專利名稱：作為pi3k阻滯劑的吡咯并嘧啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型縮合嘧啶衍生物及其醫(yī)藥學上允許的鹽、含有其的醫(yī)藥組合 物及它們的合成中間體等。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase) (PI3K)為肌醇磷脂 質(zhì)的磷酸化酶之一，作為將肌醇環(huán)的3位進行磷酸化的酶而廣為所知，在生物體內(nèi)廣 泛地表達。該PI3K通過增殖因子、激素等刺激而被活化，促進Akt或PDKl的活化， 已知與抑制細胞死亡的生存信號、細胞骨架、葡萄糖代謝、小細胞傳輸?shù)扔嘘P(guān)，另外， 由PI3K生成的3位進行了磷酸化的肌醇磷脂質(zhì)作為這些信息傳遞系統(tǒng)的信使起作 用(Phosphatidylinositol 3-kinases in tumor progression.Eur.J.Biochem. 268, 487-498(2001) ；Phosphoinositide 3-kinase :the key switch mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333、471-490 (1998) ；Distinct roles of class I and class 11Iphosphatidyl inositol 3-kinase in phagosome formation and maturation. J. C. B., 155(1)，19-25(2001)等)。PI3K根據(jù)成為基質(zhì)的肌醇磷脂質(zhì)的種類分類為Class I、Class II, ClassIII 3 個等級。Class I 的酶在in vivo 巾，以 phosphatidylinositol (4, 5)-bisphosphate[PI(4,5)P2]為基質(zhì)，生成 phosphatidylinositol(3， 4,5)-triphosphate[PI(3,4,5)P3],但在 in vitro 中，也可以以 phosphatidylinositol (PI) >、phosphatidylinositol (4)-phosphate[PI (4)P]為基質(zhì)。另 外，Class I的酶根據(jù)活化機制進一步分類為Class la、lb。在Class Ia中含有ρΙΙΟα、 ρ110β、ρ110δ亞型，分別形成ρ85調(diào)節(jié)亞基(regulatory subunit)和雜二聚物復合體， 利用酪氨酸激酶型受容體等進行活化。在Class Ib中含有利用三聚物型G蛋白質(zhì)的β γ 亞基Y)進行活化的pllO γ，形成plOl調(diào)節(jié)亞基(regulatory subunit)和雜二聚物。Class II的酶以PI、PI(4)P為基質(zhì)，包含PI3KC2a、C2 0、C2 γ子類型。迄今 為止沒有發(fā)現(xiàn)在C末端上具有C2區(qū)域、可被Class I的酶識別的調(diào)節(jié)亞基(regulatory subunit)ο有報道稱Class III的酶僅以PI為基質(zhì)，作為從酵母中分離的Vps34的人同源基 因的人Vps34與pl50相互作用，參與膜傳輸?shù)目刂?。根?jù)使用敲除這些PI3K的鼠的分析，有報道稱Class Ia的pllO δ與T_cell、 B-cell的分化或功能等有關(guān)，Class Ib的ρΙΙΟγ與中性粒細胞趨化、肥大細胞(mast cell)、血小板、心肌細胞的異常有關(guān)(Phosphoinositide3-kinase signaling-which way to target ？ Trends in PharmacologicalScience,24(7),366-376 (2003))。基于這些結(jié)果，通過以class I的ρΙΙΟδ、ρ110γ為目標，期待對自身免疫疾病、 炎癥、哮喘、心臟病疾等的有用性。
近年來，報道了在許多癌癥種類(特別是卵巢癌、大腸癌、乳腺癌等)中，對PllO α 進行編碼的基因PIK3CA的增幅、變異引起的永久的活化，在其基礎(chǔ)上蛋白水平中的pllO α 的高表達，由此可以認為，生存信號的永久的活化引起的細胞凋亡的抑制擔負癌化的機理
的一部分(PIK3CA isimplicated as an oncogene in ovarian cancer. Nature Genet. 21, 99-102, (1999) ；High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science,304,554,(2004) ；Increased levels of phosphoinositol 3-Kinaseactivity in colorectal tumors. Cancer, 83,41—47(1998))。另外，以PI3K的產(chǎn)物之一的PI (3，4，5)P3作為基質(zhì)的磷脂質(zhì)磷酸酶的PTEN的缺 失、變異也在癌癥中有眾多報道。通過將PI (3，4，5)P3用作基質(zhì)，PTEN是作為PI3K的抑制 物(suppressor)起作用的，因此可以認為，PTEN的缺失、變異與PI3K信號中的PI3K的活
化有關(guān)聯(lián)。從這些理由出發(fā)，期待在PI3K活性提高了的癌癥中通過特別地抑制PllO α的活 性來得到有用的抗癌作用。如上所述，作為在免疫疾病區(qū)域、抗炎癥劑區(qū)域、抗癌劑區(qū)域等中被期待具有高有 用性的ΡΙ3Κ阻滯劑，已知有如下所述的Wortmarmin (非專利文獻1)或LY294002 (非專利 文獻2)作為特異的阻滯劑。最近，除此之外還報道有許多具有ΡΙ3Κ阻滯作用的化合物，迄今為止，以基于 ΡΙ3Κ阻滯作用的醫(yī)藥品來市售的產(chǎn)品還不存在，期望盡早開發(fā)可以臨床使用的具有ΡΙ3Κ 阻滯作用的抗癌劑等。與此相對，對于如后述的通式⑴所示的以本化合物為代表的5-(2_嗎 啉-4-基-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺衍生物而言，后述的母核本身 目前不為人知，而且，作為具有PI3K阻滯作用的抗癌劑等的有用性也不為人知。專利文獻1 美國專利5378700非專利文獻1 :H Yano et al. , J. Biol. Chem.，268，25846，1993非專利文獻2 :CJ Vlahos et al. , J. Biol. Chem.，269，5241，1994 本發(fā)明人等為了開發(fā)對于PI3K具有阻滯活性、同時安全性優(yōu)異、因此作為抗癌劑 等有用的化合物，進行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在下述式表示的通式(I’)中，以被口包圍的 部分為母體的5- (2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺衍生物 具有優(yōu)異的PI3K阻滯效果，同時，具有細胞增殖抑制阻滯效果，而且，體內(nèi)的穩(wěn)定性及水溶 解性優(yōu)異，因此，可以成為作為癌癥的預防或治療劑有用的藥劑，從而完成本發(fā)明。另外，還
發(fā)明內(nèi)容發(fā)現(xiàn)作為其合成中間體有用的化合物，完成了本發(fā)明。
S即，本發(fā)明提供一種以下所示的式(I)表示的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽、式 (I)表示的化合物及其合成中間體的制造方法及含有式(I)表示的化合物或其醫(yī)藥學上允 許的鹽的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明涉及一種化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，所述化合物用式(I)表示， [式中，Q表示-X-Y-表示的連結(jié)基；X 表示單鍵、-CO-、-CONH-, -CON (C1^4 烷基)-、_CS_、-CSNH-, -CSN (C1^4 烷基)-、 或-SO2-；Y表示單鍵、亞芳基或雜亞芳基，(該亞芳基及雜亞芳基為無取代或可以用-商 素、-C1^6烷基、-0H、或-OCh烷基取代1 4處)；其中，X和Y不同時為單鍵；R1表示-CQ_6亞烷基-㈧^CV6烷基或-CQ_6亞烷基-㈧m_CQ_6亞烷基_ (雜環(huán))；A 表示-CO-、-CS-、-CONH-, -CON^h 烷基)_、-CSNH-、-CSN (C1^4 燒 基)-、-NH-或-N((V4 烷基)_;
m表示0或1 ；
所述_(雜環(huán))為雜芳基或以下的式(a)表示的基團； 式中，Ra及Rb相同或相互不同，表示氫原子、-C^6烷基、-鹵素、-0H、或-OCV6燒 基；W 表示-CRcRd-、-0-、-S-、-SO-、-SO2-、或-NRe-；
η 表示 0 或 1 ；Rc及Rd相同或相互不同，表示氫原子、-鹵素、-Cp6烷基、-OH、-OC1^6烷基或雜芳 基；Re表示氫原子、-C1^6烷基、-OH、-OCV6烷基或雜芳基(R。、Rd及Re中的-(^6烷基 及-OCh6烷基可以用-鹵素或-OH取代)]。本發(fā)明還涉及一種化合物的制造方法，其制造上述式(I)表示的化合物， [式中，Q及R1如上述所定義的那樣]其中，所述制造方法可以含有使式(Via)表示的化合物與氧化劑反應后、進一步 將氨基的保護基進行脫保護的工序。 [式中，Q及R1如上述所定義的那樣；PG’表示氨基的保護基。]本發(fā)明進一步還涉及一種化合物的制造方法，其制造式(Via)表示的化合物， [式中，Q及R1如上述所定義的那樣；PG’表示氨基的保護基]其中，包含在鈀催化劑的存在下使式(Va)表示的化合物與以下的式子表示的硼 酸衍生物反應、得到式(Via)表示的化合物的工序。 [式中，M表示離去基團；Q及R1如上述所定義的那樣] [式中，R’及R”各自獨立，表示氫原子或CV6烷基，或者可以R’及R”在一起形 成-C2_3亞烷基_，此時，-c2_3亞烷基-可以用-甲基取代1 4處；PG’表示氨基的保護基]本發(fā)明進一步還涉及一種包含上述式(I)的化合物或醫(yī)藥學上允許的鹽作為有 效成分的醫(yī)藥組合物。式(I)表示的本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的PI3K阻滯效果，具有細胞增殖阻滯作用， 同時，體內(nèi)的穩(wěn)定性及水溶解性優(yōu)異，因此，可以用作增殖性疾病、例如癌癥的預防或治療 劑。另外，式(I)表示的化合物中的一部分化合物作為其它化合物的合成中間體也是有用 的。另外，式(via)的化合物作為用于得到上述式(I)的化合物的合成中間體為有用的化 合物。
具體實施例方式下面，對本發(fā)明的化合物、其制造方法、含有該化合物的醫(yī)藥進行說明。將本說明書中使用的用語作如下定義。本說明書中，所謂-CV6烷基，是指碳原子數(shù)1 6的直鏈或支鏈狀的一價飽和烴 基。作為-Cp6烷基，優(yōu)選列舉碳原子數(shù)1 4的烷基(-Ch烷基)。作為-CV6烷基，具體列 舉例如_甲基、“乙基、“正丙基、“異丙基、“正丁基、“異丁基、“叔丁基、“仲丁基、“正 戊基、-正己基、-1-甲基戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-1，1-二甲基丁 基、-1,2- 二甲基丁基、-1,3- 二甲基丁基、-2，2- 二甲基丁基、-2，3- 二甲基丁基、-3，3- 二 甲基丁基、-1-乙基丁基、-2-乙基丁基、-1，1，2-三甲基丙基、-1，2，2-三甲基丙基等，進一 步優(yōu)選列舉_甲基、_乙基、_正丙基、_異丙基，可以特別優(yōu)選列舉_甲基、_乙基。本說明書中，所謂-Cch6亞烷基_，為單鍵(碳原子數(shù)0)或碳原子數(shù)1 6的直 鏈狀的二價飽和烴基(-CV6亞烷基-)。作為-Ch6亞烷基，具體列舉亞甲基、亞乙基、亞 丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基。優(yōu)選列舉碳原子數(shù)0 4的亞烷基(-Cch4亞烷基-)，具 體列舉單鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基。另外，該-CV6亞烷基可以用選自-CV6烷 基、-OH、-CONH2、-NH2、-NH (C1^烷基)及-Nd6烷基)2中的基團取代。-CQ_6亞烷基-優(yōu)選 為單鍵或可以用選自-0H、-甲基及-二甲基氨基中的基團取代的-Cp6亞烷基_，更優(yōu)選為 單鍵或無取代的-Ch亞烷基_。
本說明書中，所謂-鹵素，表示從鹵原子(可列舉例如F、Cl、Br或I)衍生的一價 基團?？闪信e例如-F、-Cl、-Br及-I，優(yōu)選列舉-F、-Cl、更優(yōu)選列舉-F。在本說明書中，所謂亞芳基，為由單或二環(huán)的芳香族烴環(huán)構(gòu)成的二價環(huán)式基團。構(gòu) 成環(huán)的原子數(shù)例如為5 10，優(yōu)選為碳原子數(shù)6 10。作為亞芳基，具體可以列舉亞苯基、 亞萘基等。更優(yōu)選為亞苯基，特別優(yōu)選列舉的是，Y表示亞芳基的情況下，與從Y伸出的X鍵 合的鍵及與R1鍵合的鍵這2個鍵處于鄰位或?qū)ξ坏年P(guān)系的亞芳基。該亞芳基為無取代或可以用-鹵素、-Cp6烷基、-OH或-OCh烷基取代例如1 4 處。在本說明書中，所謂雜亞芳基，為包含雜原子的從單或二環(huán)的芳香族雜環(huán)衍生的 二價環(huán)式基團。作為組成環(huán)的元素，除碳原子之外，含有至少1個氮原子，而且，可以含有選 自氮、氧及硫中的1 2個雜原子。構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)優(yōu)選為3 12，更優(yōu)選為5 6。環(huán)可 以為單環(huán)或二環(huán)，但優(yōu)選單環(huán)。作為這樣的由雜亞芳基衍生的雜環(huán)，具體列舉吡咯、吡唑、 咪唑、三唑、噁唑、異噁唑、吲唑、噻唑、批啶、噠嗪、嘧啶、批嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、 苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等芳香族雜 環(huán)，更優(yōu)選列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、異噁唑、吲唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噁 嗪、三嗪等5 6元的芳香族雜環(huán)。進一步優(yōu)選列舉吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪，特別優(yōu)選為吡 啶。雜亞芳基從5元的芳香族雜環(huán)衍生時，2條鍵的取代位置優(yōu)選為1，3位、2，4位或 3，5位，從6元的芳香族雜環(huán)衍生時，在Y表示雜亞芳基的情況下，與從Y伸出的X鍵合的鍵 及與R1鍵合的鍵的2條鍵的取代位置優(yōu)選具有2，4位、2，5位、2，6位、3，5位的關(guān)系。該雜亞芳基為無取代或用-鹵素、-CV6烷基、-OH或-OCV6烷基取代例如1 4處。在本說明書中，所謂雜芳基，為包含雜原子的從單或二環(huán)的芳香族雜環(huán)衍生的一 價環(huán)式基團。作為組成環(huán)的元素，除碳原子之外，含有至少1個氮原子，而且，可以含有選自 氮、氧及硫中的1 2個雜原子。構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)優(yōu)選為3 12，更優(yōu)選為5 6。環(huán)可以 為單環(huán)或二環(huán)，但優(yōu)選單環(huán)。作為這樣的由雜芳基衍生的雜環(huán)，具體列舉吡咯、吡唑、咪唑、 三唑、噁唑、異噁唑、吲唑、噻唑、卩比啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噁 唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等芳香族雜環(huán)，更 優(yōu)選列舉吡咯、批唑、咪唑、三唑、噁唑、異噁唑、吲唑、噻唑、批啶、噠嗪、嘧啶、批嗪、噁嗪、三 嗪等5 6元的芳香族雜環(huán)。