適合給予非人類動物的蓋侖制劑組合物、其用途和相關(guān)方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及適合給予非人類動物的蓋侖制劑（格林制劑，galenic）組合物，其包括至少下列三種組分：一種或多種活性成分；用于加速崩解的試劑；用于延緩崩解的試劑，其中所述用于加速崩解的試劑和所述用于延緩崩解的試劑被并入組合物中以便形成所述活性成分控制釋放的基質(zhì)。本發(fā)明還涉及所述組合物的用途以及用于測量其體外崩解的方法。
【專利說明】適合給予非人類動物的蓋侖制劑組合物、其用途和相關(guān)方
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及適合給予非人類動物(單胃動物和反芻動物兩者)的蓋侖制劑(植物制劑)組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]一般地，適合給予動物的蓋侖制劑組合物已以多種蓋侖制劑形成存在，其中我們可能特別會提到片劑、大丸劑、小丸劑、顆粒劑、注射劑或者甚至是分散在它們的飲用水中而提供的組合物等。例如，在反芻動物(如母牛或公牛)中，蓋侖制劑組合物通常以大丸劑形式給予并引入至動物的瘤胃中，在此該組合物可以在瘤胃的壁與飼料、消化液以及天然微生物菌群的機械摩擦作用下分解。當動物是單胃動物時，例如，就豬來說，可以通過將該組合物以(例如)片劑的形式加入到它們的飼料中或?qū)⑵浼尤氲剿鼈兊娘嬘盟谢蛑苯咏o予來使豬攝取蓋侖制劑組合物。
[0003]所有這些多種蓋侖制劑形式的主要問題之一在于以確定程度控制或預測在蓋侖制劑組合物被攝取后用于分解、鹽析或崩解的時間。到目前為止，考慮到這些蓋侖制劑組合物中所含的成分和活性成分的差異，這仍不能令人滿意，或者僅在非常特定的領域或僅對特定類型的動物是令人滿意的。此外，直到現(xiàn)在仍不能預先確定組合物存在于動物的胃或瘤胃中的時間。目前，從經(jīng)濟角度和動物一般健康的角度來看，這是重要的，因為由于我們不能確定地了解前一次的給予將何時停止產(chǎn)生作用，因此利用已有的溶液，動物接受過多或不足的活性成分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]然而，本 申請人:成功地開發(fā)了可以克服這多個問題的蓋侖制劑組合物，并在這種情況下發(fā)現(xiàn)了其它感興趣的性質(zhì)以及該組合物和并入其中 的某些活性成分的用途。在以下將給出的發(fā)明的詳細說明中將確定這些目的。
[0005]首先，本 申請人:能夠開發(fā)適合給予動物，優(yōu)選地農(nóng)畜的蓋侖制劑組合物，其包含至少下列三種組分:
[0006]一種或多種活性成分；
[0007]崩解促進劑；
[0008]崩解延緩劑；
[0009]并且在所述組合物中，用于控制崩解的試劑在其功能上與崩解延緩劑是不同的，并且將兩者并入該組合物中以形成活性成分或多種活性成分控制釋放(控釋，controlledrelease)的基質(zhì)。
[0010]〃 一種或多種活性成分〃表示一種或多種能夠?qū)r(nóng)畜(農(nóng)場動物)的生理或生物狀況具有有益效果的物質(zhì)。以這種方式并且根據(jù)本發(fā)明，可以將多種活性成分并入其中。以下將提供對后者的討論。[0011]例如，并且優(yōu)選地，將以基于銅、鋅、碘、鈷、錳、鐵、硒和鑰的有機或礦物性質(zhì)的水溶性或水可分散性或甚至極微溶或幾乎不溶性鹽的形式選擇微量元素。
[0012]因此，優(yōu)選的那些將選自由以下各項組成的組:碳酸亞鐵、四水合氯化亞鐵、六水合氯化鐵、六水合檸檬酸亞鐵、富馬酸亞鐵、四水合乳酸亞鐵、三氧化二鐵(ferric oxide),一水合硫酸亞鐵、七水合硫酸亞鐵、氨基酸的亞鐵螯合物水合物、甘氨酸的鐵螯合物水合物、吡酮酸鐵、六水合碘酸鈣、無水碘酸鈣、碘化鈉、碘化鉀、四水合醋酸鈷、一水合碳酸氫鈷、六水合碳酸鈷、六水合氯化鈷、七水合硫酸鈷、一水合硫酸鈷、六水合硝酸鈷、吡酮酸鈷、一水合乙酸銅、一水合堿式碳酸銅、二水合氯化銅、甲二磺酸銅、氧化銅、五水合硫酸銅、氨基酸的亞銅螯合物水合物、甘氨酸的亞銅螯合物水合物、甲硫氨酸羥基類似物的銅螯合物、吡酮酸銅、碳酸錳、四水合氯化錳、三水合磷酸二氫錳、氧化錳、三氧化二錳、四水合硫酸錳、一水合硫酸錳、氨基酸的錳螯合物水合物、甘氨酸的錳螯合物水合物、甲硫氨酸羥基類似物的錳螯合物、吡酮酸錳、三水合乳酸鋅、二水合醋酸鋅、碳酸鋅、一水合氯化鋅、氧化鋅、七水合硫酸鋅、一水合硫酸鋅、氨基酸的鋅螯合物水合物、甘氨酸的鋅螯合物水合物、甲硫氨酸羥基類似物的鋅螯合物、吡酮酸鋅、鑰酸銨、鑰酸鈉、亞硒酸鈉、硒酸鈉、由釀酒酵母(Saccharomyces ce revisiae)產(chǎn)生的硒的有機形式、硒代甲硫氨酸(失活硒酵母)和由釀酒酵母產(chǎn)生的硒代甲硫氨酸(失活的硒酵母)。
[0013]此外，可以有利的是，在根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑組合物中包含基于一種或多種維生素、維生素原或其鹽的組合物或混合物，理想地，所述鹽是水溶性的、水可分散的或極微溶的或甚至不溶的，例如，通常不溶于水但在將它們并入劑型中之前在載體上吸附和/或包封后使其成為水可分散的脂溶性維生素，以及通過在疏水性基質(zhì)中包封進行保護以延緩它們從包裹物中漏出的水溶性維生素。就維生素而言，無論維生素具有水溶性還是脂溶性，例如，在基質(zhì)中或適合的粉狀載體上包封和/或吸附后，優(yōu)選地，它們是可以容易地混合在一起的形式。
[0014]因此，作為維生素下列將是優(yōu)選的:維生素A，維生素D2 (鈣化醇)，25-羥基鈣化醇，維生素D3 (膽鈣化醇)，β -胡蘿卜素(維生素原Α)，維生素Ε，維生素K (例如以甲萘醌亞硫酸氫鹽的形式)，維生素BI (例如以鹽酸硫胺和/或硝酸硫胺的形式)，維生素Β2 (例如以核黃素和/或核黃素磷酸酯(單鈉酯鹽)的形式)，維生素Β6(例如以鹽酸吡哆醇的形式)，維生素Β12 (以氰鈷胺素的形式)，維生素C (L-抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、L-抗壞血酸鈣、棕櫚基-6-L-抗壞血酸鈣鹽，抗壞血酸基單磷酸鈉)，泛酸(例如以D-泛酸鈣或D-泛酸醇(pantothenol)的形式)，維生素PP (例如以煙酸、尼克酸和/或煙酰胺-尼克酰胺的形式)，維生素B9 (例如以葉酸的形式、維生素H2、B7或BW)，以生物素、膽堿的形式(例如以氯化膽堿、檸檬酸二氫膽堿、酒石酸氫膽堿)肌醇，卡尼汀(例如以L-卡尼汀、L-卡尼汀-L-酒石酸鹽(L-carnitine-L-tartrate)的形式)，甜菜堿(例如以無水甜菜堿、一水合甜菜堿、鹽酸甜菜堿的形式)，牛磺酸及類似物。
[0015]在其它所期望的活性成分中，還可以提及大量元素(宏量元素，macroelement),其通?；谝环N或多種含鈣、鎂、鈉和/或磷、鉀或硫的礦物質(zhì)。優(yōu)選地，后者是粉末形式并且對應于有機性質(zhì)或完全礦物性質(zhì)的礦物鹽(即無機鹽)，并且在水中的溶解度為在IOOg水中高于0.25g。優(yōu)選地，這些粉末的表觀密度高于0.45并且它們具有低于800微米的粒度。則可溶并且具有高生物可用性的鹽將是優(yōu)選的，這是因為通常已經(jīng)以至多幾天水平的相對短期直接提供的形式大量提供了大量元素。優(yōu)選地，大量元素選自由以下各項組成的組:L_吡酮酸鈣和L-吡酮酸鎂、氨基酸的鈣和鎂螯合物、甘氨酸鈣或甘氨酸鎂，或者在其結(jié)構(gòu)中含有有機性質(zhì)配基的任何其它鈣或鎂的復合物或螯合物、乳酸鈣和乳酸鎂、葡糖酸鈣和葡糖酸鎂、甲酸鈣和甲酸鎂、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂、硫酸鎂和硫酸鈣。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑組合物還可以含有粉末形式的其它活性成分，特別地一種或多種益生元。一般地，當在本發(fā)明的背景中使用時，表述〃益生元〃將被理解為表示寡糖或多糖，其發(fā)揮了促進某些結(jié)腸細菌，特別是乳酸桿菌(Iactobacilli)和雙歧桿菌(b i f i dobacteria)生長的底物的作用。當作為食物增補劑或食品添加劑通過口服途徑吸收時，益生元不會在消化系統(tǒng)中和被農(nóng)畜的腸水解，但是它們直接進入到結(jié)腸中，在其中它們發(fā)揮靶向作用，從而它們僅促進腸內(nèi)菌群的有益細菌。
