專(zhuān)利名稱(chēng)：：皮膚再生促進(jìn)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種通過(guò)外用發(fā)揮效果的新型的皮膚再生促進(jìn)劑。
背景技術(shù)：
：皮膚由表皮和真皮構(gòu)成，表皮從內(nèi)部按基底層、棘皮層、顆粒層、角質(zhì)層的順序形成層狀。構(gòu)成表皮的角化細(xì)胞反復(fù)進(jìn)行通過(guò)細(xì)胞分裂生成的基底細(xì)胞在依次分化成棘皮細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞后，作為角片從表面剝離的新陳代謝(更新，turnover)(據(jù)說(shuō)該周期在健康的肌膚中為28天)。當(dāng)不能正常地進(jìn)行該更新時(shí)，就會(huì)帶來(lái)各種障礙，且皮膚的老化現(xiàn)象及由表皮內(nèi)的色素細(xì)胞生成的黑色素不能被排出而變?yōu)槿赴?色素沉著)殘留的現(xiàn)象等引人注目。因此，正常地進(jìn)行表皮的更新、且皮膚經(jīng)常再生，在醫(yī)療方面、美容方面都是非常重要的。在目前知道的通過(guò)促進(jìn)角化細(xì)胞的分化增殖來(lái)促進(jìn)皮膚的再生的方法中，有在皮膚表面涂上含有視黃酸(維生素A酸)等具有角化細(xì)胞的分化.增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)的外用劑而進(jìn)行的方法。但是，使有效成分通過(guò)構(gòu)成生物體的一次屏障的皮膚浸透于體內(nèi)不是容易的事情，其生物學(xué)的利用能力(藥物在血流中被吸收的量)本來(lái)就低。因此，為了謀求改善有效成分的生物學(xué)的利用能力，將如下物質(zhì)作為經(jīng)皮膚的吸收促進(jìn)劑與外用制劑配合而進(jìn)行二丙二醇、己二醇、異構(gòu)鏈烷烴、月桂基硫酸鈉、月桂醇的環(huán)氧乙烷加成物、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、碳酸丙酯、吡咯烷酮羧酸鈉、尿素、乳酸、乳酸鈉、卵磷脂、二曱基亞砜、吡咯烷酮羧酸酯、煙酸酯、N-曱基脯氨酸酯、油酸膽固醇酯、氧化胺等。本發(fā)明者迄今為止一直在精心地進(jìn)行皮膚再生促進(jìn)劑的研究開(kāi)發(fā)，作為其成果，發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)在納米級(jí)的膠嚢(納米粒子)中封入視黃酸而涂于皮膚表面，能夠不配合經(jīng)皮膚的吸收促進(jìn)劑，有效且緩慢地經(jīng)皮膚吸收視黃酸(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1及非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。非專(zhuān)利文獻(xiàn)i:用于經(jīng)皮膚輸送的新型納米技術(shù)(經(jīng)皮f;;^卩一O&^)0新規(guī)大乂^夕乂口，-一)、山口葉子、BioVenture、第4巻、第6號(hào)、62頁(yè)-64頁(yè)、2004年非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:Y.Yamaguchi，T.Nagasawa，N.Nakamura，M.Takenaga,M.Mizoguchi，S.Kawai，Y.Mizushima，R.Igarashi，Successfultreatmentofphoto—damagedskinofnano-scaleatRAparticlesusinganoveltransdermaldelivery，104,29_40，2005。以上述的封入視黃酸的納米粒子為有效成分的皮膚再生促進(jìn)劑，其效果高，另外，視黃酸具有的對(duì)皮膚的刺激少，因此，期待臨床應(yīng)用，對(duì)更優(yōu)異的皮膚再生促進(jìn)劑的探求是有意義的。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新型的皮膚再生促進(jìn)劑。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行配合有上述的封入視黃酸的納米粒子的皮膚外用基質(zhì)的研究的過(guò)程中，要作為基材利用的溶致液晶本身具有皮膚再生促進(jìn)作用。溶致液晶作為外用醫(yī)藥品及化妝品的基材是公知的(例如專(zhuān)利第2"nSl號(hào)及專(zhuān)利第3459253號(hào)等)，但對(duì)溶致液晶具有皮膚再生促進(jìn)作用的事實(shí)的記載及暗示的文獻(xiàn)卻不存在?