進一步優(yōu)選列舉吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪，特別優(yōu)選為吡啶。在本說明書中，所謂_(雜環(huán))，為由上述定義的雜芳基或以下的式(a)表示的基團。 式中，艮及Rb相同或相互不同，表示氫原子、-C1^烷基、-鹵素、-OH或-OCV6烷基；W 表示-CRcRd-、-0-、-S-、_S0_、-SO2-或-NRe-；η 表示 0 或 1 ；R。及Rd相同或相互不同，表示氫原子、-鹵素、-Cp6烷基、-OH、-OCh烷基或雜芳基；Re表示氫原子、-C1^6烷基、-OH、-OCh烷基或雜芳基.R。、Rd及Re中的-CV6烷基及-OCV6烷基可以用_鹵素或-0H取代。優(yōu)選用-F取 代1 3處或為無取代，更優(yōu)選為無取代。作為上述的式(a)表示的基團中的各取代基優(yōu)選的形態(tài)，可列舉以下。Ra及Rb相同或相互不同，優(yōu)選為氫原子或Ch烷基。W 優(yōu)選為-0-、-S-、-SO2-或-NRe_。η優(yōu)選為1。Rc及Rd相同或相互不同，優(yōu)選為氫原子、-Ch烷基或-0Η。Re優(yōu)選為氫原子、_(可以用鹵原子取代的CV4烷基)或吡啶基，更優(yōu)選為氫原 子、_(可以用-F取代1 3處的Ch烷基)、吡啶基，進一步優(yōu)選為氫原子或-CV4烷基。另外，作為上述式(a)表示的基團的優(yōu)選的形態(tài)，可列舉具有以下的基團的組合 的式(a)表示的基團。艮及禮相同或相互不同，優(yōu)選氫原子或Ch烷基；W 優(yōu)選為-0-、-S-、-SO2-或-NRe-；η優(yōu)選為1;而且，Re優(yōu)選為氫原子或-C1^烷基。作為式(a)表示的基團，具體列舉以下的式(a-1)、(a_2)、(a_3)、(a_4)、(a_5)、 (a-6)、(a-7)、或(a_8)表示的基團。 作為式(a)表示的基團，更優(yōu)選列舉(a-6)、(a-7)或(a_8)表示的基團。在此，作 為Re，優(yōu)選列舉氫原子、甲基、乙基、2-氟乙基、正丙基、異丙基、3，3，3-三氟正丙基、正丁基、 4_氟-正丁基、3-吡啶基及4-吡啶基，更優(yōu)選列舉氫原子、甲基、乙基、正丙基及異丙基。下面，對本發(fā)明的式(I)表示的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽進行說明。本發(fā)明的式(I)表示的化合物如上所述。該式(I)中，Q如上所述，表示以-X-Y-表 示的連結(jié)基，優(yōu)選X或Y的任一個為單鍵。式(I)中，X如上所述，表示單鍵、-CO-、-CONH-、-CON((V4烷 基)_、-cs-、-CSNH-, -CSN(C1^4烷基)_、或-SO2- ；Y如上所述，表示單鍵、亞芳基或雜亞芳基 (該亞芳基及雜亞芳基為無取代或可以用_鹵素、-CV6烷基、-OH或-OCh烷基取代1 4 處)。其中，X和Y不同時為單鍵。X及Y的優(yōu)選的形態(tài)可以列舉如下。
X為優(yōu)選單鍵、-CO-、-CONH-, -CSNH-、或_S02_，更優(yōu)選為單鍵或_S02_。Y如上所述，為單鍵、亞芳基或雜亞芳基(該亞芳基及雜亞芳基為無取代或可以 用_鹵素、-C^6烷基、-OH或-OCV6烷基取代1 4處，優(yōu)選為無取代或用-Ch烷基取代)， 更優(yōu)選單鍵、亞苯基、或亞吡啶基(該亞苯基及亞吡啶基為無取代或可以用甲基、-F取代 1 2處)，進一步優(yōu)選為單鍵、1，3_亞苯基、1，4_亞苯基、2-甲基-1，4-亞苯基、2-甲基-1， 5-亞苯基、2-氟-1，4-亞苯基、3-氟-1，4-亞苯基、2，6_ 二氟_1，4_亞苯基、2，4_亞吡啶 基、2，5-亞吡啶基，特別優(yōu)選為單鍵、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、2-甲基-1，4-亞苯基或2， 4-亞吡啶基。另外，Y表示亞芳基或雜亞芳基時，該亞芳基或雜亞芳基優(yōu)選是從苯、吡咯、吡唑、 咪唑、三唑、噁唑、異噁唑、吲唑、噻唑、批啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、 苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、及蝶啶衍生的， 更優(yōu)選是從苯、吡啶衍生的。另外，式(I)中，隊如上所述，表示-CQ_6亞烷基-(AHe烷基或-CQ_6亞烷基-㈧ m_CQ_6亞烷基-(雜環(huán))，優(yōu)選為-Cch4亞烷基-㈧m-CH烷基或-Cch4亞烷基-㈧^Cch4亞 烷基_(雜環(huán))，更優(yōu)選為-Ch亞烷基-A-(雜環(huán))、-A-CV4亞烷基_(雜環(huán))、-CV4亞烷 基-A-Ch亞烷基_ (雜環(huán))、-CV4烷基、_ (雜環(huán))，進一步優(yōu)選為-CH烷基、-CV4亞烷基-(雜 環(huán))、-C0-(雜環(huán))或_(雜環(huán))，特別優(yōu)選為-甲基、-CH2-(雜環(huán))或_(雜環(huán))。需要說明 的是，這里的A及m如上所述，-(雜環(huán))如上所述，用雜芳基或以下的式(a)表示。 式中的各基團如上所述。R1表示-CQ_6亞烷基-(A)m-CQ_6亞烷基_(雜環(huán))時的該_(雜環(huán))所表示的雜芳 基優(yōu)選為吡啶基；另外，該_(雜環(huán))所表示的上述式(a)的基團優(yōu)選為以下的式(a-1)、 (a-2)、(a-3)、(a_4)、(a_5)、(a_6)、(a_7)或(a_8)表示的基團，更優(yōu)選為(a_6)、(a_7)、或 (a-8)表示的基團。在以下的式(a-Ι) (a-8)的基團中，R。、Rd及R6如上所述，R。及Rd優(yōu) 選為氫原子、-CV4烷基或-0H，更優(yōu)選為氫原子或-0H，Re優(yōu)選為氫原子、_(可以用鹵原子 取代的Cy烷基)或吡啶基，更優(yōu)選為氫原子、_(可以用-F取代1 3處的Cy烷基)或 吡啶基，進一步優(yōu)選為氫原子或-Cy烷基。Re特別優(yōu)選為甲基、乙基。
在R1中的A的優(yōu)選的形態(tài)中，A優(yōu)選為-CO-、-NH-, -CONH-或-COMC^烷基)-，
更優(yōu)選為-CO-、-NH-, -CONH-或-COWe-。本發(fā)明的更優(yōu)選的形態(tài)的通式(I)表示的化合物為以下的化合物X 為單鍵、-CO-、-CONH-、-CSNH-、或-SO2-；Y為單鍵、亞苯基或亞吡啶基；而且，R1為下述化學式表示的基團。
— —C<m亞烷基—Wm-Ciw亞烷基、或-Cl_4烷基
N[此時，A 表示-CO-、-NH-、-CONH-或-COWe-；m 為 0 或 1;R6表示氫原子、_(可以用鹵原子取代的Cp6烷基)或吡啶基]。作為本發(fā)明的通式(I)所表示的化合物及其醫(yī)藥學上允許的鹽，具體可以列舉以 下所記載的化合物及以下的表中所記載的化合物(包含游離體及其鹽)。但是，本發(fā)明并不 限定于這些例示化合物。式(I)的化合物5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺；{3- [4- (2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉_4_基-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]~4~甲 基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮；5-{7-[4-(1，1_ 二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]_2_嗎 啉-4-基-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺；以及5- (7-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-嘧啶_2_基胺。
另外，也可以列舉以下的化合物。
在本發(fā)明的化合物及其醫(yī)藥學上可以允許的鹽中，包含式(I)表示的本發(fā)明化合 物的全部的立體異構(gòu)體(例如包含對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體(包含順及反幾何異構(gòu)體))、上述異構(gòu)體的外消旋體及其它混合物。特別在本發(fā)明中，式(I)表示的化合物包含立體異 構(gòu)體。另外，本發(fā)明的化合物及其醫(yī)藥學上可以允許的鹽可以以幾個互變異構(gòu)形態(tài)例如 烯醇及亞胺形態(tài)、酮及烯胺形態(tài)以及它們的混合物來存在?；プ儺悩?gòu)體在溶液中以互變異 構(gòu)體組(tautomer set)的混合物的形式存在。在固體的形態(tài)中，通常一種互變異構(gòu)體為優(yōu) 勢。有時記載一方的互變異構(gòu)體，但在本發(fā)明中，包含本發(fā)明的化合物的全部的互變異構(gòu) 體。而且，在本發(fā)明中，也包含本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atrop isomer ism)。所謂阻轉(zhuǎn)異構(gòu) 體，是指可以拆分為旋轉(zhuǎn)被限制的異構(gòu)體的式(I)表示的化合物I。這些異構(gòu)體可以利用異構(gòu)體間的物理化學的性質(zhì)之差、利用常規(guī)方法分離。例如， 外消旋化合物可以利用一般的光學拆分法、例如衍生為與酒石酸等光學活性酸的非對映異 構(gòu)鹽并進行光學拆分的方法等立體地做成純粹的異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體的混合物可以通過 使用分別結(jié)晶化、各種色譜法(例如薄層色譜法、柱色譜法、氣相色譜法等)來進行分離。另外，本發(fā)明所述的化合物可以為游離體，也可以為醫(yī)藥學上允許的鹽，它們都包 含在本發(fā)明中。所謂這樣的“鹽”，只要與本發(fā)明所述的式(I)表示的化合物(有時稱為化 合物I。)形成鹽、且為醫(yī)藥學上允許的鹽，就沒有特別限定，可列舉例如本發(fā)明的化合物I 和酸形成的酸鹽、與堿形成的堿鹽等。為了制備本發(fā)明的化合物I的醫(yī)藥學上可以允許的酸鹽而使用的酸優(yōu)選與本發(fā) 明的化合物I反應、形成無毒的酸鹽的鹽。作為酸鹽，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸 鹽、酒石酸鹽、重酒石酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、丙二酸鹽、糖 酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、水楊酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、戊二酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺 酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、1，1’ -亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽等。為了制備本發(fā)明的化合物I的醫(yī)藥學上可以允許的堿鹽而使用的堿優(yōu)選與本發(fā) 明的化合物I反應、形成無毒的堿鹽的鹽。作為堿鹽，可以列舉例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬 鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銨鹽，N-甲基葡糖胺鹽等水溶性胺加成鹽，低級鏈烷醇銨鹽， 從醫(yī)藥學上可以允許的有機胺這些其它的堿衍生的鹽。另外，本發(fā)明的化合物I通過放置在大氣中，有時吸收水分并附著吸附水或成為 水合物，那樣的鹽也作為化合物I的鹽包含在本發(fā)明中。而且，本發(fā)明的化合物I有時吸收其它某種溶劑而成為溶劑合物，那樣的鹽也作 為化合物I的鹽包含在本發(fā)明中。本發(fā)明所述的式(I)的化合物作為游離體得到時，可以按照常規(guī)方法變換為式 (I)的化合物可以形成的鹽或它們的水合物或溶劑合物的狀態(tài)。另外，本發(fā)明所述的式⑴的化合物作為式⑴的化合物的鹽、水合物或溶劑合物 得到時，可以按照常規(guī)方法變換為式(I)的化合物的游離體。本發(fā)明的式(I)表示的化合物可以通過使式(Via)表示的化合物與氧化劑反應的 方法來制造，本工序后，可以含有進一步將氨基的保護基進行脫保護的工序。
H2N 八 N( ι ,
O
或N^N
“.,Q-R1
(PG)2M N(V,a)[式中，Q及R1為如上述中所定義的那樣；PG’表示氨基的保護基。]另外，在上述方法中，用作起始化合物的式(Via)所表示的化合物可以在鈀催化 劑的存在下通過使式(Va)表示的化合物
XYX>,Q_R1
(PG)2M N(Via)[式中，Q及R1為如上述中所定義的那樣；PG’表示氨基的保護基。]
O
N
N人N
(ν a) 與以下的式子表示的硼酸衍生物反應的工序來制造。
|^y 、ofr 或 |^y 、ofr H2N N{PG%H H[式中，R’及R”各自獨立，表示氫原子或Cp6烷基，或者可以R’及R”一起形成_C2_3 亞烷基_，此時，_C2_3亞烷基-可以用-甲基取代1 4處；PG’表示氨基的保護基]。本發(fā)明的式(I)的化合物可以通過連續(xù)進行上述工序、由式(Va)表示的化合物經(jīng) 過式(Via)表示的化合物來制造。
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式(I)的化合物的代表的合成方法下面，對本發(fā)明的式(I)的化合物的合成方法具體地進行說明。式(I)表示的本 發(fā)明化合物可以利用通常的有機合成方法、例如以下所示的方法來合成，但本發(fā)明的式(I) 表示的化合物的合成法并不限定于這些方法。需要說明的是，在以下所示的合成方法中， 定義的基團在實施方法的條件下接受不希望的化學變換時，只要在本文中沒有特別記載， 可以通過使用例如官能團的保護、脫保護等方法來實施合成。在此，保護基的選擇及脫吸操 作可以列舉例如"Greene and ffuts, "Protective Groups in Organic Sythesis" ( % 3 版，Wiley-VCH，Inc.，1999) ”中記載的方法，根據(jù)反應條件適當使用這些即可。另外，也可 以根據(jù)需要改變?nèi)〈鶎氲确磻ば虻捻樞?。另外，在以下所示的合成方法中，也可以?具有成為前體的官能團的原料進行反應后，在一系列的反應工序中的適當?shù)碾A段進行官能 團修飾反應，得到期望的生成物。作為官能團修飾反應，可以利用例如‘‘Smith and March, "March' s Advanced Organic Chemistry”(第 5 版，Wiley-VCH，Inc.，2001) ”或"Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCHPublishers, Inc. 1989)，，中記載 的方法實施。作為在合成時使用的原料化合物，可以使用市售的原料化合物，或可以根據(jù)需 要利用常規(guī)方法合成。另外，以下反應工序中記載的通式⑴表示的化合物為通式⑴表示的本發(fā)明化 合物、或用適當?shù)谋Ｗo基保護了取代基的該化合物。在通式(I)表示的化合物中，用保護 基保護的該化合物可以通過適當利用常規(guī)方法、經(jīng)過脫保護工序而變換為通式(I)表示的 本發(fā)明化合物。另外，在以下反應工序中，適當包含利用常規(guī)方法的保護化工序及脫保護 工序。例如，作為用作氨基的保護基的基團，可以列舉例如甲氧基羰基、環(huán)丙基甲氧基羰 基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰 基、2-甲基硫代乙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基(B0C 基)、9_芴基甲氧基羰基(Fmoc)、芐氧基羰基(CBZ基)、對甲氧基芐氧基羰基、2，4_ 二氯芐 氧基羰基、對氰基芐氧基羰基等氨基甲酸酯類保護基；甲?