[0017]因此，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的益生元或多種益生元選自由以下各項組成的組:果-寡糖(FOS)、菊粉和/或菊粉衍生物、甘露-寡糖(MOS)和/或MOS與葡萄糖(β -葡聚糖)的組合，例如，M0S500，它是通過從釀酒酵母的細胞壁中天然提取獲得的甘露-寡糖和β-葡聚糖的特定組合。
[0018]優(yōu)選的活性成分的另一種可能是由益生菌組成。當在本發(fā)明的背景中使用時，表述"益生菌"表示在體內(nèi)，特別是在腸內(nèi)菌群中天然存在的活的微生物、細菌或酵母。它們以食品添加劑或直接存在于食物中的形式通過口服途徑的吸收刺激有用細菌的生長從而對健康具有有益作用。它們有助于纖維的消化、加強免疫系統(tǒng)并且起到抗腹瀉、特應性濕疹、胃潰瘍等的作用。當在本發(fā)明的背景中使用時，出于便于實施的原因，益生菌的這些制劑通常包封、分散和/或吸附在粉末型固體載體上，例如，碳酸鈣、葡萄糖或山梨醇。因此，根據(jù)本發(fā)明可用的益生菌優(yōu)選地選自由以下各項組成的組中:釀酒酵母、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、臘狀芽抱桿菌變種 toyoi (Bacillus cereus var.toyoi)、枯草芽抱桿菌(Bacillus subtilis)、地衣芽抱桿菌(Bacillus licheniformis)、解淀粉芽抱桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)、糖丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilac`tici)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、香腸乳桿菌(Lactobacillus farciminis)和馬克斯克魯維酵母-脆壁克魯維酵母(Kluyveromycesmarxianus-fragilis)
[0019]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，蓋侖制劑組合物還包含蛋白質(zhì)、肽、酶和/或游離氨基酸形式的一種或多種粉末狀活性成分，其可以是植物來源的或動物來源的，或者由微生物生物發(fā)酵獲得，或者是合成來源的，并且具體地，從乳汁(如冷凍干燥或噴霧干燥的初乳粉)分解(裂化，crack)獲得的粉末狀蛋白質(zhì)和/或乳蛋白的水溶性濃縮物、粉末形式的乳清蛋白、免疫球蛋白(如純化的或富含IgG的部分)、乳鐵傳遞蛋白、乳過氧化物酶、動物酶或植物酶，并且更具體地，Promutase (SOD)、3_植酸酶、6-植酸酶、內(nèi)切-1,4-β葡聚糖酶、內(nèi)切-1，4-β木聚糖酶或者改善或促進動物消化的其它酶。當氨基酸作為活性成分并入本發(fā)明的組合物中時，優(yōu)選地使用游離氨基酸或者鹽或肽形式的氨基酸，特別地L-卡尼汀，更特別地其二肽形式，或分子量大于二肽的任何其它水溶性肽。
[0020]有利地，根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含一種或多種植物來源的活性成分，例如，干燥、磨制和/或微粉化植物的粉末或粉末混合物，或者一種或多種植物提取物，優(yōu)選地為植物活性成分的干提取物的形式，例如，水溶性或水可分散性的部分或純化分子，如皂角苷、多酚、類黃酮、生物堿等，通過高極性或中極性的適當提取溶劑(如水、醇或者低滴度的水-乙醇或水-丙酮混合物)獲得；活性成分的該相同組還可以包括一種或多種液體型植物提取物，例如，之前分散在適合的粉末載體上的一種或多種母酊劑。
[0021]在這些植物提取物是脂溶性的或者具有疏水性的情況下，優(yōu)選地在合并前通過在粉末載體(如環(huán)糊精、阿拉伯樹膠、硅膠、麥芽糖糊精、菊粉等)上的包封或吸附使其成為水可分散的。此外，還可以并入含有單萜烯和倍半萜烯的一種或多種精油和/或一種或多種純化的天然來源或合成的芳香族分子(優(yōu)選地，吸附、涂覆或包封在粉末載體內(nèi))，從而賦予水溶性或水可分散性。該相同活性成分的組還可以包括親脂性植物的"干"提取物，如丙酮提取物或較低極性的提取物，或者通過使用超臨界CO2或一些其它非極性溶劑提取獲得的提取物，但在吸附或包封在粉末型載體內(nèi)之后使其可分散在水中。
[0022]最后，包含在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的活性成分可以是在治療性療法，如在抗生素療法中使用的活性成分，特別地，具有治療性目的的一種或多種分子，如抗菌劑、抗寄生蟲劑、驅(qū)蟲劑，其包括殺絳蟲劑(cestocides)、殺線蟲劑、殺吸蟲劑(fasciolicides);殺絳蟲劑、抗球蟲劑和抗隱孢 子蟲劑、抗同口蟲劑、抗原蟲劑、抗真菌劑，特別地抗放線菌和抗念球菌；消炎劑、抗變應劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如中樞性止痛劑、口服消炎劑和抗組胺劑；在消化和肝臟病學領域，抗?jié)兯巹┖涂箛I劑、止瀉劑和止痙劑、酶和消化菌群、輕瀉劑、泄瀉劑、抗鼓腸劑和瘤胃運動刺激劑、肝功能改良劑和調(diào)節(jié)劑、反芻消化調(diào)節(jié)劑；在心臟病學、血管學領域，血管舒張劑、具有血管靶向的活性成分；在免疫系統(tǒng)中，在免疫療法中使用的活性成分、免疫球蛋白的供給、干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑；在代謝或營養(yǎng)領域，同化藥劑、補血劑、抗酮病劑、口服復水劑、鈣、鎂和磷的代謝、抗脂肪肝因子以及肝和腎病、維生素療法和寡療法(oligo therapy);在內(nèi)分泌學、生殖內(nèi)分泌學中使用的活性成分，生殖激素、抗甲狀腺亢進劑、抗半乳多糖劑(antigalactogens)、墮胎藥劑、激素抑制劑；在肌骨胳系統(tǒng)領域中,抗風濕劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、肌肉和運動器官的刺激劑、抗肌病劑；在呼吸系統(tǒng)領域中，呼吸興奮劑、支氣管擴張藥劑、痰液調(diào)節(jié)劑和襪痰劑、止咳藥劑、抗感染劑；在泌尿系統(tǒng)中，利尿劑、尿酸劑、尿道解痙藥劑；在神經(jīng)系統(tǒng)中，全身麻醉劑、止痛劑、抗劂劑、鎮(zhèn)靜劑和安定劑等。
[0023]優(yōu)選地，活性成分以相對于組合物總重量的0.5wt%至90wt%的量存在于本發(fā)明的組合物中。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含崩解促進劑?！ū澜獯龠M劑〃是指當根據(jù)本發(fā)明的組合物在含水介質(zhì)中，例如在動物的胃或瘤胃中時，其功能是促使水進入到根據(jù)本發(fā)明的組合物中的一種或多種物質(zhì)；此外，本 申請人:還發(fā)現(xiàn)通過選擇某些類型的崩解促進劑，可以加快與所期望的結(jié)果有關(guān)的崩解；以下將給出加速崩解的適合試劑的實例。實際上，本 申請人:優(yōu)先選擇以木質(zhì)素亞硫酸鹽或木質(zhì)素磺酸鹽作為加快崩解的優(yōu)選試劑。木質(zhì)素磺酸鹽是通過在亞硫酸氫鹽酸性溶液的作用下處理木質(zhì)素，由紙漿或木材處理行業(yè)獲得的水溶性單電解質(zhì)或聚電解質(zhì)陰離子聚合物。因此，所得的磺酸化木質(zhì)素是在堿的作用下中和，然后濃縮至干燥以獲得粉末形式的木質(zhì)素磺酸鹽。木質(zhì)素磺酸鹽通常處于高度水溶性細粉末的形式并且是極吸濕的，從而表現(xiàn)出結(jié)塊和吸收水分的趨勢。木質(zhì)素亞硫酸鹽或木質(zhì)素磺酸鹽具有極寬的分子量范圍，是極多分散的，并且它們甚至可以在某些情況下再聚合，其分子量在10000至200000道爾頓之間。連接到磺酸基上的陽離子通常是NH4+和Ca2+的混合物，或者是單個離子，如Na+、Ca2+、K+和NH4+。已知木質(zhì)素磺酸鹽通常在動物飼料組合物中用作膠體劑(colloidal agent)，或者甚至作為用于砂漿組合物的延遲劑，但是現(xiàn)有技術(shù)并沒有如在根據(jù)本發(fā)明的組合物中將其用作崩解促進劑。
[0025]優(yōu)選地，本 申請人:選擇基于鈣和銨或其混合物的木質(zhì)素磺酸鹽，或者基于鈉或鉀的木質(zhì)素磺酸鹽。有利地，其金屬離子的比例在3至15%之間，并且總硫含量在7%至7.5%之間，殘余水含量小于或等于7%。更優(yōu)選地，在本發(fā)明中使用的木質(zhì)素磺酸鹽為:
[0026]-混合的酸性木質(zhì)素磺酸鹽，例如，獲自Tembec公司，例如，木質(zhì)素磺酸鹽ARBOCl2 NH4/Ca;
[0027]-簡單的酸性木質(zhì)素磺酸鹽，以商品名BorresperseAM320 (NH4)獲自Borregaard公司，以 Lignobond DD (Ca)同樣獲自 Borregaard 公司，或以 Arbo Tll N5 (NH4)獲自 Tembec公司；
[0028]-簡單的中性木質(zhì)素磺酸鹽,如UltrazineCa,獲自Borregaard公司；
[0029]-簡單的堿性木質(zhì)素磺酸鹽,如獲自Tembec的ArboN18 (Na),獲自Borregaard的Borresperse (Na),獲自 Borregaard 的 Ultrazine Na 和獲自 Tembec 的 Arbo K18 (K)。
[0030]優(yōu)選地，崩解促進劑以相對于組合物總重量的3被％至25被％之間的量存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中，根據(jù)優(yōu)選的變化，以相對于組合物總重量的3￥七％至16wt%之間的量存在，并且根據(jù)另一種變化以相對于組合物總重量的3wt%至8wt%之間的量存在。
[0031]另外，本 申請人:發(fā)現(xiàn)在某些情況下，對于促進劑的量可以存在相當顯著的劑量影響，特別是當活性成分的性質(zhì)是中等水溶性的或極低水溶性的，即提高組合物中促進劑的量顯著加快崩解。盡管還毫無疑義地存在于基于極水溶性活性成分的組合物中，但是由于極水溶性活性成分溶解過快，因此這種現(xiàn)象在這類組合物中的出現(xiàn)是極其困難的。
[0032]如上所述，根據(jù)本發(fā)明的組`合物還包含崩解延緩劑?！ū澜庋泳弰ㄊ侵钙涔δ苁欠乐顾M入組合物中并因此延緩崩解的一種或多種物質(zhì)；應注意延緩劑的功能極不同于崩解促進劑。本 申請人:發(fā)現(xiàn)脂肪的使用非常適合于崩解延緩劑的這種作用。因此，優(yōu)選地崩解延緩劑是在室溫下為固體的脂肪，優(yōu)選地為粒度小于或等于800微米的細粉末形式。
[0033]優(yōu)選地，脂肪是植物來源的和/或通過化學合成獲得的，例如，植物油的催化加氫。因此，固體顆粒形式的優(yōu)選的脂肪選自由以下各項組成的組中:氫化菜籽油、氫化大豆油、氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化菜棕油(cabbage palm oil)、氫化蓖麻油、植物蠟、酸和脂肪醇的酯、蠟脂、棕櫚酸鯨蠟酯(例如獲自鯨蠟)、巴西棕櫚蠟、白蜂蠟、小燭樹蠟、硬脂、硬脂酸、甘油三羥基硬脂酸酯、微晶蠟、固態(tài)石蠟和白三聚氰胺蠟。
[0034]優(yōu)選地，崩解延緩劑以相對于組合物總重量的1%至12%，優(yōu)選地1%至8%，更優(yōu)選地2%至10%，并且更優(yōu)選地3wt%至12wt%的量存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中。
[0035]此外，組合物可以有利地(但不必需)并且基于蓋侖制劑組合物的用途包含加重劑(ballasting agent)。〃加重劑〃表示其功能僅為以將組合物保持在動物的胃或瘤胃中為目的而提高組合物的密度的一種或多種物質(zhì)或這些物質(zhì)的混合物。在本發(fā)明的背景下，可用的加重劑主要為水不溶性細粉末的形式，優(yōu)選地顆粒尺寸小于500微米。所使用的加重劑粉末必須優(yōu)選地具有大于或等于2.40g/cm3的表觀密度，從而完全滿足它們作為稠化劑的作用，當蓋侖制劑組合物為大丸劑的形式時，其可以防止從瘤胃中反流和逆流。
[0036]實際上，優(yōu)選地當組合物為大丸劑的形式時，在將組分壓片之后，則大丸劑應具有高于1.5g/cm3的密度,更優(yōu)選地具有高于1.8g/cm3或接近于2.0g/cm3的密度,或者更優(yōu)選地具有高于2.0g/cm3的密度。
[0037]因此，在本發(fā)明的背景下可用的加重劑優(yōu)選地選自顯示出這種特征的金屬或金屬合金。特別地并且優(yōu)選地，這適用于鐵、鋼、鑄鐵、青銅、銅、黃銅、鎳、鎢、鋅、康銅(銅和鎳的合金)、鉻、錳、鎳鐵。對于加重劑，還優(yōu)選地不包含所有有毒金屬，如鉛、砷、鎘和汞，從而適合在動物健康或飼養(yǎng)的背景下使用。
[0038]在如上所述的多種優(yōu)選的加重劑中，最優(yōu)選的實例為鐵粉加重劑。在本發(fā)明背景下可用的多種鐵粉中，我們可以提及以下具體商業(yè)產(chǎn)品:獲自H0GANAS公司的NutrafineRS、由該同一家公司提供的MH4024、獲自BASF公司的羰基鐵粉、由ECKA GRANULES出售的42DR ELTR0400/30 或者 AT0MET110 等。
[0039]在本發(fā)明的背景下測試的又一種實例是由CAST0LIN公司以商標號R0T0TEC29230出售的霧化鋅粉。
[0040]在根據(jù)本發(fā)明的組合物中存在的加重劑的量可以是廣泛不同的，因此其相對于組合物總重量的重量百分比優(yōu)選地在按重量計0%至50%之間。優(yōu)選地，加重劑以相對于組合物總重量的7wt%至25wt%的量處于顆粒鐵形式。更優(yōu)選地，加重劑以相對于組合物總重量的9wt%至25wt%的量處于顆粒鐵形式。
[0041]當期望(例如)提高處于片劑或大丸劑形式的根據(jù)本發(fā)明的組合物的硬度時，在根據(jù)本發(fā)明的所述組合物中存在壓片劑可能是有利的。因此，"壓片劑"表示礦物性質(zhì)的、惰性的壓片助劑，其不提供任何活性成分。在本發(fā)明的背景下，本 申請人:非常出乎意料地發(fā)現(xiàn)與在制藥工業(yè)中通常使用的在幾小時后在水中快速崩解的多種蓋侖制劑賦形劑和/或壓片助劑相反，某些礦物來源的原材料可以作為壓片助劑合理地用于蓋侖制劑目的，從而在一方面提供對崩解更好的控制和/或在某些情況下顯著延長處于崩解時間較短的大丸劑形式時組合物的崩解時間。因此，壓片助劑的加入使其可以將崩解時間從幾小時提高到幾天，或者甚至幾周。如以上所提到的，這些填料不是制藥工業(yè)中通常用于壓片的那些:例如，改性淀粉、EMDEX型葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)、用于壓片的Flowlac型乳糖、Pharmatose或者用于壓片的NE0S0RB型山梨醇。
[0042]實際上，已證明后者太易溶解，或者非常有利于在水中分散，或者具有崩解劑效果，從而不能在本發(fā)明中作為壓片劑使用。[0043]以相同的思路，測試了以其成膜性而聞名的涂層劑或糖衣劑，如:羥丙基纖維素(HPC，以其高度取代的形式)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，以其高度取代的形式)，獲得了一般的結(jié)果，其崩解時間至多幾小時。
[0044]因此，本 申請人:優(yōu)選地使用礦物原料作為壓片劑，并且甚至更優(yōu)選地那些礦物來源的無機鹽形式的基于鈣、鎂和/或磷的材料。因此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的壓片劑選自氧化物、氫氧化物、碳酸鹽和磷酸鹽，與基于微量元素的常規(guī)無機鹽(其最大每日劑量在法規(guī)中有規(guī)定)相反，其在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的含量或供給不具有最大每日允許量。優(yōu)選地，所選的鹽處于粒度小于或等于800微米的細粉末的形式，從而使其與組合物的其它成分均勻混合的操作相適應。所選的壓片劑還優(yōu)選地在水中具有極低或甚至幾乎為零的溶解度，即在IOOg水中低于0.25g，并且優(yōu)選地在IOOg水中低于0.15g。考慮到根據(jù)本發(fā)明的壓片劑的其它優(yōu)選特征，我們還會提及大于0.45的粉末表觀密度，這使其可以產(chǎn)生足夠致密的大丸劑，同時降低加重劑的量，其具有在配方中為其它成分(包括活性成分和其它可選的賦形劑)留出空間的額外優(yōu)勢。對于壓片劑來說，適合于濕法制粒和壓片(即形成干燥后對擠壓具有足夠耐性的顆粒的能力)是特別有利的。在所有可能的壓片劑中，本 申請人:優(yōu)選地在本發(fā)明中使用的那些選自由以下各項組成的組中:氧化鎂、生石灰、白云石石灰、消石灰、氫氧化鎂、無水磷酸二鈣、磷酸三鈣、天然或沉淀碳酸鈣、高密度碳酸鈣、石珊瑚藻、碳酸鎂、重質(zhì)堿式碳酸鎂或其混合物，并且優(yōu)選氧化鎂。更優(yōu)選地，這些壓片劑均以粉末形式使用。