；谏鲜龅囊?jiàn)解而完成的本發(fā)明的皮膚再生促進(jìn)劑，其第一方面特征在于，以溶致液晶為有效成分。另外，本發(fā)明第2方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第1方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，溶致液晶包含5重量％~80重量％的表面活性劑和5重量％~80重量°/。的水。另外，本發(fā)明第3方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第2方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，表面活性劑是非離子性表面活性劑及/或卵磷脂。另外，本發(fā)明第4方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第3方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，非離子性表面活性劑是選自聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油中的至少1種。另外，本發(fā)明第5方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第2方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，溶致液晶還包含l重量％~80重量°/。的油分。另外，本發(fā)明第6方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第5方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，油分是角簠烷。另外，第7方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第2方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，溶致液晶還包含1重量％~55重量％的多元醇。另外，本發(fā)明第8方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第7方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，多元醇是甘油。另外，本發(fā)明第9方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第2方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，溶致液晶還包含0.01重量％~10重量%的輔助表面活性劑。另外，本發(fā)明第10方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第9方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，輔助表面活性劑是膽固醇。另外，本發(fā)明第11方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第1方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，配合具有角化細(xì)胞的分化.增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)及/或具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)而成。另外，本發(fā)明第12方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第11方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，具有角化細(xì)胞的分化.增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)是選自視黃醛、3-脫氳視黃醛、視黃酸、3-脫氫視黃酸、視黃酸類(lèi)似物、視黃醇、視黃醇脂肪酸酯、3-脫氫視黃醇脂肪酸酯中的至少1種。另外，本發(fā)明第13方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第11方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)是選自抗壞血酸葡糖苷、熊果苷、超氧化物歧化酶中的至少1種。