；?、乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙 ?；?、三氟乙?；?、苯甲?；?Bz)等酰胺類保護基；甲基、烯丙基等烴鏈類保護基、芐基、鄰 甲氧基芐基(2-甲氧基芐基)、間甲氧基芐基(3-甲氧基芐基)、對甲氧基芐基(4-甲氧基芐 基或PMB基)、鄰/間二甲氧基芐基(2，3- 二甲氧基芐基)、鄰/對二甲氧基芐基(2，4- 二 甲氧基芐基)、間/對二甲氧基芐基(3，4- 二甲氧基芐基)、鄰/間/對三甲氧基芐基(2，3， 4-三甲氧基芐基)等芐基類保護基等。其中，作為后述的氨基保護基的PG，優(yōu)選列舉芐基 類保護基，作為PG’，優(yōu)選列舉芐基類保護基，作為PG”，優(yōu)選列舉酰胺類保護基。[中間體化合物(Via)的合成] [式中，-OCV4表示-C^4烷氧基(優(yōu)選為-甲氧基)，R’、R”各自獨立，為氫原子 或Cp6烷基，或者R’及R”可以一起形成-c2_3亞烷基-，此時，-c2_3亞烷基_可以用-甲基 取代1 4處(優(yōu)選為-(1，1，2，2-四甲基-亞乙基)-)，PG’表示氨基的保護基(優(yōu)選為 PMB)，M表示離去基團，優(yōu)選為氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、或-甲磺酰氧基等烷基磺 酰氧基、“甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基、-三氟甲磺酰氧基等商代烷基磺酰氧基，更優(yōu)選 為氯原子。Q及R1如已經(jīng)定義的那樣]本合成法為如下方法將通過3-Cy烷氧基羰基-Y-內(nèi)酯和嗎啉代甲脒的縮合而 得到的三醇衍生物變換為三鹵體或三磺酸酯體(優(yōu)選三氯體)，接著，通過與具有所期望的 基團的伯胺(H2N-Q-R1)的環(huán)化縮合及與硼酸衍生物的偶聯(lián)反應得到中間體化合物(Via)。3-(V4烷氧基羰基-Y-內(nèi)酯(II)可以利用公知的方法制備(例如，可以根據(jù) J. Org. Chem. (1978)，43 (2)，346-347 中記載的方法合成)。工序Ι-a為在惰性溶劑中、在堿存在下、通過3-Ch烷氧基羰基-Y-內(nèi)酯(II)和 嗎啉代單甲脒(優(yōu)選嗎啉代單甲脒氫氯酸鹽或嗎啉代單甲脒氫溴酸鹽(Alfa Aesar公司 等))的縮合反應合成三醇衍生物(III)的工序(參考文獻D. L. Dunn等、J. Org. Chem. 40 卷、3713 頁、1975 年；K. Burdeska 等、Helv. Chim. Acta,64 卷、113 頁、1981 年；P. Wang 等、 Huaxue Xuebao、42卷、722頁、1984年)。作為惰性溶劑，可列舉甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋 喃、二甲氧基乙醇、1，4_ 二噁烷等，作為堿，可列舉甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇 鉀、三乙基胺等。反應溫度例如為室溫 溶劑的沸點(所謂溶劑的沸點，是指在加熱回流條 件下進行反應)，優(yōu)選為室溫 100度，作為反應時間，例如為30分鐘 12小時。工序Ι-b為在惰性溶劑中或無溶劑下、在鹵化劑或磺酰化劑存在下、通過三醇 衍生物(III)的鹵化或磺?；铣扇u衍生物或三磺酸酯衍生物(IV)的方法。作為惰 性溶劑，可列舉例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、乙 腈及二氯甲烷，作為鹵化劑，可列舉例如氧氯化磷、亞硫酰氯及Vilsmeier reagent (J. C. S. Perkin 1 (1976)754-757)?？梢允果u化劑與三乙基胺、二異丙基乙基胺等胺系堿或其 鹽酸鹽、或四乙基氯化銨、正四丁基氯化銨等季銨鹽等共存。作為磺?；瘎?，可列舉例如甲烷磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酸酐。可以使磺?；瘎┡c三乙基胺、二異丙基乙基胺等 胺系堿共存。反應溫度例如為室溫 溶劑或試劑的沸點(所謂溶劑的沸點，是指在加熱回 流條件下進行反應)，優(yōu)選為室溫 200°C，作為反應時間，例如為30分鐘 20小時。(參 考文獻:A. Gangjee 等、J. Med. Chem. 43 卷、3837 頁、2000 年；P. Rajamanickam 等、IndianJ. Chem. Section B :26B 卷、910 頁、1987 年)。工序1-c為在惰性溶劑中、在堿存在下、通過三鹵衍生物或三磺酸酯衍生物(IV) 和伯胺衍生物(H2N-Q-R1)的環(huán)化縮合反應得到中間體化合物(Va)的反應。作為惰性溶 劑，可列舉例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1，4_ 二噁烷、 二甲氧基乙烷、乙腈等。作為堿，可列舉例如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、 磷酸鉀(磷酸三鉀)、雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰(LiN(TMS)2)等(參考文獻E.Bisagni等、 J. Org. Chem. 47 卷、1500 頁、1982 年)。工序1-c的反應可以適當在鈀催化劑或配體的存在下進行反應。作為這樣的鈀 催化劑，可列舉例如PdCl2、Pd (OH) 2、Pd (OAc) 2、Pd2dba3、PdCl2 [P (o-tol)3]2> PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (O2CCF3) 2 等，作為配體，可列舉PPh3、P (o-tol) 3、P (t_Bu) 3、dppf、BINAP、2，，6，- 二甲氧 基-2-雙環(huán)己基膦-聯(lián)苯(S-Phos)、2_雙環(huán)己基磷-2，，4，，6，_三異丙基聯(lián)苯(X-Phos)、4， 5_雙(二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(Xantphos)U, 3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-甲 叉等。反應溫度例如為室溫 溶劑或試藥的沸點(所謂溶劑的沸點，是指在加熱回流條 件下進行反應)，反應時間例如為30分鐘 20小時。工序Ι-d為在惰性溶劑中、在堿、鈀催化劑或適當配體的存在下、通過中間體化 合物(Va)和硼酸衍生物(優(yōu)選5-(4，4，5，5_四甲基_(1，3，2) 二氧硼戊環(huán)_2_基)嘧 啶-2-基胺或雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(4，4，5，5_四甲基(1，3，2) 二氧硼戊環(huán)_2_基)嘧 啶-2-基]胺)的偶聯(lián)反應(例如鈴木反應)得到中間體化合物(Via)的反應(參考文獻 M-Havelkova 等、Synlett、1145 頁、1999 年；G. Luo 等、Tetrahedron Lett. 43 卷、5739 頁、 2002 年)。作為惰性溶劑，可列舉例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲 苯、四氫呋喃、1，4_ 二噁烷、二甲氧基乙烷等，可以含有 50%的水。作為鈀催化劑，可 列舉例如PdCl2、Pd (OH) 2、Pd (OAc) 2、Pd2dba3、PdCl2 [P (o-tol) 3] 2、Pd (O2CCF3) 2、PdCl2 (PPh3) 2 等，作為配體，可列舉PPh3、P (o-tol) 3、P (t-Bu) 3、dppf、BINAP、2，，6，-2-雙環(huán)己基膦-二 甲氧基-聯(lián)苯(S-Phos)、2_雙環(huán)己基磷-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(X-Phos)、4，5-雙(二 苯基磷酸)-9，9-二甲基咕噸(Xantphos)、1，3-雙(2，6_ 二異丙基苯基)咪唑-2-亞基等。 作為堿，可列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀、雙三甲基甲硅 烷基酰胺鋰(LiN(TMS)2)等。反應溫度例如為O 110°C，優(yōu)選25 110°C，作為反應時間， 為30分鐘 20小時。另外，代替硼酸，即使使用用公知的方法制備成的芳基鋅化合物，也可 以合成中間體化合物(Via) (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed. 2004 年，2 卷、815)。另外，可以繼續(xù)進行PG’的脫保護，也可以不進行。作為脫保護的方法，例如在PG’ 為芐基類保護基的情況下，可以在工序2-b中進行與后述的芐基類保護基的脫保護同樣的 反應。
[中間體化合物(VIc)或(VId)的合成] [式中，PG、PG’及PG”表示氨基的保護基，L及L’表示離去基團，Μ、R’、R”、X、Y、 9及禮如已經(jīng)定義的那樣]本合成工序為在式(Via)所表示的中間體化合物中、特別分別表示Q為-Y-時(X 為單鍵時)的中間體化合物(VIc)的合成方法及Q為-X-Y-時(優(yōu)選Y為單鍵)的中間體 化合物(VId)的合成方法。工序2_a為在惰性溶劑中、在堿存在下，進行三鹵衍生物或三磺酸酯衍生物(IV) 和伯胺衍生物(H2N-PG)的環(huán)化縮合反應，適當進行胺的保護基的替換(PG —PG”)，得到中 間體化合物(Vb)的反應。本工序的環(huán)化縮合反應可以與上述工序1-c同樣操作而進行反 應。作為這里的PG，可列舉胺的保護基、例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐 氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯類保護基；甲酰基、乙?；⒙纫阴；?、 三氯乙?；⑷阴；?、苯甲?；弱０废?；甲基、烯丙基等烴鏈類保護基；芐基、4-甲 氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基等芐基類保護基等，優(yōu)選列舉芐基類保護基，更優(yōu)選列舉2， 4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基。作為NH2PG,可列舉例如4-甲氧基芐基胺、2，4-二甲氧 基芐基胺(Aldrich公司等)。在環(huán)化縮合反應之后，可以進行胺的保護基的替換(從PG向PG”)。作為此時的胺 的保護基的PG”，可列舉與PG同樣的保護基，優(yōu)選表示酰胺類保護基，更優(yōu)選列舉乙酰基。在環(huán)化縮合反應之后，在胺的保護基的替換(從PG向PG”)中，可列舉例如NH2PG 中的PG為芐基類保護基(優(yōu)選2，4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基)時的將PG脫保護的反 應的一例。通過將在環(huán)化縮合反應后得到的化合物在例如惰性溶劑中或無溶劑下、在酸存 在下進行反應，可以將PG脫保護。作為惰性溶劑，可列舉例如二氯甲烷、醋酸乙酯等。作為 酸，可列舉例如三氟醋酸、硫酸、鹽酸、甲酸、醋酸等，可以使用不同的2種酸。優(yōu)選為三氟醋 酸或硫酸。作為優(yōu)選的脫保護方法，為在無溶劑下用三氟醋酸進行處理的方法或使用醋酸乙酯和硫酸的方法?？梢允狗磻?中間體化合物(Vb))的當量以上的N-乙?；腚装?酸共存。反應溫度通常為0°C 120°C，優(yōu)選為室溫 80°C。作為反應時間，例如為30分 鐘 12小時。另外，利用使用鈀碳等通過接觸氫還原進行處理的方法等，也可以將PG脫保 護。接著，舉出在將PG脫保護后、用PG”重新保護的反應的一例。例如，PG”為酰胺類 的情況，可以在惰性溶劑中、在堿存在下或非存在下，利用酰鹵法、酸酐法、活性酯化法或縮 合法進行反應?？梢詢?yōu)選使用酰鹵法或酸酐法。作為酰鹵法中的惰性溶劑，可列舉例如 二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、二甲基亞砜、甲苯、苯等，優(yōu)選列舉二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲 酰胺、乙腈。作為酰鹵，優(yōu)選列舉乙酰氯。在反應中可以使堿存在，作為這樣的堿，可列舉例 如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、雙三甲基甲硅烷基 酰胺鉀、雙三甲基甲硅烷基酰胺鈉、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸銫、雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰、二 異丙基酰胺鋰等，優(yōu)選列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸鉀、碳 酸銫等。作為酸酐法中的惰性溶劑，可列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、 二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲苯、苯或無溶劑 等，優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈或無溶劑。作為酸酐，優(yōu) 選列舉醋酸酐。在反應中可以使堿存在，作為這樣的堿，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙 基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀、雙三甲基甲硅烷 基酰胺鈉、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸銫、雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰、二異丙基酰胺鋰等，優(yōu)選列 舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫等。工序2_b為如下反應在惰性溶劑中，在堿、鈀催化劑或適當配體的存在下，進 行中間體化合物(Vb)和硼酸衍生物(優(yōu)選、5-(4，4，5，5_四甲基_(1，3，2) 二氧硼戊 環(huán)-2-基)嘧啶-2-基胺或雙-(4-甲氧基芐基)-[5- (4，4，5，5-四甲基(1，3，2) 二氧硼戊 環(huán)-2-基)嘧啶-2-基]胺)的偶聯(lián)反應(例如鈴木反應)，接著，進行脫保護，得到中間體 化合物(VIb)的反應。中間體化合物(Vb)和硼酸衍生物的反應可以與工序Ι-d同樣操作而進行。接著為脫保護工序，在PG或PG”為例如芐基類保護基(優(yōu)選2，4- 二甲氧基芐基、 4-甲氧基芐基)的情況下，可以用與上述的方法同樣的方法進行脫保護。另外，在PG或PG” 為例如酰胺類保護基的情況(優(yōu)選乙?；?下，可以通過使想要脫保護的化合物在惰性溶 劑中、在堿存在下反應來進行脫保護。作為惰性溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水 等，作為堿，可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉等。反應溫度為0°C 120°C、優(yōu)選為 室溫 100°C，作為反應時間，例如為30分鐘 15小時。工序2-c為Q特別為-Υ_(Χ為單鍵)時的中間體化合物(VIc)的合成方法。中間 體化合物(VIb)和L-Y-RJ在此，L表示離去基團，優(yōu)選為氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子 或三氟甲磺酰氧基，更優(yōu)選為溴原子)在惰性溶劑中、在堿的存在下或非存在下、在鈀催化 劑或適當配體存在下進行反應，接著，進行適當保護基的PG’的脫保護，由此，可以合成中間 體化合物(Vic)。該反應可以以利用例如與公知的鹵化環(huán)式基團的偶聯(lián)反應，以導入環(huán)式 基團的反應為參考(Org. Lett.