽)5分鐘。向二醇中加入四乙酸鉛完畢后40分鐘，將得到的懸浮液通過(guò)棉絨堵頭過(guò)濾到氨基酯懸浮液中，爾后用THF(3毫升)淋洗。向反應(yīng)混合物中加入另外的乙酸(50μL)和三乙胺(100μL)，然后將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。
向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取三次。將提取液合并，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜法純化(39∶1乙酸乙酯∶甲醇)，得到標(biāo)題化合物(157毫克)。
MS[M+H]+(ES+)491/4931H NMRδ(CDCl3)1.24(1H，qd)，1.33(1H，qd)，1.41-1.52(1H，m)，1.70-1.80(3H，m)，1.85(1H，td)，1.90-1.98(2H，m)，2.12(1H，td)，2.16-2.25(5H，m)，2.62-2.69(2H，m)，2.75(1H，d)，2.94(1H，d)，3.69(3H，s)，4.01(1H，s)，4.19-4.26(1H，m)，6.74(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.29(1H，d)，7.31-7.36(3H，m)，7.40-7.44(2H，m)。
使用實(shí)施例27的方法制備實(shí)施例28-33(以下的表I)。
實(shí)施例34此實(shí)施例舉例說(shuō)明了(R)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸二鹽酸鹽的制備將(R)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯(150毫克)懸浮在6M鹽酸(20毫升)中，并在80℃加熱22小時(shí)。收集形成的結(jié)晶固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(100毫克)。
m.pt.294-297 CMS[M+H]+(ES+)477/479ppp1H NMRδ(CD3OD)1.43-1.59(1H，m)，1.66(1H，q)，1.86-2.02(2H，m)，2.05-2.29(5H，m)，2.78-2.93(1H，m)，2.98-3.18(12H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.61(1H，d)，3.74-3.88(1H，m)，4.47-4.57(0H，m)，4.67-4.72(1H，m)，5.00-5.12(1H，m)，6.83-6.91(1H，m)，7.09-7.16(1H，m)，7.31-7.36(1H，m)使用實(shí)施例25的方法制備實(shí)施例35-40(以下的表I)。
實(shí)施例41本實(shí)施例舉例說(shuō)明了1-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2，3-二氫-1H-茚-1-羧酸的制備將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環(huán)戊二醇(0.20克)溶于二氯甲烷(10毫升)中，并加入碳酸鈉(0.206克)。將懸浮液冷卻到0℃。用20分鐘加入四乙酸鉛(0.248克)。將混合物在0℃下攪拌40分鐘。
將懸浮液通過(guò)棉絨堵頭過(guò)濾到1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-羧酸(0.098克)、鹽酸(0.1毫升)、三乙胺(0.1毫升)和甲醇(10毫升)的溶液中。加入氰基硼氫化鈉(0.052克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶解在乙腈/水中，并加入乙酸。通過(guò)HPLC純化(5％MeCN/95％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至50％MeCN/50％NH4OAc)，得到標(biāo)題化合物(93毫克)。
MS[M+H]+(ES+)503/505。
1H NMR6(CD3OD+NaOD)1.17-1.27(1H，m)，1.29-1.41(2H，m)，1.46-1.54(1H，m)，1.54-1.70(3H，m)，1.83-1.93(3H，m)，1.97-2.24(6H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.71-2.80(1H，m)，2.87-3.05(2H，m)，4.22-4.31(1H，m)，6.74-6.80(1H，m)，6.97-7.03(4H，m)，7.27(1H，d)，7.44(1H，d)實(shí)施例42本實(shí)施例舉例說(shuō)明了2-[(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的制備將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(0.5克)溶于乙腈(2毫升)中，并向溶液中加入2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.56克)和DIPEA(0.25毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)減壓蒸發(fā)濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到油狀物。用5％甲醇/二氯甲烷洗脫色譜法純化，然后通過(guò)HPLC純化(25％MeCN/75％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至95％MeCN/5％NH4OAc)，得到油狀的標(biāo)題化合物，0.4克。
MS[M+H]+(ES+)491/493.