另外，本發(fā)明第14方面的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在第11方面所述的皮膚再生促進(jìn)劑中，具有角化細(xì)胞的分化.增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)及/或具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)以封入2價(jià)金屬無(wú)機(jī)酸鹽微粒子的內(nèi)部的形態(tài)配合而成。根據(jù)本發(fā)明，提供一種至今為止可作為外用醫(yī)藥品及化妝品的基材而利用的溶致液晶的新的醫(yī)藥用途的皮膚再生促進(jìn)劑，本發(fā)明的皮要說(shuō)明的是，本發(fā)明中的"皮膚"主要是指表皮，但不排除粘膜。圖l是實(shí)施例l(A)的涂上了未配合視黃酸的溶致液晶的皮膚的剖面照片。圖2是實(shí)施例l(B)的涂上了配合視黃酸的納米粒子溶致液晶的皮膚的剖面照片。圖3是實(shí)施例l(C)的未涂敷任何物質(zhì)的皮膚的剖面照片。圖4是表示分別涂上了實(shí)施例2中的4種溶致液晶時(shí)的HB-EGF產(chǎn)生量的變化和未涂敷任何物質(zhì)的皮膚的HB-EGF產(chǎn)生量的圖表。圖5是分別涂上了含有以實(shí)施例3中的3種比率配合的溶致液晶的化妝水和僅為化妝水基劑的、4種樣品的皮膚的剖面照片。圖6是分別涂上實(shí)施例4中的溶致液晶和作為其構(gòu)成成分的表面活性劑、油分、多元醇的、4種樣品的皮膚的剖面照片和未涂敷任何物質(zhì)的皮膚的剖面照片。圖7是分別涂上了含有以實(shí)施例5中的3種比率配合的溶致液晶的化妝水和僅涂上化妝水基劑的、4種樣品的皮膚的剖面照片。圖8是表示涂上了實(shí)施例6中的溶致液晶時(shí)的皮膚的粘彈性的時(shí)隨間變化的圖。圖9是分別涂上了含有以實(shí)施例7中的3種比例配合的溶致液晶的化妝水和僅涂上化妝水基劑的、4種樣品的皮膚的剖面照片。圖IO是表示實(shí)施例7的角質(zhì)層水分量的隨時(shí)間變化的圖。圖11是涂上了實(shí)施例9中的配方1的溶致液晶的皮膚的剖面照片。圖12是涂上了實(shí)施例9中的配方2的溶致液晶的皮膚的剖面照片。圖13是實(shí)施例9中的未涂敷任何化妝品的皮膚的剖面照片。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，以溶致液晶為有效成分。本發(fā)明中的溶致液晶(lyotropicliquidcrystal),是指在表面活性劑(分子內(nèi)具有親水性部分和疏水性(親油性)部分的兩親媒性分子)和水的共存系中，按照兩者的混合比率和溫度，形成液晶狀態(tài)(如結(jié)晶那樣地在其分子排列中保持一定的規(guī)則性、同時(shí)兼?zhèn)湟后w那樣的流動(dòng)性的狀態(tài))的液晶。溶致液晶在原理上可以理解為下述的液晶，當(dāng)在規(guī)定的溫度范圍內(nèi)、在采用使疏水性部分(烷基等疏水性基團(tuán))彼此相對(duì)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的固體狀態(tài)的表面活性劑中加入水時(shí)，該部分由于熱運(yùn)動(dòng)失去規(guī)則性而成為液體狀態(tài)，下一次采用親水性部分利用氫鍵相互作用，維持長(zhǎng)周期而締合結(jié)構(gòu)(六角柱狀結(jié)構(gòu)及層狀結(jié)構(gòu))(必要時(shí)，參照鈴木敏幸、液晶、第2巻、194頁(yè)-201頁(yè)、1998年)。成為溶致液晶的結(jié)構(gòu)成分的表面活性劑，只要是在與水共存系中可以;^艮據(jù)與水的混合比率和溫度形成液晶狀態(tài)(特別優(yōu)選面間隔為10nm800nm的周期結(jié)構(gòu))，就沒(méi)有特別限制，可以是非離子性型，陰離子性型、陽(yáng)離子性型、兩性型的任意型的表面活性劑，另外，也可以是卵磷脂(卵黃卵磷脂及大豆卵磷脂等)及皂角苷等來(lái)自天然的表面活性劑。表面活性劑可以單獨(dú)使用單一的表面活性劑，也可以混合使用多種。非離子性表面活性劑可列舉例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯酚醚、烷基葡糖苷、聚氧乙烯脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。陰離子性表面活性劑可列舉例如肥皂(脂肪酸的鈉鹽及鉀鹽等)、烷基苯磺酸鹽(鈉鹽等)、高級(jí)乙醇硫酸酯鹽(鈉鹽等)、聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽(鈉鹽等)、a-磺基脂肪酸酯、cc-烯烴磺酸鹽(鈉鹽等)、單烷基磷酸酯鹽(鈉鹽等)、鏈烷磺酸鹽(鈉鹽等)等。