、2 卷、1101 頁、2000 年；TetrahedronLett.、42 卷、7155 頁、2001 年)。作為惰性溶劑，可列舉例如四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，優(yōu)選列舉甲苯或1，4_ 二 噁烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等。作為鈀催化劑，可列舉例如PdCl2、 Pd(OAc)2, Pd2dba3、PdCl2(PPh3)2^ PdCl2[P(o_tol)3]2、Pd(O2CCF3)2、鈀碳、鈀黑、Pd(OH)2 等， 優(yōu)選列舉PdCl2、Pd (OAc)2, Pd2dba3、PdCl2 [P (o-tol) 3]2、Pd (O2CCF3) 2、PdCl2 (PPh3) 2 等，作為 配體，可列舉例如三苯基膦、P(o-tol)3> BINAP, DPPF、P(t-Bu)3、2_雙環(huán)己基膦_2，-(N， N-二甲基氨基)聯(lián)苯、2-( 二-叔丁基膦)聯(lián)苯、2-(雙環(huán)己基膦)聯(lián)苯、2’，6’ - 二甲氧 基-2-雙環(huán)己基膦-聯(lián)苯(S-Phos)、2_雙環(huán)己基磷-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(X-Phos)、 2，，4，，6，-三異丙基_2-(雙環(huán)己基膦)聯(lián)苯、4，5-雙(二苯基磷)-9，9_ 二甲基-9H-咕 噸(Xantphos)、4，5-雙[雙(3，5-雙三氟甲基苯基)磷]-9，9-二甲基-9H-咕噸、1，3-二 烯丙基二氫咪唑鹽、2，8，9-三異丁基-2，5，8，9-四氮雜-1-磷雜-雙環(huán)[3. 3. 3] i^一碳烯、 1，3_雙(2，6_ 二異丙基苯基)咪唑-2-甲叉等，優(yōu)選列舉三苯基膦、BINAP、2，，6，- 二甲 氧基-2-雙環(huán)己基膦-聯(lián)苯、2，，4，，6，-三異丙基-2-雙環(huán)己基膦-聯(lián)苯、2，8，9_三異丁 基-2，5，8，9-四氮雜-1-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]十一碳烯。作為堿，可列舉例如氫氧化鈉、 氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀、雙三甲基甲硅烷基酰胺鈉、雙三甲基 甲硅烷基酰胺(LiN(TMS)2)鋰、二異丙基酰胺鋰、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀等， 優(yōu)選列舉碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀、雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰等。反應溫度因溶劑或堿的種類等而不同，例如為0°C 溶劑的沸點(所謂溶劑的沸 點，是指在加熱回流條件下進行反應)，優(yōu)選為室溫 溶劑的沸點。另外，反應時間，因反應 溫度等而不同，通常為30分鐘 100小時，優(yōu)選為30分鐘 24小時。接著可以進行PG’的脫保護，也可以不進行。作為脫保護的方法，例如在PG’為 芐基類保護基的情況下，可以在工序2-b中進行與上述的芐基類保護基的脫保護同樣的反 應。需要說明的是，在工序2-c中，在與L-Y-R1的偶聯(lián)反應之后，進行PG’的脫保護時 (下述式的工序2-c’)，與PG’的脫保護反應同時，有時可以同時發(fā)生從吡咯烷環(huán)向吡咯環(huán) 的氧化反應，得到式(I’ )表示的化合物。
〔。〕 O
1) L-Y-R1IlJ^fi
2)脫保護
2<' H,NT "N' (W)(Vic·)
H2N^xN ·(式中，PG^LJJ1如上述所定義的那樣。)作為這樣的PG’的脫保護條件，可列舉例如在PG’為4-甲氧基芐基時，使溶劑量 的三氟醋酸、進而相對中間體化合物(vib’)為當量以上的N-乙?；腚装彼峁泊娴那闆r。工序2-d為Q為-X-Y-時的中間體化合物(VId)的合成方法。此時的_X_特別 為-CO-的情況，為如下方法中間體化合物(VIb)和L’ -CO-Y-R1所表示的羧酸或羧酸的反應性衍生物(在此，L’表示離去基團，優(yōu)選為氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；或 為-OH、-OCV6烷基，更優(yōu)選為氯原子或溴原子)在惰性溶劑中，在堿存在下或非存在下，利 用酰鹵法、酸酐法、活性酯化法或縮合法進行反應，接著，適當進行PG’的脫保護，由此合成 中間體化合物(VId)。對PG’的脫保護在后敘述。酰鹵法通過在惰性溶劑中或無溶劑中使具有所期望的基團的酸與鹵化劑反應而 合成酰鹵(Hal-Y-R1、Hal-CO-Y-R1、Hal-CONH-Y-RpHal-CON (Ch 烷基)-Y-R1、Hal-CS-Y-R1、 Hal-CSNH-Y-R1, Hal-CSN(C1^4 烷基 PY-R1 或 Hal-SO2-Y-R1 ；作為此時的 Hal，可列舉例如氯 原子、溴原子)，再使該酰鹵和中間體化合物(VIb)在惰性溶劑中反應來實現(xiàn)。本反應可以 在堿存在下進行反應。作為鹵化劑，可列舉例如亞硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等。作為使用的惰性溶劑，可列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲 氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲苯、苯等，優(yōu)選二氯甲 烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈等。作為使用的堿，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、 氫化鉀、氫化鈉、雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀、雙三甲基甲硅烷基酰胺鈉、金屬鈉、碳酸鉀、碳 酸銫、雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰、二異丙基酰胺鋰等，優(yōu)選三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡 啶、二甲基氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫等。反應溫度因溶劑或堿的種類等而不同，在與鹵化劑的反應產(chǎn)生的酰鹵的合成以及 酰鹵與中間體化合物(VIb)的反應中，可以分別在例如-20°c 溶劑的沸點(所謂溶劑的沸 點，是指在加熱回流條件進行反應)下進行，優(yōu)選為室溫 溶劑的沸點。反應時間因反應溫 度等而不同，為15分鐘 100小時、優(yōu)選30分鐘 24小時?；旌纤狒ㄍㄟ^鹵代甲酸Cp6烷基酯或Cp6烷基羧酸酐(在此，CV6烷基是指碳原 子數(shù)1 6的直鏈或支鏈狀的烷基)與具有所期望的基團的羧酸(HOOC-Y-R1)反應而合成 混合酸酐(Cp6烷基OOC-Y-R1),再使該混合酸酐和中間體化合物(VIb)反應來實現(xiàn)。合成 混合酸酐的反應通過使氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯、氯碳酸己酯之類的鹵代碳 酸烷基酯(優(yōu)選氯碳酸乙酯或氯碳酸異丁酯)、醋酸酐、丙酸酐等CV6烷基羧酸酐(優(yōu) 選醋酸酐)之類的化合物反應來進行，優(yōu)選在惰性溶劑中、在堿的存在下進行。使用的堿及惰性溶劑與本工序的酰鹵法中使用的堿及惰性溶劑相同。反應溫度因 溶劑的種類等而不同，通常為_20°C 50°C (優(yōu)選0°C 30°C)。反應時間因反應溫度等而 不同，通常為15分鐘 24小時(優(yōu)選30分鐘 15小時)?？s合法通過使具有所期望的基團的羧酸(HOOC-Y-R1)和中間體化合物(VIb)在惰 性溶劑中、在縮合劑、堿存在下或堿不存在下(優(yōu)選存在下)直接反應來進行。作為使用的上述惰性溶劑，可列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、 二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯、等，優(yōu)選列 舉二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈等。另外，作為可以使用的上述縮合劑，可以列舉1，3_ 二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2- 二氫喹啉(EEDQ)、三(吡咯烷基)-溴化鱗六氟磷酸鹽 (PYBrOP)U-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(WSCl)或(苯并三唑基 氧基)三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽(PyB0P)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羥基苯并三唑(HOBt)等。另外，可以列舉1-乙基-3-(3’_ 二甲基氨基丙基)碳 化二亞胺(EDC)和N-羥基苯并三唑(HOBt)的組合、或1-乙基-3-(3’_ 二甲基氨基丙基) 碳化二亞胺·鹽酸鹽(WSCl)和3-羥基-4-氧代-3,4- 二氫-1,2,3-苯并三嗪(HODhBt) 的組合。另外，作為使用的堿，可列舉例如二異丙基乙基胺、三乙基胺、吡啶、二甲基氨基 吡啶、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲硅烷基酰胺、鈉雙三甲基甲硅烷基酰胺、金屬鈉、碳酸 鉀、碳酸銫、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰二異丙基酰胺等，優(yōu)選列舉二異丙基乙基胺、三 乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等。反應溫度因溶劑或堿的種類等而不同，例如為0°C 溶劑的沸點(所謂溶劑的沸 點，是指在加熱回流條件下進行反應)，優(yōu)選為室溫 溶劑的沸點。另外，反應時間，因反應 溫度等而不同，為30分鐘 15小時。接著，特別對X為-SO2-時的工序2_d進行說明。以公知的磺?；椒閰⒖迹?中間體化合物(VIb)和所期望的磺?；瘎┰诙栊匀軇┲?、在堿存在下進行反應，接著，適當 進行PG’的脫保護，由此，可以得到中間體化合物(VId) (M. Loegers等、J. Am. Chem Soc. 117 卷、9139 頁、1995 年；H. Tanaka 等、Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 卷、310 頁、1988 年· J. -F. Rousseau 等、Heterocycles、55 卷、2289 頁、2001 年)。作為惰性溶劑，可列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙 烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，優(yōu)選列舉二氯甲 烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈等。作為堿，可列舉例如氫化鉀、氫化鈉、雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀、雙三甲基甲硅烷 基酰胺鈉、金屬鈉、雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰、二異丙基酰胺鋰、三乙基胺、碳酸鉀、碳酸銫， 優(yōu)選列舉三乙基胺、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉。作為所期望的磺?；瘎闪信e具有所期望的基團的例如磺酸氯(Cl-SO2-Y-R1)、 磺酸酐(R1-Y-SO2-O-SO2-Y-R1K氨磺酰酯(Cp6烷基O-SO2-Y-R1)等，優(yōu)選列舉磺酸氯。反應溫度因溶劑或堿的種類等而不同，例如為0°C 溶劑的沸點(所謂溶劑的沸 點，是指在加熱回流條件下進行反應)，優(yōu)選為室溫 溶劑的沸點。另外，反應時間因反應溫 度等而不同，通常為30分鐘 48小時，優(yōu)選為30分鐘 15小時。接著為PG’的脫保護反應，例如，在PG’為芐基類保護基(優(yōu)選2，4-二甲氧基芐 基、4-甲氧基芐基)的情況下，可以在工序2-b中進行與后述的芐基類保護基的脫保護同樣 的反應。另外，也可以不進行PG’的脫保護，進行以下的工序。[中間體化合物(VIf)的合成] (式中、Y、PG，、L、W、η、Ra、Rb如上述所定義的那樣)在中間體化合物(VIc)中，特別是R1為-CH2-(雜環(huán))時的中間體化合物(VIf)，如上所述，也可以由中間體化合物(VIb)經(jīng)過2階段來合成。在工序3-a中，替代上述工序2-c中的L-Y-R1，通過使用L-Y-CHO (Y、L如上述所定 義的那樣，優(yōu)選為氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子)或該等價物(保護了甲?；奈镔|(zhì)) 進行與工序2-c同樣的反應，可以合成中間體化合物(Vie)。作為保護了 L-Y-CHO的甲酰基的等價體，可列舉例如將甲酰基進行縮醛化成的等 價體。具體列舉二甲基縮醛、二乙基縮醛等非環(huán)式縮醛；1，3_ 二噁烷、1，3_ 二氧雜戊環(huán) 等環(huán)式縮醛等。在使用保護了甲酰基的化合物進行工序3-a的情況下，在與中間體化合物 (VIb)的偶聯(lián)后，需要再返回到甲酰基的脫保護工序。例如，作為將縮醛進行脫保護的反應， 可以通過在惰性溶劑中、在酸存在下進行反應來進行。作為惰性溶劑，可列舉甲醇、乙醇等低級烷基醇、丙酮、THF、二噁烷、水等。作為酸，可列舉硫酸、甲苯磺酸、三氟醋酸、鹽酸等，優(yōu)選為硫酸、鹽酸。反應溫度因溶劑或堿的種類等而不同，例如為0°C 溶劑的沸點(所謂溶劑的沸 點，是指在加熱回流條件下進行反應)，優(yōu)選為0°C 60°C。另外，反應時間因反應溫度等而 不同，通常為30分鐘 24小時，優(yōu)選為30分鐘 12小時。工序3_b是使中間體化合物(VIe)和下述式表示的雜環(huán)化合物在惰性溶劑中、在 氫化物還原劑的存在下，參與還原氨基化反應等實現(xiàn)的偶聯(lián)反應，由此合成中間體化合物 (VIf)的工序(發(fā)生還原氨基化、得到對應的胺的反應)。接著，可以適當進行脫保護反應。 (式中，W、Ra、Rb、η如上述所定義的那樣)作為惰性溶劑，可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、THF、二噁烷。作為氫化物還原劑，可以列舉氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等，優(yōu)選列舉