1H NMRδ(CDCl3)1.10-1.24(2H，m)，1.46(1H，qd)，1.63-2.05(8H，m)，2.15-2.28(4H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.76-2.82(2H，m)，3.74(2H，s)，3.87(3H，s)，4.23(1H，五重峰)，6.74(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.25-7.32(2H，m)，7.37-7.46(2H，m)，7.68(1H，d)。
使用實(shí)施例42的方法制備實(shí)施例43(以下的表I)。
實(shí)施例44本實(shí)施例舉例說(shuō)明了2-[[4-[[4-(2，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酸甲酯的制備將4-(2，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶二鹽酸鹽(0.26克)加入到乙腈(3毫升)中，并用三乙胺(0.26毫升)處理。攪拌5分鐘后，加入2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.15克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將粗產(chǎn)品通過(guò)快速色譜法純化，用2％甲醇和0.1％三乙胺/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，含有三乙胺鹽酸鹽。
MS[M+H]+(ES+)509/511。
按照實(shí)施例44的方法制備實(shí)施例45、48-50的化合物。
實(shí)施例46本實(shí)施例舉例說(shuō)明了1-甲基乙基-3-[[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶羧酸酯的制備將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶(0.3克)和1-甲基乙基-3-甲?；?-吡啶羧酸酯(0.17克)加入到THF(3毫升)和乙酸(0.5毫升)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.28克)。將混合物攪拌過(guò)夜，然后傾倒在碳酸氫鈉飽和溶液中。將產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用3％甲醇和0.1％三乙胺/二氯甲烷洗脫，得到清徹的油狀的標(biāo)題化合物(0.24克)。
1H NMRδ(CD3OD)1.13-1.28(2H，m)，1.43(6H，d)，1.50-1.65(1H，m)，1.69-1.83(4H，m)，1.96-2.11(4H，m)，2.23(2H，d)，2.27-2.37(2H，m)，2.67-2.84(4H，m)，3.72(2H，s)，4.35-4.45(1H，m)，5.26(1H，t)，6.90(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.39(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.93(1H，dd)，8.49(1H，dd)。
按照實(shí)施例46的方法制備實(shí)施例47、60-66(以下的表I)。
實(shí)施例51-59實(shí)施例51-59(以下表I)是由實(shí)施例42-50通過(guò)實(shí)施例77(LiOH，實(shí)施例51、53、54、57、58、59)、實(shí)施例25(HCl，實(shí)施例55、56)或?qū)嵤├?0(KOTMS，實(shí)施例52)的方法制備的。
實(shí)施例67此實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸甲酯的制備。
在室溫下向攪拌的4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶(0.23克)和DIPEA(0.164毫升)在DMF中的溶液中加入溴乙酸甲酯(0.076毫升)。將反應(yīng)在60℃下加熱16小時(shí)。然后向冷卻的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)，并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(3×20毫升)中。將合并的有機(jī)物用鹽水(10毫升)洗滌，然后干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，提供無(wú)色的油狀物(0.135克)。
MS[M+H]+(ES+)415/417實(shí)施例68-72(見表I)是類似于實(shí)施例67從合適的胺制備的。
實(shí)施例73本實(shí)施例舉例說(shuō)明了(2R)-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)丙酸甲酯的制備將乙醚(10毫升)和二甲基甲酰胺(2毫升)加入到4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(0.32克)中，并將混合物超聲處理(清洗槽)，直到變澄清。加入(2S)-2-溴丙酸甲酯(0.16克)和三乙胺(0.6毫升)，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒在水中，并用乙醚提取。將乙醚用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，得到油狀物。將粗產(chǎn)品色譜純化，用95∶5∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.25克)。
MS[M+H]+(ES+)429/431實(shí)施例74-76(見表I)是類似于實(shí)施例73制備的。
實(shí)施例77此實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸的制備。
在室溫下將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸甲酯(0.135克)和氫氧化鋰(0.136克)在3∶1甲醇/水(2毫升)中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸酸化至pH4，通過(guò)HPLC純化(10％MeCN/90％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至70％MeCN/30％NH4OAc)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.030克)。
MS[M+H]+(ES+)401/403。
1H NMRδ(CD3OD)1.52(2H，qd)，1.72-1.92(3H，m)，1.98-2.09(4H，m)，2.34(2H，d)，2.38-2.45(2H，m)，2.72-2.83(2H，m)，3.01(2H，td)，3.56-3.67(4H，m)，4.35-4.49(1H，m)，6.90(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.39(1H，d)。
實(shí)施例78-86(見表I)是類似于實(shí)施例77從合適的酯制備的。
實(shí)施例87本實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α，α-二甲基-1-哌啶丙酸甲酯的制備向攪拌的4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶(0.175克)和2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(80毫克)的THF(0.5毫升)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(162毫克)和乙酸(0.041毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)，并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(3×20毫升)中。將合并的有機(jī)物用鹽水(10毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，提供油狀物(0.17克)。將一部分(0.080克)通過(guò)HPLC純化(5％MeCN/95％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至5％MeCN/95％NH4OAc)，得到標(biāo)題化合物的油(0.012克)。
MS[M+H]+(ES+)457/459.