陽(yáng)離子性表面活性劑可列舉例如烷基三甲基銨鹽(氯化物等)、二烷基二甲基銨鹽(氯化物等)、烷基二甲基節(jié)基銨鹽(氯化物等)、胺鹽(醋酸鹽及氯酸鹽等)等。兩性表面活性劑可列舉例如烷基氨基脂肪酸鹽(鈉鹽等)、烷基甜菜堿、烷基氧化胺等。溶致液晶中所占的表面活性劑的比例優(yōu)選為5重量％~80重量％,更優(yōu)選為7重量％~70重量％,進(jìn)一步優(yōu)選為10重量％~65重量％。表面活性劑的HLB值優(yōu)選8以上，更優(yōu)選10以上，進(jìn)一步優(yōu)選12以上。成為溶致液晶的構(gòu)成成分的水可以使用蒸餾水等。在水中也可以含有與水有相溶性的乙醇及異丙醇等有機(jī)溶劑。溶致液晶中所占的水的比例優(yōu)選為5重量％~80重量％，更優(yōu)選為10重量％~60重量°/。，進(jìn)一步優(yōu)選為13重量％~50重量％。溶致液晶除表面活性劑和水以外，也可以含有油分。通過(guò)含有油分，液晶結(jié)構(gòu)成為近似于形成角質(zhì)層的細(xì)胞間脂質(zhì)的層狀結(jié)構(gòu)的液晶結(jié)構(gòu)，在涂于皮膚表面時(shí)，容易引起細(xì)胞間脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的相轉(zhuǎn)移，其結(jié)果為發(fā)揮優(yōu)異的皮膚再生促進(jìn)作用。油分可列舉例如小麥胚芽油、玉米油、向日葵油及大豆油等植物油；硅油、異丙基十四碳烷酸酯、甘油基三辛酸酯、二甘醇一丙烯季戊四醇酯(工一^/k)、季戊四醇四辛酸酯等酯油；角鯊?fù)?、角鯊烯、液體石蠟、聚丁烯等。油分可以單獨(dú)使用單一的油分，也可以混合使用多種。溶致液晶中所占的油分的比例優(yōu)選為1重量％~80重量％，更優(yōu)選為5重量°/。~70重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為10重量％~65重量％。另外，溶致液晶也可以含有多元醇。可以通過(guò)含有多元醇來(lái)"^某求液晶結(jié)構(gòu)的容易形成(相領(lǐng)域的擴(kuò)大)及穩(wěn)定化。多元醇可列舉聚乙二醇及聚亞烷基二醇等聚亞烷基二醇、甘油、丙二醇、1，3-丙二醇、2-丁烯-1,4-二醇、戊烷-l，5-二醇、2，2-二曱基丙烷-l，3-二醇、3-曱基戊烷-1,5-二醇、戊烷-1，2-二醇、2，2，4-三甲基戊烷-1，3-二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、己二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇、二甘醇、三甘醇等。多元醇可以單獨(dú)使用單一的多元醇，也可以混合使用多種。溶致液晶中所占的多元醇的比例優(yōu)選為1重量°/。~55重量％，更優(yōu)選為3重量％~52重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為5重量％~50重量％。另外，溶致液晶也可以含有膽固醇等作為輔助表面活性劑?？梢酝ㄟ^(guò)含有輔助表面活性劑，即使在使用了多種多樣的表面活性劑的情況下，也可以實(shí)現(xiàn)界面膜曲率的降低，因此，可以實(shí)現(xiàn)液晶結(jié)構(gòu)的容易形成及穩(wěn)定化。溶致液晶中所占的輔助表面活性劑的比例優(yōu)選為0.01重量％~10重量％。溶致液晶可以通過(guò)在規(guī)定的溫度下、以規(guī)定的比率進(jìn)行混合來(lái)制備成為其構(gòu)成成分的表面活性劑及水。根據(jù)需要在將構(gòu)成成分混合前及混合后也可以進(jìn)行臨時(shí)加溫這樣的操作。在本發(fā)明的皮膚再生促進(jìn)劑中，在溶致液晶中也可以配合具有角化細(xì)胞的分化'增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)及/或具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)。通過(guò)在溶致液晶中配合這些物質(zhì)，本發(fā)明的皮膚再生促進(jìn)劑對(duì)皮膚的老化及雀斑的產(chǎn)生等發(fā)揮更優(yōu)異的抑制作用。這些物質(zhì)的配合量相對(duì)于溶致液晶按重量比計(jì)例如為0.01%~50%。具有角化細(xì)胞的分化.增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)可列舉例如視黃酪、3-脫氬視黃醛、視黃酸、3-脫氫視黃酸、視黃酸類(lèi)似物、視黃醇、視黃醇脂肪酸酯、3-脫氫視黃醇脂肪酸酯等。