三乙酰氧基硼氫化鈉。反應溫度例如為-20°C 溶劑的沸點(所謂溶劑的沸點，是指在加熱回流條件下 進行反應)，優(yōu)選為0°c 60°C。反應時間為30分鐘 12小時。接著，為PG’脫保護反應，例如，在PG’為芐基類保護基(優(yōu)選2，4- 二甲氧基芐基、 4-甲氧基芐基)的情況下，也可以在工序2-b中進行與上述的芐基類保護基的脫保護同樣 的反應。另外，也可以不進行PG’的脫保護，進行以下的工序。[中間體化合物(VIh)的合成] [式中，PG，、L (優(yōu)選為碘原子)、Hal (優(yōu)選為氯)、Y、Ra、Rb、η及W如已經(jīng)定義的那樣]在中間體化合物(Via)中，如上所述，特別是Q中的X為單鍵時的中間體化合物 (VIh)也可以由中間體化合物(VIb)經(jīng)過2階段來合成。使用本工序時，優(yōu)選Y為雜亞芳基。工序4-a及4_b可以與上述工序2_c同樣地進行。接著的PG’的脫保護可以進行，也可以不進行。作為脫保護的方法，例如在PG’為 芐基類保護基的情況下，可以在工序2-b中進行與上述的芐基類保護基的脫保護同樣的反應。[式(I)化合物的一般的合成方法] (式中，Q、R1如上述所定義的那樣)工序5-a為如下方法在惰性溶劑中、在氧化劑存在下，進行中間體化合物(Via)、 (Vic)、(VId)、(VIf)或(VIh)的氧化反應(Heterocycles，22(2)，379-86 ;1984)，接著，適 當進行脫保護，由此合成式(I)表示的化合物。在氧化反應中，作為氧化劑，可列舉例如氧、2，3，5，6_四氯_1，4_ 二苯甲酮、2， 3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二苯甲酮(DDQ)、二氧化錳、二氧化硒、硝酸鈰銨(IV)等，優(yōu)選 列舉2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4- 二苯甲酮等。作為所使用的惰性溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁 烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、 苯、水等，優(yōu)選列舉二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯等。另外，作為溶 劑，可以使用混合溶劑，可列舉例如二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑(例如9 1 1 1的混合比)、二氯甲烷和乙腈和二甲基甲酰胺的混合溶劑(例如1 1 3的混合 比)、氯仿和水的混合溶劑(例如20 1的混合比)。反應溫度因溶劑的種類等而不同，通常為-20°C 100°C，優(yōu)選為0°C 50°C。反 應時間因反應溫度等而不同，通常為15分鐘 24小時，優(yōu)選為30分鐘 15小時。接著進行的PG’的脫保護反應例如在PG’為芐基類保護基(優(yōu)選2，4- 二甲氧基 芐基、4-甲氧基芐基)的情況下，可以在工序2-b中進行與上述的芐基類保護基的脫保護同 樣的反應。由于本發(fā)明所述的式(I)的化合物或其醫(yī)藥學上可以允許的鹽具有優(yōu)異的PI3K 阻滯作用，特別是對PI3K的Classla的ρΙΙΟ α具有優(yōu)異的阻滯作用，因此，作為增殖性疾 病的預防劑或治療劑是有用的，在增殖性疾病中，通過本發(fā)明化合物單獨地使用或與各種 抗癌劑并用，作為癌癥的預防劑或治療劑是特別有用的。需要說明的是，在本說明書中，所謂“增殖性疾病”，是指由細胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)或某種蛋白質(zhì)的信號傳遞機構(gòu)中的缺陷引起的疾病，包含例如癌癥、干癬、再狹窄、自身免疫 疾病及粉瘤性動脈硬化癥。作為癌癥，可列舉例如固形癌癥，而且，作為固形癌癥，可列舉例 如大腸、前列腺及非小細胞肺癌等。另外，本發(fā)明的式(I)的化合物作為干癬、再狹窄、自免疫疾病及粉瘤性動脈硬化 癥、還有心功能不全并發(fā)癥、異種移植物排斥癥、變形性關(guān)節(jié)病、慢性關(guān)節(jié)風濕癥、哮喘等呼 吸器官疾病、囊性纖維化、肝腫大、心臟肥大、阿爾茲海默癥、糖尿病、敗血癥性休克、HIV感 染癥、過敏引起的炎癥、心臟疾病等疾病的預防劑或治療劑(特別是治療劑)也是有用的。本發(fā)明的式(I)的化合物作為PI3K、其中PI3K的Classla的ρΙΙΟ α高度表達的 癌癥的預防劑或治療劑(特別為治療劑)是特別有用的。而且，本發(fā)明涉及一種預防或治療上述的增殖性疾病、例如癌癥的方法。本發(fā)明的 其它形態(tài)包含固形或造血性的與ΡΙ3Κ-有關(guān)聯(lián)的癌癥的預防或治療的方法。這些方法包含將含有以式(I)的化合物或醫(yī)藥學上允許的其鹽作為有效成分的 醫(yī)藥組合物給藥于需要這種治療或患有這種疾病或處于該狀態(tài)的患者的工序。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以進行制劑化而經(jīng)口或非經(jīng)口(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、直 腸內(nèi)、鼻內(nèi)、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部給藥等)給藥。作為經(jīng)口給藥用劑型，可以 列舉例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性的經(jīng)口用溶液以及懸浮液等。作 為非經(jīng)口給藥用劑型，可列舉例如注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、栓劑、口腔內(nèi)或鼻噴霧齊U、 乳劑、油性劑或懸浮劑等以及填充于與細分成每個給藥量相適應的容器的非經(jīng)口用溶液。 另外，給藥方式也可以與皮下移植那樣的包含調(diào)節(jié)了的放出處方物的各種給藥方法相適 應。上述制劑可以使用賦形劑、潤滑劑(包衣劑)、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭 齊U、稀釋劑、表面活性劑或乳化劑等通常用于制劑的添加劑用公知的方法合成。例如，作為賦形劑可以列舉淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉等淀粉、乳糖、結(jié)晶纖維 素、磷酸氫鈣等。作為包衣劑可以列舉例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、 滑石、巴西棕櫚蠟、石蠟等。作為粘合劑可以列舉例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇及與上述賦形劑同樣的化 合物。作為崩解劑可以列舉例如與上述賦形劑同樣的化合物及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧 甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮之類的被化學修飾了的淀粉、纖維素類。作為穩(wěn)定劑可列舉例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之類的對羥基苯 甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯基乙醇之類的醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚、氯甲酚之類的苯酚 類；硫柳汞；去氫醋酸；及山梨酸。作為矯味矯臭劑，可以列舉例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。作為表面活性劑或乳化劑，可以列舉例如聚山梨醇酯80、硬脂酸聚烴氧40酯、聚
桂醇等。另外，作為用于制造液體狀的制劑的溶劑，可以使用乙醇、苯酚、精制水、蒸餾水等。將本發(fā)明的醫(yī)藥組合物用作ΡΙ3Κ阻滯劑或癌癥等增殖性疾病的治療劑或預防劑時，本發(fā)明的式(I)的化合物或其醫(yī)藥學上可以允許的鹽的使用量可以根據(jù)癥狀、年齡、體 重、相對的健康狀態(tài)、其它給藥的存在、給藥方法等而適當變更。例如，相對于患者(溫血動 物、特別是人)，一般而言，作為式(I)的化合物在經(jīng)口劑的情況，有效的量每日每體重Ikg 優(yōu)選為0. 01 500mg，進一步優(yōu)選為每體重Ikg為0. 05 50mg。非經(jīng)口劑的情況，每日每 體重Ikg優(yōu)選為0. 01 500mg，進一步優(yōu)選每體重Ikg為0. 05 50mg。優(yōu)選將其分成1 日1次或數(shù)次，根據(jù)癥狀進行給藥。本發(fā)明的上述醫(yī)藥組合物可以與其它放射線療法、化學療法、血管新生阻滯劑、抗 癌劑合并使用。實施例下面，利用實施例進一步詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。在 本說明書中“N”表示規(guī)定濃度，“M”表示mol/L。需要說明的是，匪R分析使用JEOL公司制JW-EX270 (270MHz)、 JW-GSX400 (400MHz)或 Bruker 公司制 NMR(400MHz)進行，NMR 數(shù)據(jù)用 ppm(parts per million)表示，將四甲基硅烷作為內(nèi)部標準物質(zhì)(Oppm)，參照來自樣本溶劑的氘鎖定信號。質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用JEOL 公司制 JMS-DX303、JMS-SX/SX102A 或 Micromass 公司制 Quttromicro來得到，另外備有高效液相色譜儀的質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用Waters公司制996-600E帶 梯度高效液相色譜儀的微質(zhì)譜(micromass公司制ZMD)或Waters公司制2525帶梯度高效 液相色譜儀的微質(zhì)譜(micromass公司制ZQ)來得到。高效液相色譜儀(LC-MS)的條件使用下述條件。高效液相餼譜儀的條件柱Combi ODS (0DS, 5 μ m, 4. 6mml. D. X50mm，和光純藥工業(yè)公司制)、COSMOS IL (0DS， 5 μ m,4. 6mml. D. x50mm, Nacalai Tesque 公司制)> InertsilC18(0DS,5 μ m,4. 6mml. D. x50mm,GL SCIENCE 公司制)或 SunFireC18 (0DS, 5 μ m，4. 6mml. D. x50mm, Waters 公司制)流動相含有0. 05%三氟醋酸的水㈧及含有0. 05%三氟醋酸的乙腈(B)洗脫方法10%B 95% B (3. 5 分)、95% B 10% B (1 分)、保持在 10% B (0. 5 分)的逐步式的溶劑梯度洗脫流速4.OmL/ 分鐘在化合物的制備中，根據(jù)需要利用保護基保護官能團制備目標分子的保護體，之 后除去保護基。保護基的選擇及脫除吸附操作利用例如“Greeneand Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis，，第 3 版、John ffiley&Sons 1999” 中記載的方法實施。實施例15-{7-[2-(4-乙基-哌嗪基)-吡啶_4_基]_2_嗎啉_4_基_7H_吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(1-1)的合成 工序 A5- (2-羥基-乙基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4，6_ 二醇 在300ml的2 口燒瓶中連接冷卻管和橡膠塞，放入攪拌用磁力棒。用氮氣置換體系 內(nèi)部之后，加入嗎啉-4-羧酸脒溴化氫鹽(42. 2g、0. 20mol)及Me0H(160ml)。在室溫下攪拌 10分鐘使其溶解，在室溫下加入28% NaOMe-MeOH(120ml、0. 62mol)。一邊在氮氛圍下攪拌， 一邊加入 2-氧代四氫呋喃-3-羧酸甲酯(Journal of Organic Chemistry (1978), 43 (2), 346) (34. 8g、0. 24mol)，使用MeOH(IOml)將其洗入體系中。使用油浴將該混合物加熱回流 3小時。冷卻至室溫后，在反應混合物中加入水(300ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在該濃橙 紅色的溶液中在室溫下加入醋酸(24ml、0.42mol)，攪拌2小時。濾取析出的固體，使用水 (30ml)進行清洗。將得到的固體在減壓下進行干燥，得到作為白色粉體的5-(2_羥基-乙 基)-2_ 嗎啉-4-基-嘧啶-4，6-二醇(35. 2g、0. 146mol,73% )。1H-WR(DMSO-CW) δ (ppm) :2· 39 (2Η, t, J = 7. 63Hz)，3· 33 (2Η, t, J = 7. 63Ηζ)， 3. 51 (4Η, t, J = 4. 70Ηζ) ,3. 61 (4Η, t, J = 4. 70Ηζ)，10. 54 (2Η, bs) · ESI (LC-MS 正極模式) m/z :242[(M+H)+],工序 B 4- [4，6- 二氯-5- (2_氯乙基)_嘧啶_2_基]-嗎啉 在3L的3 口燒瓶中連接溫度傳感器和橡膠塞，加入由工序A制備成的5_(2_羥 基-乙基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4，6-二醇(50g、0. 207mol)、甲苯(250ml) ,DIPEA (53. 2ml、 0. 311mol)。將其在冰浴中冷卻至0°C，一邊在氮氣流下用機械攪拌器進行攪拌，一邊以內(nèi)部 溫度為30°C以下的方式緩慢地滴加POCl3 (77. 3ml,0. 829mmol)。除掉冰浴，升溫至室溫，升 溫至10(TC。攪拌7小時后，在室溫下攪拌一整夜。進一步在iocrc下攪拌4小時，在冰浴下
冷卻至0°C。其中以內(nèi)部溫度為30°C以下的方式緩慢地滴加水(750ml)。攪拌1小時后，用 甲苯(750ml)萃取有機層。用飽和食鹽水(750ml)清洗有機層后，進行濃縮，進一步進行兩 次使用有甲苯IL的共沸，得到作為淡茶色的粉末(55. 5g,91%)的4-[4，6-二氯-5-(2-氯 乙基)_嘧啶-2-基]-嗎啉。1H-WR(CDCl3) δ :3. 20 (2Η，t，J = 7. 9Hz)，3. 66 (2Η，t，J = 7. 9Hz)，3. 70-3. 81 (8Η， m).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 296 [ (M+H)+].工序C[6-氯-5-(2-氯乙基)-2_嗎啉_4_基]-嘧啶_4_基_(4_甲氧基芐基)_胺 將由工序B制備成的4- [4，6- 二氯_5_ (2_氯乙基)_嘧啶_2_基]-嗎啉(2. 9g)、 4-甲氧基芐基胺(1. 91ml)及二異丙基乙基胺(3. 40ml)溶解于乙腈(40ml)，回流10小時。 進一步加入4-甲氧基芐基胺(0. 64ml)及二異丙基乙基胺(0. 85ml)后，回流1小時。將溶 劑進行減壓濃縮后，將殘渣溶解于醋酸乙酯(150ml)，用飽和氯化銨水溶液(200ml)、飽和 食鹽水(200ml)清洗，用硫酸鈉進行干燥。將過濾除去干燥劑，濃縮而得到的殘渣用硅膠柱 色譜法(二氯甲烷/甲醇=100/0 100/1)進行精制，得到作為黃色固體(2. 13g,55% ) 的目的物。1H-WrotomHzJDCI3) δ (ppm) :7. 23 (2H，d，J = 8. 7Hz)，6. 87 (2H，d，J = 8. 7Hz)， 5. 16 (1H, t, J = 5. 4Hz)，4. 55 (2H, d, J = 5. 4Hz)，3. 80 (3H, s)，3. 68-3. 78 (8H, m)，3. 62 (2H, t, J = 7. 3Hz)，2. 91 (2H, t, J = 7. 3Hz) ·ESI(LC_MS 正極模式)m/z 361 [(M+H)+],工序 D4-氯-7-(4-甲氧基芐基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 將由工序C制備成的[6-氯-5-(2_氯乙基)-2-嗎啉-4-基]-嘧啶-4-基-(4-甲 氧基芐基)-胺溶解于乙腈(290ml)，加入碳酸銫(5. 65g)和碘化鈉(1. 83g)，回流10小時。 用水(200ml)稀釋反應液，用醋酸乙酯(200mlX2)萃取。用飽和食鹽水清洗有機層后，用硫酸鈉進行干燥，過濾除去干燥劑后，將濾液進行減壓濃縮，得到淡黃色粉末(2. IOg)。粗生成 物不進行精制而用于以下的反應。1H-WrotomHzJDCI3) δ (pprn) :7. 19 (2H，d，J = 8. 5Hz)，6. 86 (2H，d，J = 8. 5Hz)， 4. 48 (2H, s)，3. 80 (3H, s)，3. 70-3. 80 (8H, m)，3. 43 (2H, t, J = 8. 4Hz)，2. 87 (2H, t, J = 8. 4Hz).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 361 [(M+H)+],工序 E4-氯-2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫 _5H_ 吡咯并[2，3-d]嘧啶 將由工序D制備成的4-氯-7- (4-甲氧基芐基)_2_嗎啉_4_基_6，7_ 二氫_5H_吡 咯并[2，3-d]嘧啶(1. 87g)溶解于三氟醋酸(5. 2ml)，加入濃硫酸(290μ 1、1· 05當量)，回 流3小時。將過剩的溶劑進行減壓濃縮而得到到殘渣注入到冰水(約25ml)上，在冰冷下 用5M氫氧化鈉進行中和。將反應液用醋酸乙酯/四氫呋喃(4/1，150ml)萃取2次，用飽和 食鹽水清洗有機層后，用硫酸鈉進行干燥。過濾除去干燥劑后，將濾液進行減壓濃縮，得到 淡褐色粉末(1.78g)。粗生成物不進行精制而用于以下反應。1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 91 (1H, brs), 3. 70 (8H, s) ,3. 64 (2H, t, J = 8. 4Hz)，2. 99 (2H, t, J = 8. 4Hz) ·ESI(LC_MS 正極模式)m/z 241 [(M+H)+],工序 F1-(4-氯-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基)-乙酮