[0045]根據(jù)特別有利的方面，壓片劑以相對于組合物總重量的0%至70%，優(yōu)選地0%和60%,更優(yōu)選地0wt%至40wt%之間的量存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中。
[0046]在根據(jù)本發(fā)明的組合物的開發(fā)期間，本 申請人:還發(fā)現(xiàn)除了已提及的那些以外，某些參數(shù)可能會對崩解時間具有不同程度的影響。因此，這些參數(shù)的確定使其能夠開發(fā)與組合物體外或體內(nèi)的所期望或?qū)嶋H崩解有關(guān)的根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一種確定，并且其還是有效的并通過統(tǒng)計模型驗證的。這些參數(shù)之一是溶解度指數(shù)，它是通過將組合物中給定組分的溶解度的相對貢獻相加而獲得的絕對值，其是通過將所述組分的已知溶解度(溶于IOOg水中的克數(shù))乘以所述組分在該組合物中的重量百分比計算得到的: [0047]溶解度指數(shù)=對I至N (組分X的溶解度X并入的組分X%)求和。
[0048]組分的溶解度值為:
[0049]-獲自該組分供應商的正式記錄或它的數(shù)據(jù)記錄表中；
[0050]-或者獲自參考資料，如:
[0051]_〃紐芬蘭數(shù)據(jù)手冊(Nuffield Book of Data) 〃-修訂版:5.3節(jié)(無機化合物:物理和熱化學數(shù)據(jù)(inorganic compounds:Physical and thermochemical data)),61 至101 頁;
[0052]-〃CRC 化學和物理學手冊(CRC Handbook of Chemistry and Physics) 〃，第 88 版(2007-2008)，David R.Lide 主編;
[0053]-參考文獻"溶解度:無機和金屬有機化合物:期刊文獻溶解度數(shù)據(jù)匯編(Solubilities:1norganic and metal-organic compounds: a compilation ofsolubility data from the periodical literature), Linke, William, Seidell,Atherton, ACS1958-1965;
[0054]-〃佩里化學工程師手冊(Perry’s Chemical Engineers Handbook) 〃，第 7 版，Robert H, Perry,1977;
[0055]-〃Usuel de Chimie Generale et Min6rale〃[普通和礦物化學手冊(Manual ofGeneral and Mineral Chemistry) ], 1920 至今，Bernard, M.和 Busnot, F0
[0056]-或者對于溶解度數(shù)據(jù)供應商未標明和/或在文獻中不可獲得的可溶性活性成分，在實驗室中計算得到。
[0057]用于確定這些組分的溶解度的方案如下所示:
[0058]將含有200g溫度在18至25°C之間的冷水的燒杯放置在磁力攪拌板上。在攪拌的同時，并入極過量直至飽和的給定量的溶解度待測物質(zhì)。攪拌I小時后，將飽和溶液在帶有濾紙的漏斗上過濾(不溶部分保留在濾紙上)。收集濾液。使用Sartorius MA150型干燥器/濕度計分析后者:測試樣品=2至3g濾液，均勻鋪放并分布在金屬盤上，并加熱至105°C的溫度，以測量水分蒸發(fā)后恒重時的干殘留物。干殘留物的值由儀器以IOOg溶液中的克數(shù)給出。因此，通過差值確定水含量。然后，通過計算，推導出待分析物質(zhì)的溶解度，并表示為100g水中的克數(shù)。
[0059]實際上，本 申請人:發(fā)現(xiàn)高溶解度指數(shù)值通常致使組合物快速崩解，而低溶解度指數(shù)值趨于致使組合物非常緩慢地崩解。通過對本發(fā)明發(fā)展期間本 申請人:所制備的多種組合物進行的分析和統(tǒng)計模型確認了這種觀點。
[0060]因此，根據(jù)第一方面，提出了一種根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑組合物，包括:
[0061]-一種或多種活性成分；
[0062]-在室溫下在水中4.5至38之間的溶解度指數(shù)；
[0063]-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于組合物的總重量在3wt%至25wt%之間；
[0064]-基于脂肪的組分，其量相對于組合物的總重量在lwt%至8wt%之間，
[0065]所述組合物顯示出I小時至小于或等于30天的崩解。
[0066]根據(jù)第二方面，提出了一種蓋侖制劑組合物，包括:
[0067]-一種或多種活性成分；
[0068]-在室溫下在水中2.5至11.5之間的溶解度指數(shù)；
[0069]-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于組合物的總重量在3wt%至16wt%之間；
[0070]-基于脂肪的組分，其量相對于組合物的總重量在2wt%至10wt%之間；
[0071]所述組合物顯示出大于30天且小于或等于90天的崩解。
[0072]根據(jù)第三方面，提出了一種蓋侖制劑組合物，包括:
[0073]-一種或多種活性成分；
[0074]-2至4之間的溶解度指數(shù)；
[0075]-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于組合物的總重量在3wt%至8wt%之間；
[0076]-基于脂肪的組分，其量相對于組合物的總重量在3wt%至12wt%之間；
[0077]所述組合物顯示出大于90天且小于或等于180天的體內(nèi)崩解。
[0078]有利地，因此所定義的組合物還可以進一步包含相對于組合物總重量的0wt%至70wt%之間，優(yōu)選地0%至60%之間，更優(yōu)選地相對于組合物總重量的0wt%至40wt%之間的量的壓片劑。
[0079]根據(jù)第四方面，提出了一種蓋侖制劑組合物，包括:
[0080]-一種或多種活性成分；
[0081]-在室溫下在水中2至4之間的溶解度指數(shù)；
[0082]-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于組合物的總重量在3wt%至8wt%之間；
[0083]-基于脂肪的組分，其量相對于組合物的總重量在3wt%至12wt%之間；
[0084]-壓片劑，其量相對于組合物的總重量在4wt%至30wt%之間；
[0085]所述組合物顯示出大于180天的崩解。
[0086]本 申請人:還發(fā)現(xiàn)了另一種現(xiàn)象，當根據(jù)本發(fā)明的組合物僅包含氧化鋅作為活性成分時，即必須在所述組合物中包含壓片劑，優(yōu)選地氧化鎂，否則組合物不會如預期的起作用，并且具有不規(guī)律的解離或甚至分解的趨勢，而不會崩解。
[0087]除了以上給出的組分外，當組合物為大丸劑或片劑等形式時，組合物可以包含助劑和賦形劑，例如粘結(jié)劑、調(diào)味劑、甜味劑、風味增強劑、起壓片助劑作用的潤滑劑。出于說明的目的，以下給出了這些佐劑的實例:[0088]-粘結(jié)劑:水溶性纖維素醚、聚維酮、阿拉伯樹膠等，其量在相對于組合物總重量的3wt%至7wt%之間;
[0089]-作為壓片助劑的潤滑劑:硬脂酸鎂，其量在組合物總重量的lwt%至6wt%之間；
[0090]-甜味劑、調(diào)味劑、風味增強劑，其量在0.05%至2%之間。
[0091]一般說來，助劑和賦形劑的總量在1%至10%之間。