具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)可列舉例如抗壞血酸葡糖苷、熊果苷、超氧化物歧化酶等。這些物質(zhì)可以通過(guò)使其本身均勻地分散于溶致液晶而進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)的相間而配合，也可以通過(guò)封入2價(jià)金屬無(wú)機(jī)酸鹽微粒子、例如直徑為100nm~1000nm的碳酸鈣微粒子、碳酸鎂微粒子、碳酸鋅微粒子、磷酸鉤微粒子、磷酸鎂微粒子、磷酸鋅微粒子等的內(nèi)部(如果需要，該方法參照國(guó)際公開(kāi)第02/096396號(hào)小冊(cè)子)、且使封入了這些物質(zhì)的微粒子(納米粒子)均勻地分散于溶致液晶而進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)的相間來(lái)配合。另外，通過(guò)在溶致液晶的面上(界面膜)吸附2價(jià)金屬離子和其反荷離子而使膜的粘彈性上升，可以提高進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)的相間的物質(zhì)的物理化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明的皮膚再生促進(jìn)劑，迄今為止由于其以可作為外用醫(yī)藥品及化妝品的基材而利用的溶致液晶為有效成分，因此，可以直接作為外用制劑涂于皮膚表面，也可以使其分散于軟膏基劑、霜(cream)基劑及化妝水基劑后再涂于皮膚表面。需要說(shuō)明的是，在制劑時(shí)，理所當(dāng)然也可以適當(dāng)添加防腐劑、保濕劑及抗氧化劑等公知的成分。實(shí)施例實(shí)施例1:(A:實(shí)施例)在加入有17mL蒸餾水的燒杯中添加31mL的甘油(多元醇)，使其均勻地溶解。然后，添加28mL的花王林式會(huì)社的非離子性表面活性劑即商品名工TAy》2020G-HA(聚氧乙烯辛基十二基醚)，使其均勻地分散。此時(shí)，由于液體的粘性上升，故以該現(xiàn)象作為各原料的均勻分散的標(biāo)準(zhǔn)。接著，添加20mL的角蓳烷(油分)并使其均勻地混合后，進(jìn)一步添加10mL的角篁烷繼續(xù)攪拌約5分鐘。當(dāng)進(jìn)一步添加5mL的角鯊?fù)槔^續(xù)攪拌時(shí)，液體的粘性緩慢上升，且瞬間進(jìn)行凝膠化。以該現(xiàn)象作為液晶形成的標(biāo)準(zhǔn)。其后，再繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘，從而得到溶致液晶(表面活性劑28.G重量％，水16.0重量％，油分25.0重量％，多元醇31.G重量。/。)。需要說(shuō)明的是，以上操作均在遮光下進(jìn)行，非離子性表面活性劑在約6(TC下使其溶解后使用(以下相同)。將具有黑色素色素產(chǎn)生細(xì)胞的有色豚鼠(WeiserMaples,6周齡，雄)的背部剃毛，且用溫水洗滌剃了毛的部分后，在2cmx5cm的面積上涂敷上述溶致液晶30mg。在UVA、UVB、UVA和UVB兩者中任一個(gè)的照射下，自涂上之日起2天后，采取涂敷有溶致液晶的部分的皮膚，且用福爾馬林將切片固定后，進(jìn)行石蠟包埋，用染成黑色的黑色素染色法將黑色素色素染色后，評(píng)價(jià)皮膚再生促進(jìn)作用。將皮膚的剖面照片示于圖1。(B:實(shí)施例)在燒杯中加入視黃酸(全反式體)140mg、乙醇400juL、1N氫氧化鈉水溶液560|aL,且使視黃酸均勻地溶解。接著，添加5mL的甘油和2mL的工7/ky;/2020G-HA，攪拌約10分鐘。然后，添加蒸餾水17."mL，繼續(xù)攪拌約10分鐘，由此得到視黃酸和非離子性表面活性劑的混合膠束。然后，添加5M氯化鎂水溶液46.5iaL，繼續(xù)攪拌約1小時(shí)。最后，添加1M碳酸鈉水溶液46.5jaL,繼續(xù)攪拌約1小時(shí)，得到在直徑100nm~1000nm的碳酸鎂薄膜中封入有視黃酸的納米粒子。相對(duì)于在(A)中得到的溶致液晶，以視黃酸的配合量相對(duì)于溶致液晶按重量比計(jì)為0.ly。的方式配合該納米粒子，得到封入有視黃酸的納米粒子不分解且均勻分散的溶致液晶。用上述的OV)所迷的方法對(duì)配合有封入該視黃酸的粒子的溶致液晶的皮膚再生促進(jìn)作用作了評(píng)價(jià)。將皮膚的剖面照片示于圖2。(C:對(duì)照)釆取未涂敷任何物質(zhì)的皮膚，且用福爾馬林將切片固定后，進(jìn)行石蠟包埋，用染成黑色的黑色素染色法(7才》夕大7少/7法)將黑色素色素進(jìn)行染色。將皮膚的剖面照片示于圖3。如圖1~圖3所表明的那樣，涂了(A)和(B)的溶致液晶的情況，不論視黃酸的有無(wú)，與(C)的操作相比，表皮的肥厚更顯著，皮膚再生促進(jìn)作用更優(yōu)異。