在乙腈(50ml)中加入由工序E制備成的4_氯_2_嗎啉_4_基-6，7_ 二氫_5H_吡 咯并[2, 3-d]嘧啶(2.94g)、二甲基氨基吡啶(28mg)及吡啶(2. 48ml)，在冰冷下緩慢地滴 加乙酰氯(1.67ml)。使反應液升溫至室溫后，攪拌30分鐘。將反應液用水(200ml)和醋 酸乙酯(200ml)稀釋，用硅藻土制品過濾除去不溶物，用醋酸乙酯清洗硅藻土濾餅(celite pad)。將濾液的有機層進行分離，用醋酸乙酯(200ml)萃取水層。合并有機層并用飽和食鹽 水清洗后，用硫酸鈉進行干燥。過濾除去干燥劑后，將減壓濃縮濾液而得到的殘渣用硅膠柱 色譜法(醋酸乙酯/己烷=3/0 2/1)進行精制，得到作為淡黃色粉末的目的物(1. 67g)。1H-WrOTOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 04 (2H, t, J = 8. 5Hz)，3. 66-3. 78 (8H，brs), 2. 92 (2H, t, J = 8. 5Hz)，2. 62 (3H, s) ·
ESI(LC-MS 正極模式)m/z 283 [ (M+H)+].工序 G 1-(4- {2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基} _2_嗎啉~4~基_5，6_
氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮 在由工序F制備成的1-(4-氯-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-7-基)_ 乙酮(300mgU. 06mmolU. 0 當量)、雙 _(4_ 甲氧基芐基)-[5-(4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2] 二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-嘧啶-2-基]胺(538mg、l. 17mmolU. 1當量)、醋 酸鈀(2. 4mg、0. 0106mmolUmol% )、S-Phos (8. 7mg、0. 0212mmol,2mol % )、磷酸鉀(450mg、 2. 12mmol、2.0當量)中加入二甲基甲酰胺(5ml)，在超聲波照射下進行脫氣。將其在100°C 下攪拌1. 5小時后，加入水而濾取固體，將其溶解于二氯甲烷，用無水硫酸鈉進行干燥。在 減壓下濃縮后，用柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=50/1)進行精制，得到作為無色固體的目的 化合物(560mg、收率91% )。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 8. 98 (2H, s)，7. 19 (4H, d, J = 8. 8Hz)，6. 85 (4H，d, J = 8. 8Hz)，4. 84 (4H, s)，4. 10 (2H, t, J = 8. 5Hz)，3. 84-3. 76 (8. OH, m)，3. 80 (6H, s)，3. 18 (2H, t, J = 8. 5Hz) ,2. 69(3. OH, s).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 582[(M+H)+].工序 H雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2_嗎啉-4-基-6，7_ 二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺 在由工序G制備成的1-(4-{2_[雙-(4-甲氧基-芐基)_氨基]-嘧 啶-5-基} -2-嗎啉-4-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基)-乙酮(335mg、 0. 576mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液中加入5M氫氧化鈉水溶液(6ml)，回流一整夜。其中 加入IN鹽酸進行中和，濾取生成的固體，將其用乙腈清洗，得到作為無色固體的目的化合 物(290mg、收率 93% )。 1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 8. 97 (2H, s)，7. 18 (4H, d, J = 8. 3Hz) ,6. 85 (4H, d, J = 8. 3Hz)，4. 83 (4H, s)，3. 79 (6H, s)，3. 79-3. 73 (8H, m)，3. 68 (2H, t, J = 8. 3Hz)，3. 24 (2H, t, J = 8. 3Hz).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 540 [ (M+H)+].工序I{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基]-嘧啶-2-基}_雙-(4-甲氧基-芐基)_胺 使由工序H制備成的雙-(4-甲氧基芐基)_ [5- (2-嗎啉_4_基_6，7_ 二氫_5H_吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1.65g)懸浮于二甲基甲酰胺(20ml)，加 入2-氯-4-碘吡啶(805mg)、醋酸鈀(35mg)、三苯基膦(Slmg)及磷酸鉀(1.95g)，一邊進 行超聲波照射，一邊吹入氬氣10分鐘。將反應液在100°C條件下攪拌1小時，在室溫下冷 卻后，加入水(50ml)。將混合液用醋酸乙酯(100ml)、二氯甲烷(IOOml)萃取，將合并的有 機層用飽和食鹽水清洗后，用硫酸鈉進行干燥。過濾除去干燥劑后，將減壓濃縮濾液而得 到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=50/1)進行精制，使殘渣懸浮于醋酸乙酯/ 己烷(10ml/50ml)。濾取沉淀物，進行己烷清洗，在減壓下進行干燥，得到黃色粉末目的物 (1. 75g,88% )。1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 99 (2H, s) ,8. 27 (1H, d, J = 5. 7Hz)，7. 82 (1H， d, J = 1. 9Hz)，7. 71 (1H, dd，J = 5. 7，1. 9Hz)，7. 20 (4H, d, J = 8. 4Hz)，6. 86 (4H, d, J = 8. 4Hz)，4. 84 (4H, s)，4. 08 (2H, t, J = 8. 4Hz)，3. 81-3. 89 (8H, m)，3. 80 (6H, s)，3. 36 (2H, t, J = 8. 4Hz).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 651 [(M+H) +].工序J(5- {7- [2- (4-乙基-哌嗪 基)-吡啶 _4_基]_2_ 嗎啉 _4_ 基 _6，7_ 二氫 _5H_ 吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺
在使由工序I制備成的{5-[7-(2_氯-吡啶-4-基)-2_嗎啉-4-基-6，7_氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(200mg)、 叔丁醇鈉(59mg)、鈀二亞芐基丙酮絡合物(16mg)懸浮于甲苯(4ml)中形成溶液，向該溶液 中吹入5分鐘氬氣。加入1-乙基哌嗪(59111)、2，8，9-三異丁基-2，5，8，9_四氮雜磷 雜-雙環(huán)[3. 3. 3]十一碳烯(26mg)，在100°C下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫并加入 水后，用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂進行干燥。過濾除去 干燥劑后，將減壓濃縮濾液而得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=100/1)進行 精制，得到黃色固體(211mg，94% )。1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 99 (2H, s)，8. 13 (1H，d, J = 5. 7Hz)，7. 47 (1H， bs)，7. 28 (1H, bs)，7. 20 (4H, m)，6. 85 (4H, m)，4. 84 (4H, s)，4. 09 (2H, m)，3. 87 (4H, m)， 3. 80 (10H, s)，3. 59 (4H, m)，3. 31 (2H, m)，2. 47 (4H, m)，2. 48 (2H, q, J = 7. 25Hz)，1. 12 (3H, t, J = 7. 25Hz).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 730 [ (M+H) +].工序 K(5- {7- [2- (4-乙基-哌嗪 基)-吡啶 _4_基]_2_ 嗎啉 _4_ 基 _6，7_ 二氫 _5H_ 吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-(4-甲氧基-芐基)-胺 將由工序J制備成的(5-{7-[2-(4_乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基]-2-嗎 啉-4-基-6，7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基}-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐 基)-胺(211mg)溶解于三氟醋酸(1ml)，在50°C下攪拌5小時。加入水后，用二氯甲烷萃 取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂進行干燥。過濾除去干燥劑后， 將減壓濃縮濾液而得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=10/1)進行精制，得到 作為淡黃色固體的(5-{7-[2-(4_乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6， 7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-(4-甲氧基-芐基)-胺(197mg)。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 8. 88 (2H, s)，8.05(lH，d, J = 5. 7Hz)，7· 73 (1H，s)， 7. 30 (2H, m)，7. 19 (1H, s)，6. 99 (2H, m)，4. 63 (2H, s)，4. 17 (2H, m)，3. 85 (11H, m)，3. 40 (8H, m)，3. 19 (2H, q, J = 7. 25Hz)，1. 41 (3H, t, J = 7. 25Hz).工序 L5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪基)-吡啶_4_基]_2_嗎啉_4_基_7H_吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺將由工序K制備成的(5-{7-[2-(4_乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基]-2-嗎 啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基}-嘧啶-2-基)-(4_甲氧基-芐 基)_胺(30mg)溶解于氯仿/水=20/1 (2. Iml)，加入DDQ(33mg)，在室溫下攪拌4小時。加 入IN-NaOH后，用氯仿萃取，將有機層用硫酸鎂進行干燥。過濾除去干燥劑后，將減壓濃縮 濾液而得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=30/1)進行精制，得到作為淡黃白
色固體的5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(9mg,38% )。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) :9. 05 (s，2H)，8. 27 (d，1H，J = 5. 7Hz)，7. 46 (d，1H，J = 1. 1Hz)，7. 33 (d, 1H, J = 3. 8Hz)，7. 02 (dd, 1H, J = 5. 7Hz，J = 1. 9Hz)，6. 72 (d, 1H, J = 3. 8Hz)，5. 37 (s，2H)，3. 89 (m, 8H)，3. 69 (t,4H, J = 5. 3Hz)，2. 62 (t,4H, J = 4. 5Hz)，2. 52 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，1. 17 (t, 3H, J = 7. 2Hz)ESI (LC-MS 正極模式)m/z 487 [ (M+H) +].實施例2{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-卩比咯并[2，3_d]嘧啶_7_基]_4_甲 基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(2-1)的合成 在3-溴-4-甲基苯甲酸(2. 8g、13. Ommo 1)的二氯甲烷溶液(80ml)中加入 WSCl (3. 5g、18. 2mmol)、嗎啉(1. 36ml、15. 6mmol)、N，N- 二 甲基氨基吡啶(794mg、6. 5mmol)， 在室溫下攪拌1小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯(IOOml)萃取兩次。 將有機層用飽和食鹽水(IOOml)清洗，用硫酸鈉進行干燥。過濾除去干燥劑后，將減壓濃縮 濾液而得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=50/1)進行精制，由此得到作為黃 褐色固體的(3-溴-4-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(3. 2g、86% )。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 7. 59 (1H, d, J = 1. 5Hz)，7. 26 (1H，s), 7. 25 (1H, d, J = 1. 5Hz)，3. 69 (8H, s)，2. 42 (3H, s) ·ESI(LC-MS 正極模式)m/z 284，286 (M)+.