1H NMRδ(CDCl3)1.15(6H，s)，1.16(1H，qd)，1.34-1.45(1H，m)，1.58-1.62(2H，m)，1.62-1.66(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.07-2.16(3H，m)，2.16-2.26(2H，m)，2.45(2H，s)，2.60-2.70(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，3.65(3H，s)，4.18-4.27(1H，m)，6.74(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)。
實(shí)施例88&89(見表I)是類似于實(shí)施例87從合適的胺制備的。
實(shí)施例90本實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α，α-二甲基-1-哌啶丙酸的制備。
在室溫下向攪拌的4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α，α-二甲基-1-哌啶丙酸甲酯(0.080克)的THF(1毫升)溶液中加入三甲基硅醇鉀鹽(potassiumtri甲基silanolate)(27毫克)。16小時(shí)后，反應(yīng)混合物未反應(yīng)完全，進(jìn)一步加入三甲基硅醇鉀鹽(27毫克)。進(jìn)一步反應(yīng)1小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，并將殘余物再溶解在乙腈中，通過(guò)HPLC純化(5％MeCN/95％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至60％MeCN/40％NH4OAc)，得到標(biāo)題化合物(0.036克)。
MS[M+H]+(ES+)443/445.
1H NMRδ(CD3OD)1.22(6H，s)，1.47(2H，q)，1.68-1.81(2H，m)，1.79-1.88(1H，m)，1.93-2.05(4H，m)，2.27(2H，d)，2.33(2H，t)，2.67-2.76(2H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.04(2H，s)，3.45-3.52(2H，m)，4.33-4.42(1H，m)，6.87(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.36(1H，d)。
實(shí)施例91&92(見表I)是類似于實(shí)施例90從合適的酯制備的。
實(shí)施例93本實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶丙酸二鹽酸鹽的制備在室溫下向攪拌的4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶(0.175克)的異丙醇(0.4毫升)溶液中加入丙烯酸(0.038毫升)。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)HPLC純化(5％MeCN/95％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至50％MeCN/50％NH4OAc)。在40℃下將產(chǎn)物用2M HCl處理15分鐘，爾后蒸發(fā)，剩下黃色固體。將固體用乙醚(3毫升)研制，并將殘余的固體部分地溶于4∶1二氯甲烷/甲醇中。蒸發(fā)上清液，提供固體的標(biāo)題化合物(0.014克)。
MS[M+H]+(ES+)415/417。
1H NMRδ(D2O)1.63(2H，qd)，1.91-2.05(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.26(2H，d)，2.29-2.36(1H，m)，2.40(1H，d)，2.87(2H，t)，3.08(2H，t)，3.14-3.22(2H，m)，3.29-3.40(2H，m)，3.44(2H，t)，3.52(1H，d)，3.64-3.79(3H，m)，4.61-4.70(1H，m)，6.96-7.03(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.50(1H，d)。
實(shí)施例94此實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶丁酸的制備。
將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶(0.20克)和4-溴-丁酸甲酯(0.10克)溶于丙酮(20毫升)中，加入碳酸鉀(0.08克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(18毫克)。
MS[M+H]+(ES+)443/445實(shí)施例95&96(見表I)是類似于實(shí)施例94從合適的鹵代酯制備的。
通過(guò)實(shí)施例25的方法從合適的酯制備實(shí)施例97-99(表I)。
實(shí)施例100本實(shí)施例舉例說(shuō)明了4-(3，4-二氯苯氧基)-1-[[1-(2H-四唑-5-基甲基)-4-哌啶基]甲基]-哌啶的制備將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙腈(0.26克)、疊氮基三甲硅烷(0.5毫升)、氧化二丁錫(0.17克)和甲苯(10毫升)在密封管中在110℃一起加熱20小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇中，通過(guò)反相硅膠過(guò)濾，除去錫副產(chǎn)品。將產(chǎn)物進(jìn)一步的通過(guò)反相HPLC純化(25％ MeCN/75％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至95％MeCN/5％NH4OAc)。得到固體的標(biāo)題化合物(0.24克)。
MS[M+H]+(APCI+)425/427。