另外，涂上了(A)的溶致液晶的情況，與(C)的操作相比，黑色素色素量格外少(由黑色的點(diǎn)及區(qū)域少判定)。實(shí)施例2:將ddY小鼠(7周齡，雄)的背部剃毛，且用溫水洗滌剃了毛的部分后，在l.5cmxl.5cm的面積上分別涂敷以下(a)~(d)的4種溶致液晶30mg。測(cè)定自涂上之日起l天后、2天后、3天后的擔(dān)負(fù)皮膚再生促進(jìn)作用的HB-EGF(heparin-bindingEGF-likegrowthfactor)的產(chǎn)生量的變化(如果需要測(cè)定方法的詳細(xì)情況，則參照非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)，評(píng)價(jià)各自的皮膚再生促進(jìn)作用。將結(jié)果與未涂敷任何物質(zhì)的皮膚的HB-EGF產(chǎn)生量一起示于圖4。如圖4所表明的那樣，可看到在溶致液晶自身中HB-EGF產(chǎn)生增加作用，該作用是由于配合視黃酸而產(chǎn)生的，由此不論其配合形態(tài)如何都可增強(qiáng)。需要說(shuō)明的是，(a)(c)的溶致液晶，視黃酸的保存穩(wěn)定性優(yōu)異，即使在制備后經(jīng)過(guò)了80天的時(shí)刻，—見(jiàn)黃酸也殘存95%以上。(a)配合有實(shí)施例1的(B)的封入視黃酸的納米粒子的溶致液晶(Mg-atRA/液晶)(b)、以視黃酸的配合量相對(duì)于溶致液晶按重量比計(jì)為0.1%的方式，配合有在制備實(shí)施例1的(B)的封入視黃酸的納米粒子時(shí)得到的視黃酸和非離子性表面活性劑的混合膠束的溶致液晶(atRA膠束/液晶)。(c)、以視黃酸的配合量相對(duì)于溶致液晶按重量比計(jì)為0.1%的方式配合有視黃酸自身的溶致液晶(atRA/液晶)。(d)未配合實(shí)施例1的(A)的視黃酸的溶致液晶(僅液晶)實(shí)施例3:對(duì)在自制備好的化妝水基劑(乳液)中以10%、20%、30%的比例(重量比)配合實(shí)施例1的(A)的溶致液晶而制備的化妝水和僅化妝水基劑的4種樣品，在ddY小鼠(5周齡，雄)的背部剃毛后用溫水洗滌過(guò)的部分分別以13.5mg/cm2的比例連續(xù)涂上4天后，在第5天采取涂上了樣品的皮膚，用福爾馬林固定切片后，進(jìn)行石蠟包埋，且進(jìn)行透明質(zhì)酸染色(膠態(tài)鐵染色)，并對(duì)皮膚再生促進(jìn)作用作了評(píng)價(jià)。將涂敷有各自的樣品的皮膚的剖面照片示于圖5。如由圖5所表明的那樣，表皮的肥厚程度依賴(lài)于溶致液晶的配合量。實(shí)施例4:將具有黑色素色素產(chǎn)生細(xì)胞的有色豚鼠(WeiserMaples,5周齡，雄)的背部剃毛，且用溫水洗滌剃了毛的部分后，在2cmx2cm的面積上分別涂敷實(shí)施例1的(A)的溶致液晶和作為其構(gòu)成成分的表面活性劑、油分、多元醇的4種樣品30mg，用實(shí)施例1的(A)所述的方法對(duì)皮膚再生促進(jìn)作用作了評(píng)價(jià)。將涂敷有各自的樣品的皮膚的剖面照片與不未涂敷任何物質(zhì)的皮膚的剖面照片一起示于圖6。如由圖6所表明的那樣，即使單獨(dú)涂上溶致液晶的構(gòu)成成分，也不能看到皮膚再生促進(jìn)作用，皮膚再生促進(jìn)作用僅在溶致液晶中可看到。實(shí)施例5:取代透明質(zhì)酸染色，進(jìn)行Ki-67染色(表示細(xì)胞處于增殖狀態(tài)的標(biāo)記)，除此之外，與實(shí)施例3同樣地評(píng)價(jià)了4種樣品的皮膚再生促進(jìn)作用。將涂敷有各自的樣品的皮膚的剖面照片示于圖7。如由圖7所表明的那樣，在涂上了配合溶致液晶而制備好的化妝水的皮膚中，處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞顯著增加，溶致液晶的皮膚再生促進(jìn)作用暗示了對(duì)基底細(xì)胞的增殖促進(jìn)作用成為原因之一。實(shí)施例6:在人(女性)的面頰部以10mg/ci^的比例涂敷實(shí)施例1的(A)的溶致液晶之前，在涂敷后30秒后、5分鐘后、30分鐘后、l小時(shí)后，使用彈性綜合測(cè)試儀以負(fù)壓(400mba)吸引該部分的皮膚后，測(cè)定瞬時(shí)開(kāi)放時(shí)的牽引強(qiáng)度和恢復(fù)度，由此對(duì)皮膚的粘彈性進(jìn)行評(píng)價(jià)。將結(jié)果示于圖8。如圖8所表明的那樣，通過(guò)涂上實(shí)施例1的(A)的溶致液晶至涂上后30分鐘，皮膚的粘彈性隨著時(shí)間而降低，但l小時(shí)后增大，至5小時(shí)后為相同程度(沒(méi)有圖示)?？