工序 B{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基]_4_甲 基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮將按照實施例1工序H制備成的雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2_嗎啉_4_基-6， 7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(3. 0g、5. 56mmol)、由工序A 得到的(3-溴-4-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(2. 4g、8. 34mmol)、Pd(OAc)2(125mg、 0. 556mmol)、X-Phos(529mg、l. llmmol)、磷酸鉀(2.4g、ll. 12mmol)的二甲基甲酰胺(50ml) 溶液在超聲波照射下進行脫氣，在100°C下攪拌14小時。將反應液冷卻至室溫后，加入 飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯(200ml)萃取兩次。將有機層用飽和食鹽水(200ml)清工序 A(3-溴-4-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮洗，用硫酸鈉進行干燥。過濾除去干燥劑后，將減壓濃縮濾液而得到的殘渣用硅膠柱 色譜法(二氯甲烷/甲醇=100/1 30/1)進行精制，由此得到作為褐色油狀物質(zhì)的 [3- (4- {2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基} -2-嗎啉-4-基-5，6- 二氫-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮(5. 2g、100% )。將其溶解于TFA (25ml)，在N-乙?；腚装彼?1.8g、ll. lmmol)存在下回流14小 時。將減壓濃縮反應液而得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=5/1)進行精制， 由此得到作為黃色粉末的目的化合物(124mg、4% )。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 9. 08 (2H, s)，7. 43 (2H，d, J = 1. 2Hz)，7. 37 (1H，s)， 7. 03 (1H, d, J = 3. 8Hz)，6. 71 (1H, d, J = 3. 8Hz)，5. 30 (2H, s)，3. 76 (16H, br s)，2. 22 (3H, s).ESI(LC-MS 正極模式)m/z 501 (M+H)+.另外，在上述的反應中，除目的化合物之外，得到作為生成物的{3-[4-(2_氨 基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]~4~甲基-苯 基}-嗎啉-4-基-甲酮(ESI (LC-MS正極性模式)m/z 503 (M+H) +)。使得到的{3-[4- (2-氨 基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6- 二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]~4~甲基-苯 基}-嗎啉-4-基-甲酮和與其相對的1 3當量的DDQ在二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混 合溶劑下(例如9 1 1 1的混合比?？梢赃M一步混合乙腈)進行反應，由此，也可 以合成目的化合物的{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基]-4-甲基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮。實施例35-{7-[4-(1，1_ 二氧代_1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]_2_嗎 啉-4-基-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(3_1)的合成 工序 A4- (4- {2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶_5_基} _2_嗎啉~4~基_5，6_ 氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛 將按照實施例1工序H制備成的雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2_嗎啉_4_基-6， 7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg、0. 093mmol)、4_溴-苯 甲醛(22mg、0. 121mmol)、Pd2dba3(8. 5mg、0. 0093mmol) ,S-Phos (7. 6mg、0. 0186mmol)、磷酸鉀 (39mg、0. 186mmol)的二甲基甲酰胺(Iml)溶液在超聲波照射下進行脫氣，在100°C下攪拌 16小時。將反應液冷卻至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯(IOml)萃取兩次。 將有機層用飽和食鹽水(IOml)清洗，用硫酸鈉干燥后，進行減壓餾去，將由此得到的殘渣 用乙醚清洗，由此得到茶褐色粉末的目的化合物(29mg、49% )。1H-WR(DMSO-D6) δ (ppm) :9·87(1Η，s) ,8. 99 (2H, s), 8. 06 (2Η, d, J = 8· 8Hz)， 7. 91 (2Η, d, J = 8. 8Ηζ)，7. 21 (4Η, d, J = 8. 3Ηζ)，6. 89 (4Η, d, J = 8. 3Ηζ)，4. 79 (4Η, s)， 3. 73 (6Η, s)，3· 34 (4Η, s) ·ESI(LC_MS 正極模式)m/z 644 (M+H)+.工序 B(5- {7- [4- (1，1- 二氧代-I λ 6-硫代嗎啉_4_基甲基)-苯基]_2_嗎啉_4_基_6， 7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺 在由工序A制備成的4-(4-{2_[雙_(4_甲氧基-芐基)_氨基]-嘧 啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛(0. 80g、 1. 24mmol)的二氯甲烷溶液(80ml)中，加入硫代嗎啉_1，1_ 二氧化物(0. 34g、2. 49mmol)、 三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 55g、2.49mmol)及醋酸(0. 14ml、2. 49mmol)，加熱回流24小時。 將反應體系冷卻后，過濾分離析出的固體，用二氯甲烷(20ml)進行清洗。將濾液的洗液合 并，將其依次用飽和氯化銨水溶液(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗后，將有機層 用硫酸鎂進行干燥。過濾除去干燥劑后，將減壓濃縮濾液而得到的殘渣用氨基硅膠柱色譜 法(二氯甲烷/N-己烷=4/1)進行精制，由此得到作為黃色固體的[(5-{7-[4-(1，1_ 二氧 代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫-5Η-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基}_嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺(0.71g、75% )。1H-WR(CDCl3) δ :9. 00 (2Η, s)，7. 78 (2H, d, J = 8. 6Hz)，7. 32 (2H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 19 (4H, d, J = 8. 6Ηζ)，6· 90-6. 82 (4Η, m)，4· 84 (4Η, s)，4· 11 (2Η, t, J = 8. 2Ηζ)， 3. 89-3. 76 (14Η, m)，3. 64 (2Η, s)，3. 31 (2H, t, J = 8. 2Hz)，3. 10-2. 97 (8H, m) ·ESI(LC_MS 正極模式)m/z 763 (M+H)+.工序 C(5- {7- [4- (1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]_2_嗎啉_4_基_6， 7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺 在由工序B制備成的[(5-{7-[4-(1，1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基甲基)_苯 基]-2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基}-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲 氧基-芐基)-胺(100. 5mg、0. 132mmol)的醋酸乙酯溶液(2ml)中，加入濃硫酸(0.50ml、 9. 35mmol)，在70°C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，在反應液中加入5 %磷酸鉀水溶液 (30ml)。濾取析出的固體，用水(5ml)進行清洗。將其懸浮于二氯甲烷(2. 5ml)，濾取生成 的固體后，用二氯甲烷(3ml)進行清洗，由此得到作為淡黃色固體的(5-{7-[4-(1，1_ 二氧 代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫-5Η-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺(48. 5mg,70% )。1H-WR(DMSO-D6) δ :8. 81 (2Η，s)，7. 81 (2Η，d，J = 8. 6Hz)，7. 34 (2Η，d，J = 8. 6Hz)， 7. 06 (2Η, s)，4. 08 (2Η, t, J = 8. 1Hz)，3. 70 (8H, br s)，3. 63 (2H, s)，3. 31-3. 24 (2H, m)， 3. 14-3. 07 (4H, m)，2. 91-2. 84 (4H, m).ESI(LC-MS 正極模式)m/z 523 (M+H)+.工序D5-{7-[4-(l，l- 二氧代_1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]_2_嗎 啉-4-基-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-胺在由工序C制備成的(5-{7-[4-(1，1_ 二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基甲基)_苯 基]-2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫-5Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺 (8.6mg、0.017mmol)的二氯甲烷/乙腈/ 二甲基甲酰胺混合溶液(1 1 3.5ml)中，加 入DDQ(5.6mg、0.025mmol)，在室溫下攪拌1小時。將反應液進行減壓濃縮，將得到的殘 渣用制備型薄層色譜法(二氯甲烷/甲醇=9/1)進行精制，由此得到作為淡黃色固體的 5-{7-[4-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-7Η-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-胺(6. 2mg,72% )。1H-WR (DMSO-D6) δ :9. 04 (2Η, s)，7. 88 (2H, d，J = 8. OHz)，7. 67 (1H, d，J = 3. OHz)， 7. 50 (2H, d, J = 8. 0Hz)，7. 23 (2H, br s)，6. 96 (1H, d, J = 3. OHz)，3. 75-3. 71 (10H, br m)， 3. 18-3. 10 (4H, m)，2. 96-2. 89 (4H, m).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 521 (M+H)+.實施例45- (7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-嘧啶_2_基 胺(4-1)的合成 工序 A4-氯-7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基_6，7_ 二氫_5H_吡咯并[2，3-d]嘧啶 使甲磺酰胺(4.76g、50mmol)和碳酸鉀(3. 45g、25mmol)在 NMP(IOml)中懸浮，一 邊在70°C下攪拌，一邊用5分鐘滴加按照實施例1工序B制備成的4-[4，6- 二氯-5- (2-氯 乙基)_嘧啶-2-基]-嗎啉的NMP溶液(20ml)。將反應液在100°C下攪拌5小時后，自然 冷卻至25°C，進一步攪拌12小時。一邊在加熱到70°C的上述反應液中進行攪拌，一邊滴加 水(30ml)將反應液的內(nèi)部溫度保持在70°C，目視確認在反應液中觀察不到不溶物后，自然 冷卻至25°C (自50°C開始晶析)。在得到的懸浮液中一邊進一步攪拌、一邊加入水(30ml) 后，攪拌30分鐘。濾取生成的沉淀物并進行水洗(10ml)，得到4-氯-7-甲磺?；?2-嗎 啉-4-基-6,7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的無色粉末(2. 13g,67% ))。1H-WR(CDCl3) δ :4· 08 (2Η, dd, J = 9· 0，7. 8Ηζ)，3. 80-3. 71 (8Η, m)，3. 29 (3Η, s)， 3. 02 (2H, dd, J = 9. 0,7. 8Hz).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 319，321 (M+H)+·工序 B[5-(7_甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6，7_二氫-5H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-嘧 啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺將由工序A制備成的4-氯-7-甲磺?；?2-嗎啉_4_基_6，7_ 二氫_5H_吡咯并 [2，3-d]嘧啶(80. 0mg、0. 251mmol)、雙-(4-甲氧基-芐基)-[5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3， 2] 二氧硼戊環(huán)-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(138. 9mg、0. 30Immo 1)、磷酸鉀(213mg、1. OOmmo 1) 及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.8mg、2. 56ymol)溶解于水/ 二甲基甲酰胺混合溶劑 (1 15、80(^1)，將其在超聲波照射下進行脫氣，在氬氛圍下在601下攪拌2小時。將反 應液冷卻至室溫后，加入水(800 μ 1)，在室溫下攪拌30分鐘。濾取析出的固體，依次用水 (1. 5ml)、甲醇(1. 5ml)、叔丁基甲基醚(1. 5ml)清洗，由此得到作為白色固體的[5-(7-甲磺 ?；?2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲 氧基-芐基)-胺(151.6mg、98% )。1H-WR (DMSO-D6) δ :8. 97 (2. OH, s)，7. 20 (4. OH, d, J = 8. 6Hz)，6. 88 (4. OH, d, J =8. 6Hz)，4. 79 (4. OH, s)，3. 99 (2. OH, t, J = 8. 2Hz)，3. 