1H NMRδ(CD3OD)1.16-1.38(2H，m)，1.71-1.84(5H，m)，1.91-2.05(2H，m)，2.37-2.49(2H，m)，2.50-2.69(4H，m)，2.79-2.98(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，4.12(2H，s)，4.33-4.46(1H，m)，6.81(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.29(1H，d)。
實(shí)施例101(見表I)是類似于實(shí)施例100從合適的腈制備的。
實(shí)施例102本實(shí)施例舉例說(shuō)明了N-[2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙基]-1，1，1-三氟-甲磺酰胺的制備將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙胺(0.28克)在二氯甲烷(25毫升)中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至-78℃，滴加加入三氟甲磺酸酐(0.35毫升)。5分鐘后，將反應(yīng)用過(guò)量的氨水溶液終止，溫?zé)嶂潦覝?，并蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC純化(25％MeCN/75％NH4OAc水溶液(0.1％)梯度至95％MeCN/5％NH4OAc)。得到固體的標(biāo)題化合物(0.08克)。
MS[M+H]+(APCI+)518/520.
1H NMRδ(CD3OD)1.25(2H，dd)，1.54-1.72(3H，m)，1.79(2H，d)，1.85-1.95(2H，m)，2.18(2H，d)，2.25(2H，t)，2.35(2H，td)，2.57-2.74(4H，m)，3.11(2H，d)，3.25(2H，t)，4.19-4.43(1H，m)，6.79(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.28(1H，d)。
實(shí)施例103和104(表I)是類似于實(shí)施例102從合適的胺制備的。
表I
實(shí)施例105藥理分析鈣流[Ca2+]i測(cè)定人嗜伊紅粒細(xì)胞按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜伊紅粒細(xì)胞。室溫下將細(xì)胞懸浮(5×106ml-1)并負(fù)載5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)的低鉀溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH7.4)一小時(shí)。負(fù)載后，將細(xì)胞在200g離心5分鐘并以2.5×106ml-1的密度再懸浮于LKS中。然后將細(xì)胞以25μl/孔轉(zhuǎn)移至96孔FLIPr板(Becton Dickinson的聚賴氨酸板，用5μM纖連蛋白預(yù)孵育2小時(shí))中。將板在200g離心5分鐘并將細(xì)胞用LKS(200μl；室溫)洗滌兩次。
將實(shí)施例化合物預(yù)溶于DMSO中，并加入至0.1％(v/v)DMSO的終濃度。加入A50濃度的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白啟動(dòng)測(cè)定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)檢測(cè)fluo-3熒光(lEx＝490nm和lEm＝520nm)的瞬時(shí)增加。
如果嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白(選擇性CCR3激動(dòng)劑)誘導(dǎo)的熒光增加受到濃度依賴的方式的抑制，就認(rèn)為實(shí)施例化合物為拮抗劑。抑制50％熒光所需要的拮抗劑的濃度可用來(lái)定義為CCR3受體拮抗劑的IC50。
實(shí)施例106人嗜伊紅粒細(xì)胞趨化性按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血終分離得到人嗜伊紅粒細(xì)胞。室溫下，將細(xì)胞以10×106ml-1的密度懸浮在RPMI中，該培養(yǎng)基包含200IU/ml青霉素、200μg/ml鏈霉素硫酸鹽并補(bǔ)加10％HIFCS。
將嗜伊紅粒細(xì)胞(700μl)與7μl載體或化合物(100×需要的終濃度的10％DMSO溶液)在37℃預(yù)孵育15分鐘。趨化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通過(guò)下述方式進(jìn)行負(fù)載將28μl包含各種濃度的實(shí)施例化合物或溶劑的0.1～100nM濃度的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白(在此濃度范圍的選擇性CCR3激動(dòng)劑)加入到趨化性板下層孔中。然后將濾器放置在孔上，并將25μl嗜伊紅粒細(xì)胞懸浮液加入到濾器的上部。將板在濕度培養(yǎng)箱中與95％空氣/5％CO2氛在37℃培養(yǎng)1小時(shí)使之發(fā)生趨化性。
從濾器上部小心地吸出包含沒有遷移細(xì)胞的培養(yǎng)基并棄去。將濾器用包含5mM EDTA的磷酸緩沖鹽(PBS)洗滌一次以去除任何粘附的細(xì)胞。離心(在室溫300×g離心5分鐘)沉淀遷移通過(guò)濾器的細(xì)胞并去除濾器，并將上清夜轉(zhuǎn)移至96-孔板(Costar)的各孔中。加入加入28μl包含0.5％Triton×100的PBS然后通過(guò)兩輪凍/融裂解沉淀的細(xì)胞。然后將細(xì)胞裂解液加入到上清液中。根據(jù)Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法通過(guò)測(cè)定上清液中的嗜伊紅粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶活性定量遷移的嗜伊紅粒細(xì)胞數(shù)。