梢哉J(rèn)為，以上的結(jié)果是由于通過(guò)角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)變化而引起皮膚的柔軟化的緣故。實(shí)施例7:對(duì)在自制備洗液基劑(乳液)中以30%的比例(重量比)配合有實(shí)施例1的(A)的溶致液晶而制備好的化妝水和僅化妝水基劑的2種樣品，在人(女性)的面頰部分別涂敷適量1個(gè)月后，轉(zhuǎn)印用帶分離法(tapestrip)涂上的部分的角質(zhì)細(xì)胞，且用龍膽紫和亮綠的混合液進(jìn)行染色。將涂上了各自的樣品的皮膚的角質(zhì)細(xì)胞的表面照片示于圖9。如圖9所表明的那樣，暗示出與僅涂敷有化妝水基劑的情況相比，涂上了配合溶致液晶而制備好的化妝水的情況，角質(zhì)細(xì)胞的重疊少，且正常進(jìn)行角質(zhì)細(xì)胞的分化而促進(jìn)表皮的更新。另外，圖io表示分別涂敷有使用彈性綜合測(cè)試儀測(cè)定過(guò)的2種樣品的皮膚的角質(zhì)層水分量的時(shí)效變化。如圖IO所表明的那樣，與僅涂敷有化妝水基劑的情況相比，涂上了配合溶致液晶而制備好的化妝水的情況，角質(zhì)層水分量格外增加。可以認(rèn)為，以上的結(jié)果是由于通過(guò)溶致液晶的皮膚再生促進(jìn)作用，表皮層內(nèi)的透明質(zhì)酸的產(chǎn)生量增加了的緣故。實(shí)施例8:對(duì)在市售的化妝水基劑中以30%的比例(重量比)配合實(shí)施例1的(A)的溶致液晶、同時(shí)以2%的比例(重量比)配合具有美白效果及黑色素產(chǎn)生抑制效果的抗壞血酸葡糖苷而制備的化妝水和、以2%的比例(重量比)僅配合抗壞血酸葡糖苷而制備的化妝水的2種樣品，在人(女性)的面頰部分別涂敷適量且經(jīng)2個(gè)月后，將涂上了各自的樣品的皮膚的外觀進(jìn)行比較觀察后，與涂上了僅配合抗壞血酸葡糖苷而制備的化妝水的情況相比，涂上了配合溶致液晶和抗壞血酸葡糖苷而制備的化妝水的情況，皮膚的亮度提高。具體來(lái)講，用L'值評(píng)價(jià)皮膚的亮度的變化時(shí)，涂上了僅配合抗壞血酸葡糖苷而制備的化妝水的情況為，涂上前57.43與涂上后56.48幾乎沒(méi)有變化，與此相對(duì)，涂上了配合溶致液晶和抗壞血酸葡糖苷而制備的化妝水的情況，涂上前為57.59，但涂上后增加到60.34,(判定為L(zhǎng)'值越大越白)。可以認(rèn)為，以上結(jié)果是下述原因所造成，即通過(guò)溶致液晶的皮膚再生促進(jìn)作用而促進(jìn)表皮的更新，同時(shí)，通過(guò)在皮膚表面涂上溶致液晶，引起角質(zhì)層的細(xì)胞間脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的相轉(zhuǎn)移，由此促進(jìn)抗壞血酸葡糖苷的經(jīng)皮膚吸收，且可除去雀斑。實(shí)施例9:通過(guò)將構(gòu)成成分進(jìn)行混合來(lái)制備包含表1所述的4種配方(單位重量W的溶致液晶。具體來(lái)講，通過(guò)如下方法制備在混合除去蒸餾水的全部成分后，加熱到約60。C,使大豆卵磷脂、膽固醇、POE(60)硬化蓖麻油溶解，然后，添加規(guī)定量的蒸餾水并進(jìn)行攪拌。[表l〗<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將具有黑色素產(chǎn)生細(xì)胞的有色豚鼠(WeiserMaples,5周齡，雄)的背部剃毛，且用溫水洗滌剃了毛的部分后，在2cmx2cm的面積上、在UVA、UVB、UVA和UVB兩者中任一個(gè)的照射下連續(xù)涂敷10天配方1和配方2的溶致液晶各自30mg，用實(shí)施例1的(A)所述的方法評(píng)價(jià)了皮膚再生促進(jìn)作用。將涂敷有配方1溶致液晶的皮膚的剖面照片示于圖11,將涂敷有配方2溶致液晶的皮膚的剖面照片示于圖12,將未涂敷任何物質(zhì)的皮膚的剖面照片示于圖13。如由圖11~圖13所表明的那樣，涂上了配方1和配方2的溶致液晶的情況，與對(duì)照相比，表皮的肥厚更顯著，且皮膚再生促進(jìn)作用更優(yōu)異，同時(shí)，與對(duì)照相比，黑色素量少。制劑例1:在實(shí)施例9的配方1的溶致液晶中添加市售的防腐劑而進(jìn)行制劑。制劑例2:在自制備好的化妝水基劑(乳液)中配合實(shí)施例9的配方2的溶致液晶，且添加市售的防腐劑而制劑成化妝水。化妝水基劑通過(guò)如下方法制備將大豆卵磷脂、膽固醇、PEG4000、環(huán)狀有機(jī)硅、卡波普(高分子凝膠化劑)、少7L卜口一/L(Keltrol)(高分子凝膠化劑)、蒸餾水進(jìn)行混合并乳化。