73 (6. OH, s)，3. 75-3. 68 (8. OH, m)， 3. 34 (3. OH, s)，3. 27 (1. 9H, t, J = 8. 2Hz). ESI(LC_MS 正極模式)m/z 618 (M+H)+.另外，在本工序中，替代雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧硼戊環(huán)-2-基)-嘧啶-2-基]-胺，使用2-氨基-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧 硼戊環(huán)-2-基)嘧啶來合成5-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫-5H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺。 在按照實施例4的工序A制備成的4-氯-7-甲磺?；鵢2_嗎啉_4_基_6，7_ 二 氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(57. 9g、181. 6mmol)的 DMF 溶液(550ml)中，加入 2-氨 基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)嘧啶(48. 2g、218. Ommol)、磷酸鉀 (42.4g、199.8mmol)、水(30ml)，在氮氛圍下進行脫氣。進一步加入二氯雙(三苯基膦)鈀 (II) (1. 3g、l. Smmol)，在氮氛圍下進行脫氣后，在60°C下攪拌2小時。將反應液在冰冷下 冷卻后，加入水(750ml)，攪拌2小時。濾取生成的沉淀物，用水(240ml)、丙酮(240ml)清 洗，得到粗固體(75. 6g)。使得到的固體(62. Og)懸浮于水(1500ml)，在50°C下攪拌1小 時。濾取沉淀物，用水(400ml)、丙酮(400ml)清洗，得到作為灰白色固體的5-(7-甲磺酰 基-2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-嘧啶-2-基胺(53. 7g、 96% )。ESI(LC_MS 正極模式)m/z 378[(M+H)+].使用5- (7-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-6，7- 二氫_5H_吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基)_嘧啶-2-基胺，替代后述的工序C中的[5-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6， 7- 二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺，進 行按照工序C的方法的氧化反應，由此，也可以得到5-(7-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺。工序 C[5-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-嘧 啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺 在由工序B制備成的[5-(7-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(101.3mg、0. 164mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中，加入DDQ(48.4mg、0.213mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應液中加 入飽和氯化鈉水溶液(25ml)，用二氯甲烷(50ml)萃取，將有機層用硫酸鎂進行干燥。過濾 除去干燥劑后，將減壓濃縮濾液而得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=150/1) 進行精制，由此得到作為黃色固體的[5-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(84. 5mg,84% )。1H-WR(CDCl3) δ :9· 10 (2Η, s)，7. 33 (1H, d, J = 4. 1Hz)，7. 21 (4H, d, J = 8. 3Hz)，
6.87 (4H, d, J = 8. 3Hz)，6. 72 (1H, d, J = 4. 1Hz)，4. 86 (4H, br s)，3. 95-3. 88 (4H, m)， 3. 85-3. 78 (10H, m)，3. 56 (3H, s).ESI(LC-MS 正極模式)m/z 616 (M+H)+.工序 D5- (7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-嘧啶_2_基 胺在由工序C制備成的[5-(7-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基_7H_吡咯并[2，3_d]嘧 啶-4-基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺(81.5mg、0. 132mmol)的醋酸乙酯 溶液(3ml)中，加入濃硫酸(0. 751111、14.0讓01)，在701下攪拌3小時。冷卻至室溫后，在 反應液中加入10%磷酸鉀水溶液(50ml)。濾取析出的固體，用水(5ml)進行清洗。將其懸 浮于二氯甲烷(1ml)，濾取生成的固體后，用二氯甲烷(3ml)清洗。將得到的固體用制備型 薄層色譜法(二氯甲烷/甲醇=10/1)進行精制，由此得到作為淡黃色固體的5-(7_甲磺 酰基-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(22. 5mg,45% )。1H-WR (DMSO-D6) δ :9· 00 (2Η, s)，7. 39 (1H, dd, J = 4. 1,1. 2Hz)，7. 32 (2H, br s)，
7.01 (1H, dd, J = 4. 1，1. 2Hz)，3. 84-3. 70(11H, m).ESI(LC_MS 正極模式)m/z 376 (M+H)+.[試驗例1][PI3K阻滯活性的測定]關(guān)于式⑴表示的本發(fā)明化合物，用由baculovirus表達系制備成的人 PI3K (pi 10 α/ρ85 α)，使用 AlphaScreen GST Detection Kit (PerkinElmer, Inc.)測定阻 滯活性。在384孔分析用板上將溶解于二甲基亞砜(DMSO)的規(guī)定濃度的本發(fā)明化合物和 PI3K 混合，在室溫下放置 20 分鐘后，添加 4 μ MPI (4，5) P2 (Echelon Corporation)、10 μ M ATP (5mM Hepes ρΗ7. 5，2. 5mMMgCl2)，引發(fā)反應。在37°C下反應15分鐘后，添加由大腸桿菌
GST-GRPU Anti-GST Acceptor Beads (PerkinElmer, Inc.) > Streptavidin Donor Beads (PerkinElmer, Inc. )、biotin-PI(3,4,5)P3(EchelonCorpoRation) (IOmM Tris-HCl pH7. 4，150mM NaCl，7. 5mM EDTA, lmMDTT,0. 1% Tween20)，在室溫下放置 1 小時 后，利用Envision測定機(PerkinElmer, Inc.)測定由680nm的激發(fā)光放出的520_620nm 的發(fā)光。就化合物的阻滯活性而言，將僅添加有DMSO時的測定值設(shè)定為0%、將沒有添加 ATP時的測定值設(shè)定為100%阻滯活性，算出表示50%阻滯活性的濃度作為IC5(l(yM)。上述試驗例1 可以以 Analytical Biochemistry, 2003, 313, 234-245 ；Alexander GRay et al為參考。[試驗例2]
[細胞增殖抑制活性的測定]關(guān)于式(I)表示的本發(fā)明化合物，測定了細胞增殖抑制活性。癌癥細胞增殖抑制 活性使用株式會社同仁化學研究所制Cell Counting Kit_8進行測定。將由American Type Culture Collection (美國弗吉尼亞州)購入的人大腸癌癥細胞株HCT116，以每孔2000個 接種于96孔培養(yǎng)板的1個孔中，添加規(guī)定濃度的化合物后，在37°C、5% CO2環(huán)境下培養(yǎng)4 天。在培養(yǎng)第4天添加Cell Counting Kit_8的溶液，根據(jù)試劑盒附帶的操作流程測定吸 光度(測定波長450nm、參照波長615nm)。將不含有被驗物質(zhì)時的測定值設(shè)定為0%阻滯， 將不含有被驗物質(zhì)及細胞時的測定值設(shè)定為100%阻滯，算出表示50%阻滯活性的濃度作 為 IC5tl(PM)。關(guān)于人肺癌細胞株NC1-H460、人前列腺癌癥細胞株P(guān)C3，也由American Type Culture Collection購入，測定癌癥細胞增殖抑制活性。關(guān)于NC1-H460、PC3，分別以每孔 1000個、3000個接種于96孔培養(yǎng)板的1個孔中，進行與人大腸癌癥細胞株同樣的試驗，算 出表示50%阻滯活性的濃度作為IC5tl ( μ M)。將酶阻滯活性及細胞增殖抑制活性示于以下表中。如表所示，本發(fā)明化合物均顯 示良好的酶阻滯活性及細胞增殖抑制活性。
權(quán)利要求
一種化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其用式(I)表示，式(I)式中，Q表示 X Y 表示的連結(jié)基；X表示單鍵、 CO 、 CONH 、 CON(C1 4烷基) 、 CS 、 CSNH 、 CSN(C1 4烷基) 、或 SO2 ；Y表示單鍵、亞芳基、或雜亞芳基，所述亞芳基及雜亞芳基為無取代或可以利用 鹵素、 C1 6烷基、 OH或 OC1 6烷基取代1～4處；其中，X和Y不同時為單鍵；R1表示 C0 6亞烷基 (A)m C1 6烷基、或 C0 6亞烷基 (A)m C0 6亞烷基 (雜環(huán))；A表示 CO 、 CS 、 CONH 、 CON(C1 4烷基) 、 CSNH 、 CSN(C1 4烷基) 、 NH 、或 N(C1 4烷基) ；m表示0或1；所述 (雜環(huán))為雜芳基或以下式(a)表示的基團；式中，Ra及Rb相同或相互不同，表示氫原子、 C1 6烷基、 鹵素、 OH、或 OC1 6烷基；W表示 CRcRd 、 O 、 S 、 SO 、 SO2 、或 NRe ；n表示0或1；Rc及Rd相同或相互不同，表示氫原子、 鹵素、 C1 6烷基、 OH、 OC1 6烷基或雜芳基；Re表示氫原子、 C1 6烷基、 OH、 OC1 6烷基、或雜芳基，Rc、Rd及Re中的 C1 6烷基及 OC1 6烷基可以用 鹵素或 OH取代。FPA00001189034700011.tif,FPA00001189034700012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其中，在式⑴中，X或Y的任 一個為單鍵。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其中，X為單 鍵、-co-、-CONH-、-CSNH-、或-SO2-。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其在式(I)中，Y表示的亞芳 基或雜亞芳基是由選自苯、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、異噁唑、吲唑、噻唑、吡啶、噠嗪、 嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔 啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤及蝶啶中的環(huán)衍生的。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其中，在式(I)中，R1中的_(雜環(huán))為吡啶基或以下(a_l)、(a-2)、(a-3)、(a_4)、(a_5)、(a_6)、(a_7)、或(a_8)表示的基 團， 式中，R。、Rd、及Re如權(quán)利要求1中所定義的那樣。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其在式(I)中，X為單 鍵、-co-、-CONH-、-CSNH-、或-SO2-；Y為單鍵、亞苯基、或亞吡啶基；而且， R1為 —Ccm亞烷基 一(A)m—CtM亞烷基-N、^NRe(a-6·)-C0.4亞烷基"~<A>m_Co_4亞燒基-I(a-7")-CtM亞烷基""(A)m-CtM亞烷基—NO〇2一Ccm亞烷基一(A)m-Cw亞烷基(a-8')或-Ch烷基此時，A 表示-CO-、-NH-、-CONH-或-CONMe- ；m 為 O 或 1 ； Re表示氫原子、_(可以用鹵原子取代的CV6烷基)或吡啶基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其中，所述化合物選自 5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-4-基}_嘧啶-2-基胺；{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-4-甲 基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮；5- {7-[4- (1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-7Η-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺；以及5- (7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-嘧啶-2-基胺。
8.一種化合物的制造方法，其制造權(quán)利要求1所述的式(I)表示的化合物， 式中，Q及R1如權(quán)利要求1中所定義的那樣，其中，所述制造方法可以包含使式(Via)表示的化合物與氧化劑反應后、進一步將氨 基的保護基進行脫保護的工序， 式中，Q及R1如權(quán)利要求1中所定義的那樣；PG’表示氨基的保護基。
9.一種醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1 7中任一項所述的化合物或醫(yī)藥學上允許的 鹽作為有效成分。
10.一種PI3K阻滯劑，其包含權(quán)利要求1 7中任一項所述的化合物或醫(yī)藥學上允許 的鹽作為有效成分。
11.一種增殖性疾病的預防劑或治療劑，其包含權(quán)利要求1 7中任一項所述的化合物 或醫(yī)藥學上允許的鹽作為有效成分。
12.如權(quán)利要求11所述的預防劑或治療劑，其中，所述增殖性疾病為癌癥。
13.如權(quán)利要求12所述的預防劑或治療劑，其中，所述癌癥為大腸、前列腺或非小細胞肺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供一種增殖性疾病例如癌癥的預防或治療劑，其具有優(yōu)異的PI3K阻滯效果、具有細胞增殖阻滯作用、同時在體內(nèi)的穩(wěn)定性及水溶解性優(yōu)異。一種化合物或其醫(yī)藥學上允許的鹽，其用式(I)表示，式(I)[式中，Q表示-X-Y-表示的連結(jié)基；X表示單鍵、-CO-、-CONH-、-CON(C1-4烷基)-、-CS-、-CSNH-、-CSN(C1-4烷基)-、或-SO2-；Y表示單鍵、亞芳基或雜亞芳基；其中，X和Y不同時為單鍵；R1表示-C0-6亞烷基-(A)m-C1-6烷基或-C0-6亞烷基-(A)m-C0-6亞烷基-(雜環(huán))]。
文檔編號A61K31/5377GK101932584SQ20098010397
公開日2010年12月29日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月7日
發(fā)明者大和田潤, 小山耕平, 村田毅, 洪右上, 海老池啟達 申請人:中外制藥株式會社