[0092]在如上所述的組合物的開發(fā)期間，本 申請人:驚奇地發(fā)現(xiàn)活性成分中的一種，即吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂對攝取它的動物具有顯著影響。具體地，吡酮酸鈣以及可選地與吡酮酸鈣混合的吡酮酸鎂對剛分娩的非人類雌性動物和產(chǎn)乳汁者以及產(chǎn)生的乳汁所哺育的它們的后代具有顯著影響。實際上，本 申請人:特別地在分娩后的母牛中發(fā)現(xiàn)，例如，與僅接受常規(guī)鈣供給的相同情況的其它母牛相比，后者開始產(chǎn)生大量乳汁的時間更早并且量更大。在母豬中發(fā)現(xiàn)了相似的效果，尤其是與對其喂養(yǎng)母豬未提供這些鹽的一組相應小豬相比，由圍產(chǎn)期接受吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的母體喂養(yǎng)的小豬表現(xiàn)出更大的體重增加。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)仔得到加速，其結(jié)果是母豬每年可以產(chǎn)生更多窩小豬，此外由于產(chǎn)仔時間較短，因此所需的監(jiān)管時間較少。
[0093]因此，除了鈣供給的效果外，本 申請人:發(fā)現(xiàn)處于鈣和/或鎂鹽形式的吡酮酸離子不僅可以為非人類動物提供鈣，而且還引起在研究的動物中內(nèi)源鈣的動員(mobilization) 0之前從未檢測到或者之前從未證明該效果。當動物是產(chǎn)乳汁母牛時，該效果的結(jié)果是與未接受所述供給的母牛相比，刺激較早恢復生產(chǎn)，其相應的結(jié)果是長期來看就所產(chǎn)生的乳汁的量而言使母牛產(chǎn)量更高。因此，本 申請人:已發(fā)現(xiàn)吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂出乎意料的用途，從生理學和經(jīng)濟學角度來看，這對于家畜培育人員來說是非常感興趣的。如以下所表明的，這使得開發(fā)出吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的其它用途。
[0094]根據(jù)一個方面，本發(fā)明優(yōu)選地涉及吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂為非人類動物(優(yōu)選地農(nóng)畜)供給鈣和/或鎂的用途。優(yōu)選地，吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂用于刺激非人類雌性動物(優(yōu)選地，產(chǎn)后動物)中的乳汁產(chǎn)生。更優(yōu)選地，非人類動物是反芻動物，并且更優(yōu)選地非人動物選自由牛、綿羊、山羊、鹿科、駱駝科組成的組，并且優(yōu)選牛。根據(jù)另一種優(yōu)選的用途，非人類動物是單胃動物，優(yōu)選地選自由以下各項組成的組中:豬、兔科、馬、寵物(優(yōu)選地狗和貓)，并且更優(yōu)選地，其為豬。
[0095]應注意吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂可以在任何適合的組合物或載體中使用，例如簡單地通過將活性成分或兩種上述活性成分的混合物加入到上述動物的飼料中。然而，優(yōu)選地所使用的吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂處于其L-吡酮酸鹽形式，并且優(yōu)選地作為活性成分混合在根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑組合物中。
[0096]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，設想了使用吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂作為非人類動物(優(yōu)選地農(nóng)畜)的大量元素的供給。在這種情況下，優(yōu)選地該供給通過根據(jù)本發(fā)明的組合物起效，優(yōu)選地以大丸劑的形式，并且非人類動物是反芻動物。如前所述，則對于非人類動物來說，當上述動物為反芻動物時，其優(yōu)選地選自由牛、綿羊、山羊、鹿科、駱駝科組成的組，并且其優(yōu)選地為牛。然而，其還可以用于其它動物，并且處于其它給出形式，例如以片劑的形式，例如待咀嚼的片劑。在這種情況下，對于非人類動物來說，其優(yōu)選地選自由豬、兔科、馬、寵物(優(yōu)選地狗和貓)組成的組，并且優(yōu)選地為豬科動物。
[0097]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，設想了使用吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂在非人類產(chǎn)后哺乳動物(優(yōu)選地農(nóng)畜)中刺激乳汁產(chǎn)生。優(yōu)選地，盡管可以考慮其它非人類動物，但是所述動物是母牛。在這種情況下，優(yōu)選地將上述吡酮酸鹽并入到根據(jù)本發(fā)明的組合物中，并且更優(yōu)選地以片劑形式并且所述動物為母豬。然后，可以將吡酮酸鈣和/或鎂按照原樣給予，但是優(yōu)選地將處于片劑的形式，其將溶解在動物飼料中，或者是通過后者待咀嚼的片劑。
[0098]根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，設想了使用含有基于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的活性成分的根據(jù)本發(fā)明的組合物用于刺激分娩期附近的非人類雌性哺乳動物(優(yōu)選地，農(nóng)畜)中的一般鈣離子動員。更優(yōu)選地，非人類雌性農(nóng)業(yè)哺乳動物是母牛，并且組合物處于大丸劑的形式。根據(jù)該用途優(yōu)選的變化，非人類雌性農(nóng)業(yè)哺乳動物是母豬，并且組合物處于片劑形式。
[0099]根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，設想了使用含有基于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的活性成分的根據(jù)本發(fā)明的組合物用于提高母體哺乳的小豬的體重增加。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明涉及含有基于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的活性成分的根據(jù)本發(fā)明的組合物用于加速動物(優(yōu)選地，母豬)的分娩時間的用途。
[0100]根據(jù)本發(fā)明的兩個其它方面，設想了:
[0101]-使用卩比酮酸I丐和/或卩比酮酸鎂通過提供至少3.78g當量,優(yōu)選地至少7.56g當量的處于吡酮酸鹽形式的鈣，以使母牛圍產(chǎn)期的血鈣水平保持高于85mg/l ；
[0102]-使用吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂通過提供至少30.24g當量的吡酮酸鈣和/或7.5g當量的吡酮酸鎂，以將母牛圍產(chǎn)期的血磷水平提高至55mg/l以上。
[0103]因此，從上述內(nèi)容可以看出，本 申請人:已在動物飼養(yǎng)和動物健康領域開發(fā)了幾種吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的用途。發(fā)現(xiàn)當兩種吡酮酸鹽一起使用時，優(yōu)選地使用4: I的吡酮酸鈣與吡酮酸鎂的比值。`【具體實施方式】
[0104]為了支持本 申請人:的觀點，從生物化學方面描述調(diào)節(jié)大量元素(如Ca、P、Mg)的血液水平的機制(稱為體內(nèi)平衡)似乎是重要的。有機體的生命功能還取決于這些元素的體內(nèi)平衡。當后者受到干擾時，發(fā)生病理事件。
[0105]例如，99%的有機Ca由處于絡合鹽(羥基磷灰石)形式、處于離子形式、與P密切相關(guān)的骨豁構(gòu)成；Ca具有多種功能:
[0106]-神經(jīng)沖動的傳導
[0107]-參與肌肉(平滑肌或橫紋肌)收縮
[0108]-調(diào)節(jié)細胞膜的滲透性
[0109]-調(diào)節(jié)激素信息傳導的機制
[0110]-參與血液凝血
[0111]-酶激活作用
[0112]-控制ATP的使用(與ATP結(jié)構(gòu)上的3磷酸基團密切相關(guān))。