工業(yè)上應(yīng)用的可能性本發(fā)明至今為止，在可以提供可作為外用醫(yī)藥品及化妝品的基材而利用的溶致液晶的新型的醫(yī)藥用途的皮膚再生促進(jìn)劑方面具有工業(yè)上應(yīng)用的可能性。權(quán)利要求1.一種皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，以溶致液晶為有效成分。2.如權(quán)利要求1所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，溶致液晶包含5重量％~80重量％的表面活性劑和5重量％~80重量％的水。3.如權(quán)利要求2所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，表面活性劑是非離子性表面活性劑及/或卵磷脂。4.如權(quán)利要求3所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，非離子性表面活性劑是選自聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油中的至少l種。5.如權(quán)利要求2所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，溶致液晶還包含1重量％~80重量％的油分。6.如權(quán)利要求5所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，油分是角篁坑。7.如權(quán)利要求2所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，溶致液晶還包含i重量％~55重量y。的多元醇。8.如權(quán)利要求7所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，多元醇是甘油。9.如權(quán)利要求2所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，溶致液晶還包含0.01重量％~10重量°/。的輔助表面活性劑。10.如權(quán)利要求9所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，輔助表面活性劑是膽固醇。11.如權(quán)利要求1所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，在溶致液晶中配合具有角化細(xì)胞的分化.增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)及/或具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)而成。12.如權(quán)利要求11所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，具有角化細(xì)胞的分化■增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)是選自視黃醛、3-脫氫視黃醛、視黃酸、3-脫氫視黃酸、視黃酸類(lèi)似物、視黃醇、視黃醇脂肪酸酯、3-脫氬視黃醇脂肪酸酯中的至少l種。13.如權(quán)利要求11所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)是選自抗壞血酸葡糖苷、熊果苷、超氧化物歧化酶中的至少1種。14.如權(quán)利要求11所述的皮膚再生促進(jìn)劑，其特征在于，具有角化細(xì)胞的分化增殖促進(jìn)作用的物質(zhì)及/或具有黑色素色素產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)以封入2價(jià)金屬無(wú)機(jī)酸鹽樣支粒子的內(nèi)部的形態(tài)配合而成。全文摘要本發(fā)明的課題在于提供一種新型的皮膚再生促進(jìn)劑。根據(jù)本發(fā)明，提供一種至今為止可作為外用醫(yī)藥品及化妝品的基材而利用的溶致液晶的、作為新的醫(yī)藥用途的皮膚再生促進(jìn)劑，本發(fā)明的皮膚再生促進(jìn)劑對(duì)皮膚的老化及雀斑的產(chǎn)生等發(fā)揮優(yōu)異的抑制效果。文檔編號(hào)A61K8/39GK101184469SQ20068001903公開(kāi)日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年4月28日優(yōu)先權(quán)日2005年4月28日發(fā)明者五十嵐理慧,山口葉子申請(qǐng)人:獨(dú)立行政法人科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu);納米卵有限公司