如果響應(yīng)嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白的濃度移到對(duì)照曲線的右側(cè)，就認(rèn)為實(shí)施例化合物為嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白介導(dǎo)的人嗜伊紅粒細(xì)胞趨化性的拮抗劑。在有或無(wú)化合物存在的條件下測(cè)量給出50％趨化性需要的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白的濃度計(jì)算出化合物對(duì)CCR3的表觀親和力，或測(cè)定可用來(lái)測(cè)定一組化合物濃度對(duì)預(yù)定濃度的嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白的化合物活性。
實(shí)施例107分離的豚鼠氣管(參見例如，Harrison，R.W.S.，Carswell，H.。& Young，J.M.(1984)EuropeanJ.Pharmacol.，106，405-409.)將雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)經(jīng)頸脫位法處死并取出整個(gè)氣管。清除粘附的結(jié)締組織后，將氣管切成6個(gè)環(huán)形片段，各有3根軟骨帶寬，然后懸浮在20ml器官培養(yǎng)液中，所述溶液包含下述成分的Krebs-Henseleit溶液(mM)NaCl 117.6，NaH2PO40.9，NaHCO325.0，MgSO41.2，KCl 5.4，CaCl22.6和葡萄糖11.1。將緩沖液保持在37℃并通入5％CO2的氧氣。將消炎痛(2.8μM)加入到Krebs溶液中以防止由于環(huán)-加氧酶產(chǎn)物的合成導(dǎo)致的平滑肌的擴(kuò)張。將氣管環(huán)懸掛在兩個(gè)平行的鎢絲鉤之間，一端連接Ormed桿等力傳感器并且另一端連接在器官培養(yǎng)液固定的支持物。在2-道Sekonic平床制圖記錄儀上記錄等力的變化。
實(shí)驗(yàn)方案在每次實(shí)驗(yàn)的開始，對(duì)組織施用1g的力，用60分鐘平衡時(shí)間進(jìn)行恢復(fù)直到實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定不動(dòng)的反應(yīng)。隨后，在各組織中以0.5log10單位增量建立累積的組胺濃度效果(E/[A])曲線。然后清洗組織并且約30分鐘后，加入受試化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分鐘后進(jìn)行組胺的第二個(gè)E/[A]曲線。
濃度響應(yīng)記錄為第一曲線最大值的百分比。
數(shù)據(jù)分析分析實(shí)驗(yàn)E/[A]曲線數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)有和無(wú)受試化合物存在下的組胺活性(p[A50]值)。隨后用下述等式計(jì)算出受試化合物的親和力(pA2)值log(r-1)＝log[B]+pA2其中r＝測(cè)試化合物存在下的[A]50/無(wú)拮抗劑下的[A]50，并且[B]為受試化合物的濃度。發(fā)現(xiàn)實(shí)施例化合物為H1拮抗劑。
實(shí)施例108本發(fā)明化合物的組胺H1受體結(jié)合活性通過(guò)下述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)室溫下在測(cè)定緩沖液(50mM Tris pH7.4包含2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mMNaCl)中，通過(guò)測(cè)定1小時(shí)期間1nM[3H]-吡拉明(Amersham，Bucks，產(chǎn)品代號(hào)TRK 608，具體活性30Ci/mmol)對(duì)從表達(dá)人H1受體的重組CHO-K1細(xì)胞(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，產(chǎn)品代號(hào)ES-390-M)制備得到的2μg膜的競(jìng)爭(zhēng)性置換。
反應(yīng)路線1制備式(I)的化合物，其中Z是CO2R3
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Y是化學(xué)鍵、C1-6亞烷基(任選被C1-4烷基或苯基取代)、亞苯基(任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)或雜環(huán)亞基(任選被鹵素、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；Z是CO2Rb、NHS(O)2CF3、S(O)2OH、OCH2CO2Rb或四唑基；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；R2是氫、C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基；Ra和Rb獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或當(dāng)R2是芳基或雜環(huán)基時(shí)，Ra可以是與R2的鄰位形成環(huán)的C2-3亞烷基；Rc是氫或羥基；其中，除非另有說(shuō)明，上述芳基和雜環(huán)基部分是任選被下列基團(tuán)取代的鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基(其本身任選被C1-4烷基或氧代基取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-4)烷基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基(C1-4)烷氧基；其中前述任何苯基和雜環(huán)基是任選被下列基團(tuán)取代的鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成以下R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成以下R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；p和q獨(dú)立地是0、1