[0113]在不導致母牛損傷，特別是在不導致骨質(zhì)疏松癥方面的血鈣調(diào)節(jié)取決于幾種因素:甲狀旁腺激素(PTH)、骨化三醇(1，25_ 二羥基維生素D)和次級甲狀腺降鈣素。由于敏感性跨膜受體，當血鈣水平降低時，PTH的分泌和骨化三醇的合成顯著提高。PTH允許Ca的骨吸收以及通過腎臟的Ca的小管再吸收。其對骨化三醇的合成有影響。通過腎臟產(chǎn)生的骨化三醇刺激食物Ca的腸吸收(十二指腸-空腸)，并調(diào)節(jié)Ca的骨吸收。當不能替換骨來源的Ca并且飲食不能補償乳汁Ca的損失時，發(fā)生血鈣過少和產(chǎn)乳熱或分娩麻痹。當血鈣水平提高，PTH分泌降低時，骨吸收和小管再吸收降低，因此由于其降低的腸吸收，因此骨化三醇的合成降低。之后，甲狀腺降鈣素開始產(chǎn)生。
[0114]通過PTH影響調(diào)節(jié)的幾種因素有:
[0115]-血鎂過少阻礙甲狀旁腺的應答。當K吸收增加時，例如，外出放牧時，Mg狀態(tài)降低，其導致血鈣過少；
[0116]-在妊娠結(jié)束時，飲食中Ca過高(苜蓿草，富含Ca的CMV過量)抑制PTH的分泌。相反，低Ca飲食，例如小于20g的每日Ca供給刺激PTH分泌，從而允許良好的骨破折和骨化三醇的產(chǎn)生，其改善了腸上皮細胞對飲食Ca的吸收；
[0117]-代謝性堿中毒，其通過陽性BACA下由于K過量和氯化物不足的尿液pH高于7.8所定義，其易于發(fā)生血鈣過少和分娩麻痹；
[0118]-受控的瘤胃酸化和陰性Baca(0.15Ca+0.15Mg=Na+K)-(Cl+0.25S+0.5P)=_200mEQ/kg。硫酸鹽的酸化比氯化物(Mg、銨)輕，從而允許對分娩麻痹的有效預防；
[0119]-肝功能不全(脂肪肝)降低了25羥基維生素D的合成，其對于1，25 二羥基維生素D或骨化三醇的產(chǎn)生在腎臟水平上是不足的；
[0120]-類皮質(zhì)激素是加重血鈣過少的因素，特別是對于肌肉失常或神經(jīng)干(nervetrunk)炎癥來說。
[0121]還存在影響飲食Ca吸收的因素:`[0122]-隨著動物年齡的增加，PTH受體數(shù)目降低，其反映在動物中體內(nèi)平衡維持的減
M ；
[0123]-雌激素，其在分娩時的提高對體內(nèi)平衡應答具有抑制作用；
[0124]-甲狀腺分泌的降鈣素減少骨破折并且提高Ca的尿分泌；
[0125]-如果酸血癥過度，則隨著血液pH降低，骨破折將提高，以通過Ca離子獲得更好的血液酸堿平衡。
[0126]還存在影響骨化三醇腎臟產(chǎn)生的因素，這是因為后者在健康動物和患有牛神經(jīng)癥的母牛(其中水平輕微升高)之間實際上是相似的:
[0127]-BACA+降低骨化三醇的合成，這是因為堿中毒降低它的產(chǎn)生和腎臟組織對PTH的敏感性；
[0128]-高血液濃度的P抑制其活性并且提高血鈣過少。
[0129]已知鎂在染色質(zhì)的組織中、在蛋白質(zhì)合成中和在能量產(chǎn)生中在細胞質(zhì)和線粒體水平下參與核酸代謝。它是細胞核、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞質(zhì)中存在的多種酶活性所必需的輔因子。它還參與超過300種酶(ATP酶、蛋白激酶C等)的直接或間接調(diào)節(jié)。它參與蛋白質(zhì)、核酸和細胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。它控制ATP的利用，其用作磷酸鹽底物或供體(具有3個帶負電的磷酸基團的ATP是通過Mg離子穩(wěn)定的)。作為二價陽離子，它對細胞的多種帶電分子的電化學穩(wěn)定和膜結(jié)合是必須的。骨儲存的Mg較大，占身體中Mg的約70%，但是短期動員輕微。如果Mg的飲食供給不足，如果Mg的瘤胃吸收受到拈抗劑阻礙，則母牛的血液狀態(tài)將較低。低于18mg/l，血鎂過少將引起血鈣過少。血鎂過少還妨礙Ca靶標細胞刺激PTH額外產(chǎn)生的能力，這導致PTH減少。在血鈣過少中，盡管該PTH提高通過腎臟的Mg的再吸收，但腎排泄減緩。
[0130]總之，PTH導致血鈣過多和血磷酸鹽過少，骨化三醇導致血鈣過多和血磷酸鹽過多，降鈣素導致血鈣過少和血磷酸鹽過少(骨吸收的抑制)，而磷調(diào)素(降磷素，phosphatonin)導致血磷酸鹽過少。
[0131]為了控制圍產(chǎn)期期間血鈣水平、血磷水平和血鎂水平，以下是必不可少的:
[0132]-至妊娠結(jié)束，防止任何堿中毒，任何肝脂質(zhì)沉著癥或腎臟損傷；
[0133]-通過優(yōu)化Ca、P和Mg的供給(既不過高也不過低)，在妊娠結(jié)束時和之后，在乳牛中遵循甲狀旁腺激素和骨化三醇的產(chǎn)生或合成機制。
[0134]如上所述，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以并入吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂作為活性成分，則其可以在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用。根據(jù)本發(fā)明所使用的吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂具有最大的消化生物可用性，使其可以提供13.5%的Ca和8.5%的Mg，例如通過75g的2個大丸劑，其可以被腸上皮細胞直接代謝，并且可以通過吡酮酸鹽的蛋白質(zhì)復合物捕獲或螯合消化道中存在的Ca、Mg和P。它們還允許分娩前后(圍產(chǎn)期)通過羧基谷氨酸的骨鈣動員以及鈣血和磷酸鹽血的 調(diào)節(jié)，如通過本 申請人:所進行的并且如下所述的畜牧學測試所證明的。此外，大丸劑形式的含有吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的本發(fā)明的組合物允許單劑量的控制釋放，其避免突發(fā)作用和相應血液水平的降低。其次，它們致使參與骨和肌細胞形成的生長激素IGFl (胰島素生長因子)前體的顯著升高。
[0135]母牛中的測試
[0136]對產(chǎn)犢前后的母牛進行了給予處于大丸劑形式的含有4: I的L-吡酮酸鈣和L-吡酮酸鎂混合物的根據(jù)本發(fā)明的組合物的測試。這些測試與比較已商業(yè)化并且市售的兩種產(chǎn)品(即Bovicalc和Calform-phosphorus)的效力的測試平行進行。
[0137]對5組，每組6只處于圍產(chǎn)期的多胎奶牛(高產(chǎn)品種)進行測試，這些奶牛產(chǎn)犢至少一次，來自相同農(nóng)場并且除了以下說明的那些之外未接受任何基于Ca或Mg的產(chǎn)品。5個測試組中有I組不接受任何產(chǎn)品并認為是對照組。
[0138]每組用字母識別，即N、O、P、Q和R。操作在產(chǎn)犢前約2至3小時開始。標注產(chǎn)犢時間，并標記為HO,血液測試在分娩前后和直至此后25小時進行。參考產(chǎn)犢(因此參考H)標注這些血液采集的時間段，因此:
[0139]-H-4至5:產(chǎn)犢前4至5小時
[0140]-HO:產(chǎn)犢時；
[0141]-H+3至4:產(chǎn)犢后3至4小時;
[0142]-H+12至13:產(chǎn)犢后12至13小時；
[0143]-H+22至25:產(chǎn)犢后22至25小時。
[0144]如下所示，給予多種產(chǎn)品:
[0145]-組N:在第一次出現(xiàn)產(chǎn)犢跡象時、采集血液樣品后立即以單一劑量給予根據(jù)本發(fā)明的兩個大丸劑，根據(jù)本發(fā)明的大丸劑的參考號為7040-2-13(13003)或7.56g的Ca和1.19g 的 Mg ；
[0146]-組O:在第一次出現(xiàn)產(chǎn)犢跡象時、采集血液樣品后立即以單一劑量給予根據(jù)本發(fā)明的三個大丸劑，根據(jù)本發(fā)明的大丸劑的參考號為7040-2-13(13003)或11.34g的Ca和1.78g 的 Mg ；[0147]-組P:對照組，不給予產(chǎn)品；
[0148]-組Q:根據(jù)供應商的建議，在第一次出現(xiàn)產(chǎn)犢跡象時，采集血液樣品后立即給予一個Bovicalc大丸劑,然后在產(chǎn)犢后4至5小時給予第二個Bovicalc大丸劑,最后在產(chǎn)犢后12小時,采集血液樣品后立即給予第三個Bovicalc大丸劑；
[0149]-組R:按照供應商的建議，在第一次出現(xiàn)產(chǎn)犢跡象時并且在采集血液樣品后給予一瓶350ml的Calform，然后在產(chǎn)犢后4至5小時給予第二瓶350ml的Calform，然后在產(chǎn)犢后12小時,采集血液樣品后立即給予第三瓶350ml的Calform。
[0150]Bovicalc的三次給予提供了包含在三個大丸劑中的總計129g的Ca，而三瓶Calform-磷提供了 156g的Ca。就Mg的提供而言,3瓶Calform-磷提供了 2.4g。與3瓶Calform-磷中135g的P相比,相據(jù)本發(fā)明的大丸劑不提供磷。
[0151]參考號為7040-2-13 (13003)的根據(jù)本發(fā)明的大丸劑具有以下組成:
[0152]
【權(quán)利要求】
1.一種適合給予動物，優(yōu)選地農(nóng)畜的蓋侖制劑組合物，包含至少下列三種組分:-一種或多種活性成分；-崩解促進劑；-崩解延緩劑，-以及其中將所述崩解促進劑和所述崩解延緩劑并入所述組合物中以便形成所述一種或多種活性成分控制釋放的基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蓋侖制劑組合物，其特征在于所述控制釋放的基質(zhì)是通過所述一種或多種活性成分與所述崩解延緩劑和所述崩解促進劑的均勻混合形成的。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的蓋侖制劑組合物，其還包含加重劑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其包含加重劑，所述加重劑是顆粒形式的金屬或金屬合金。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述加重劑選自由以下各項組成的組中:鐵、鋼、鑄鐵、青銅、銅、黃銅、鎳、鶴、鋅、康銅、鉻、猛、鎳鐵，并且優(yōu)選地為鐵。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述組合物是大丸劑的形式。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述組合物是大丸劑的形式，所述大丸劑的密度 高于1.5g/cm3,優(yōu)選地高于1.8g/cm3,并且更優(yōu)選地高于2.0g/cm3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合物，其特征在于所述組合物是待咀嚼的片劑形式。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述崩解促進劑是分子量在10000道爾頓至200000道爾頓之間的水溶性粉末形式的木質(zhì)素磺酸鹽。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述崩解促進劑是水溶性粉末形式的木質(zhì)素磺酸鹽，選自由以下各項組成的組中:基于鈣的木質(zhì)素磺酸鹽、基于銨的木質(zhì)素磺酸鹽、基于鈉的木質(zhì)素磺酸鹽、基于鉀的木質(zhì)素磺酸鹽、或它們的混合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述崩解促進劑是木質(zhì)素磺酸鹽，其選自由以下各項組成的組中:混合的酸性木質(zhì)素磺酸鹽、簡單的酸性木質(zhì)素磺酸鹽、簡單的堿性木質(zhì)素磺酸鹽和簡單的中性木質(zhì)素磺酸鹽以及它們的混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述崩解促進劑以相對于所述組合物總重量的3wt%至25wt%的量存在,優(yōu)選地以相對于所述組合物總重量的3%至16%,或者甚至3wt%至8wt%的量存在。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述延緩劑在室溫下為固體脂肪，選自由以下各項組成的組中:氫化菜籽油、氫化大豆油、氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化菜棕油、氫化蓖麻油、植物蠟、醇和脂肪酸的酯、蠟脂、棕櫚酸鯨蠟酯、巴西棕櫚蠟、白蜂蠟和小燭樹蠟、硬脂、硬脂酸、甘油三羥基硬脂酸酯、微晶蠟、固態(tài)石蠟、和三聚氰胺白蠟、和它們的混合物。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述延緩劑以相對于所述組合物總重量的1%至12%，優(yōu)選地1%至8%，更優(yōu)選地2%至10%，并且更加優(yōu)選地3wt%至12wt%的量存在。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，顯示出I小時至小于或等于30天的完全崩解。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，顯示出大于30天且小于或等于90天的完全崩解。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，顯示出大于90天且小于或等于180天的完全崩解。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，顯示出大于180天的完全崩解。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其還包含礦物性質(zhì)的無機鹽形式的基于鈣、鎂或磷的礦物來源的壓片劑，或者它們的混合物。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述壓片劑是粉末形式并且選自由基于鈣、鎂或磷的一種或多種鹽組成的列表，所述一種或多種鹽在室溫下在水中的溶解度低于在IOOg水中0.25g，優(yōu)選地低于在IOOg水中0.15g。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于粉末形式的所述壓片劑選自由以下各項組成的組中:氧化鎂、生石灰、白云石石灰、消石灰、氫氧化鎂、無水磷酸二鈣、磷酸三鈣、天然或沉淀碳酸鈣、高密度碳酸鈣、石珊瑚藻、碳酸鎂、重質(zhì)堿式碳酸鎂或它們的混合物，并且優(yōu)選地為氧化鎂。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于所述壓片劑以相對于所述組合物總重量的 0%至70%，優(yōu)選地0%至60%，并且更優(yōu)選地0wt%至40wt%的量存在于所述組合物中。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述一種或多種活性成分是微量元素或微量元素的混合物，選自由以下各項組成的組中:碳酸亞鐵、四水合氯化亞鐵、六水合氯化鐵、六水合檸檬酸亞鐵、富馬酸亞鐵、四水合乳酸亞鐵、三氧化二鐵、一水合硫酸亞鐵、七水合硫酸亞鐵、氨基酸的亞鐵螯合物水合物、甘氨酸的鐵螯合物水合物、吡酮酸鐵、六水合碘酸鈣、無水碘酸鈣、碘化鈉、碘化鉀、四水合醋酸鈷、一水合碳酸氫鈷、六水合碳酸鈷、六水合氯化鈷、七水合硫酸鈷、一水合硫酸鈷、六水合硝酸鈷、吡酮酸鈷、一水合乙酸銅、一水合堿式碳酸銅、二水合氯化銅、甲二磺酸銅、氧化銅、五水合硫酸銅、氨基酸的亞銅螯合物水合物、甘氨酸的亞銅螯合物水合物、甲硫氨酸羥基類似物的銅螯合物、吡酮酸銅、碳酸錳、四水合二氯化錳、三水合磷酸二氫錳、氧化錳、三氧化二錳、四水合硫酸錳、一水合硫酸錳、氨基酸的錳螯合物水合物、甘氨酸的錳螯合物水合物、甲硫氨酸羥基類似物的錳螯合物、吡酮酸錳、三水合乳酸鋅、二水合醋酸鋅、碳酸鋅、一水合氯化鋅、氧化鋅、七水合硫酸鋅、一水合硫酸鋅、氨基酸的鋅螯合物水合物、甘氨酸的鋅螯合物水合物、甲硫氨酸羥基類似物的鋅螯合物、吡酮酸鋅、鑰酸銨、鑰酸鈉、亞硒酸鈉、硒酸鈉、由釀酒酵母產(chǎn)生的硒的有機形式、獲自失活硒酵母的硒代甲硫氨酸和由釀酒酵母產(chǎn)生的硒代甲硫氨酸。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述活性成分是維生素或維生素的混合物,選自由以下各項組成的組中:維生素A、維生素D2，25-羥基鈣化醇、維生素D3，β-胡蘿卜素、維生素Ε、維生素K、維生素B1、維生素Β2、維生素Β6、維生素Β12、維生素C、泛酸、維生素ΡΡ、維生素Β9、維生素Η2、Β7或BW、膽堿、肌醇、卡尼汀、甜菜堿和?；撬帷?br> 25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述活性成分為基于鈣、鎂、磷、鉀、鈉或硫的大量元素或大量元素的混合物，所述活性成分在水中的溶解度高于在IOOg水中0.25g，并且優(yōu)先選自由以下各項組成的組中:L-吡酮酸鈣和L-吡酮酸鎂、氨基酸的鈣和鎂螯合物、甘氨酸鈣或甘氨酸鎂、乳酸鈣和乳酸鎂、葡糖酸鈣和葡糖酸鎂、甲酸鈣和甲酸鎂、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂、硫酸鈣、硫酸鎂、或它們的混合物。