或2；R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成以下R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(和這些烷基可以連接形成以下R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成以下R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如下面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(和這些烷基可以連接形成以下R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成以下R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可以獨(dú)立地形成4-7元雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜、嗎啉或哌嗪，后者可任選在遠(yuǎn)端氮上被C1-4烷基所取代；R4、R17和R23獨(dú)立地是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(其本身任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成上面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C14烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(其本身任選被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成如上面R5和R6所描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或其N-氧化物；或其藥學(xué)可接受的鹽；或其溶劑化物。
2.按照權(quán)利要求1所要求的化合物，其中R1是任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
3.按照權(quán)利要求1所要求的化合物，其中X是O。
4.按照權(quán)利要求1、2或3所要求的化合物，其中Ra和Rc兩個(gè)都是氫。
5.按照權(quán)利要求1、2、3或4所要求的化合物，其中Z是CO2Rb。
6.按照在權(quán)利要求1、2、3、4或5所要求的化合物，其中Y是化學(xué)鍵或亞烷基(任選被C1-4烷基取代)；Ra是氫；并且R2是氫、C1-6烷基、苯基(任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NHC(O)(C1-4烷基)取代)或雜環(huán)基(任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)。
7.按照權(quán)利要求1、2、3、4或5所要求的化合物，其中Y是亞苯基(任選被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)或雜環(huán)亞基(任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；Ra是氫；R2是氫或C1-4烷基。
8.一種制備按照權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物的方法，該方法包括a)將式(II)的化合物 與式(III)的化合物偶合， 其中L是合適的離去基團(tuán)；b)當(dāng)Ra是氫和Z是CO2Rb時(shí)，將化合物(II)與式(IV)化合物， 其中Rb是C1-4烷基，在NaBH(OAc)3和乙酸或在NaBH3CN存在下在合適的溶劑中的進(jìn)行還原胺化，爾后任選將酯基水解；c)當(dāng)Y是化學(xué)鍵，Ra和Rb兩個(gè)都是氫且Z是CO2H時(shí)，使式(II)的化合物與式(V)和(VI)的化合物 在合適的溶劑中及在合適的高溫下進(jìn)行三組份偶合；d)當(dāng)Y是化學(xué)鍵并且Z是CO2H時(shí)，在式(XI)化合物上進(jìn)行腈的水解 e)當(dāng)Z是四唑-5-基時(shí)，使式(XI)的化合物與(CH3)3SiN3和(Bu3Sn)2O在高溫下反應(yīng)；f)當(dāng)Z是NHS(O)2CF3時(shí)，使式(XII)的化合物 與三氟甲磺酸酸酐在低溫下反應(yīng)。
9.一種藥物組合物，包括按照權(quán)利要求1所要求的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物，和藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑或載體。
10.按照權(quán)利要求1所要求的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物，用于治療。
11.按照權(quán)利要求所要求的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥劑中的應(yīng)用。
12.一種治療遭受或處在所述疾病危險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物的趨化因子介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的按照權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物，其中變量如說(shuō)明書所定義；制備這種化合物的方法；以及這種化合物在治療趨化因子(例如CCR3)或H1介導(dǎo)的疾病狀態(tài)中的用途。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1684952SQ03822502
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日
發(fā)明者克里斯托弗·勒克赫斯特, 馬修·佩里, 布賴恩·斯普林索普 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司