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述活性成分是益生元或益生元的混合物，優(yōu)先選自由以下各項組成的組中:果-寡糖(F0S)、菊粉和/或菊粉衍生物、甘露-寡糖(MOS)以及甘露-寡糖與β -葡聚糖的組合。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述活性成分是益生菌或益生菌的混合物，優(yōu)先選自由以下各項組成的組中:釀酒酵母、屎腸球菌、蠟狀芽孢桿菌變種toyo1、枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、解淀粉芽孢桿菌、糖丁酸梭菌、乳酸片球菌、鼠李糖乳桿菌、香腸乳桿菌、和馬克斯克魯維酵母-脆壁克魯維酵母。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述活性成分是氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、酶或它們的混合物，優(yōu)先選自由以下各項組成的組中:粉末形式的蛋白質(zhì)或乳蛋白的水溶性濃縮物、冷凍干燥或噴霧干燥的初乳粉、粉末形式的乳清蛋白、純化的或富含IgG的部分、乳鐵傳遞蛋白、乳過氧化物酶、動物酶或植物酶、Promutase、3-植酸酶、6-植酸酶、內(nèi)切-1，4-β -葡聚糖酶、內(nèi)切-1，4-β -木聚糖酶、改善或促進動物消化的酶、游離氨基酸或處于鹽或多肽的形式、L-卡尼汀、更特別地，為其二肽形式，或分子量大于二肽的任何其它水溶性肽。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述活性成分是粉末形式并且由植物提取物、后者的部分或純化分子、精油、純化的芳香族分子或它們的混合物起始獲得。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于所述活性成分是具有治療用途的分子或后者的混合物，選自由以下各項組成的列表:抗生素、抗菌劑、抗寄生蟲劑、驅(qū)蟲劑、抗球蟲劑、抗隱孢子蟲劑、抗同Π蟲劑、抗原蟲劑、抗真菌劑、消炎劑、抗變應劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗?jié)兯幒涂箛I劑、止瀉劑、止痙劑、輕瀉劑、泄瀉劑、抗鼓腸劑、瘤胃運動刺激劑、肝功能改良劑和調(diào)節(jié)劑、反 芻消化調(diào)節(jié)劑、具有血管靶向的活性成分、在免疫療法中使用的活性成分、免疫球蛋白、干擾素、同化藥齊?、補血齊?、抗酮病齊?、口服復水齊?、抗脂肪肝因子、在內(nèi)分泌學和生殖內(nèi)分泌學中使用的活性成分、生殖激素、抗甲狀腺亢進劑、抗半乳多糖劑、墮胎藥劑、激素抑制劑、抗風濕劑、抗關(guān)節(jié)炎藥劑、肌肉和運動器官刺激劑、抗肌病劑、呼吸興奮劑、支氣管擴張藥劑、痰液調(diào)節(jié)劑、祛痰劑、止咳藥劑、抗感染劑、利尿劑、尿酸劑、尿道解痙藥劑、全身麻醉劑、止痛劑、抗驚厥劑、鎮(zhèn)靜劑和安定劑。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其包含:-一種或多種活性成分；-在室溫下在水中的4.5至38的溶解度指數(shù)；-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于所述組合物的總重量在3wt%至25wt%之間；-基于脂肪的組分，其量相對于所述組合物的總重量在lwt%至8wt%之間，-所述組合物顯示出I小時至小于或等于30天的崩解。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項所述的組合物，其包含:-一種或多種活性成分；-在室溫下在水中的2.5至11.5的溶解度指數(shù)；-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于所述組合物的總重量在3被％至16wt%之間；-基于脂肪的組分，其量相對于所述組合物的總重量在2被％至10wt%之間；-所述組合物顯示出大于30天且小于或等于90天的崩解。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項所述的組合物，其包含:-一種或多種活性成分；-2至4之間的溶解度指數(shù)；-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于所述組合物的總重量在3wt%至8wt%之間；-基于脂肪的組分，其量相對于所述組合物的總重量在3被％至12wt%之間；-所述組合物顯示出大于90天且小于或等于180天的體內(nèi)崩解。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項所述的組合物，其包含:-一種或多種活性成分；-在室溫下在水中的2至4的溶解度指數(shù)；-基于木質(zhì)素磺酸鹽的組分，其量相對于所述組合物的總重量在3wt%至8wt%之間；-基于脂肪的組分，其量相對于所述組合物的總重量在3被％至12wt%之間；-壓片劑，其量相對于所述組合物的總重量在4wt%至30wt%之間；-所述組合物顯示出大于180天的崩解。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其還包含顆粒鐵形式的加重劑，其量在相對于所述組合物總重量的0%至50%之間，優(yōu)選地7%至30%之間，更優(yōu)選地9wt%至25wt%之間。
36.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于當氧化鋅作為唯一的活性成分存在時，所述組合物還包含壓片劑，所述壓片劑是氧化鎂。
37.吡酮酸鈣和/或吡 酮酸鎂用于向非人類動物，優(yōu)選地農(nóng)畜提供大量元素的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂刺激非人類雌性動物，優(yōu)選地分娩后的非人類雌性動物中乳汁的產(chǎn)生。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于所述動物是反芻動物。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于所述非人類動物選自由以下各項組成的組中:牛、綿羊、山羊、鹿科、駱駝科，并且優(yōu)選地為牛。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于所述非人類動物是單胃動物。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于所述非人類動物選自由以下各項組成的組中:豬、兔科、馬、寵物，并且優(yōu)選地為豬。
43.根據(jù)權(quán)利要求37至42中任一項所述的用途，其特征在于L-吡酮酸鈣和/或L-吡酮酸鎂作為活性成分被并入根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項所述的蓋侖制劑組合物中。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項所述的組合物用于向非人類動物，優(yōu)選地農(nóng)畜提供微量元素的用途。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其特征在于所述非人類動物是反芻動物，并且所述組合物是大丸劑的形式。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其特征在于所述非人類動物選自由以下各項組成的組中:牛、綿羊、山羊、鹿科、駱駝科，并且優(yōu)選地為牛。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其特征在于所述非人類動物是單胃動物，并且所述組合物是待咀嚼的片劑的形式。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其特征在于所述非人類動物選自由以下各項組成的組中:豬、兔科、馬、寵物，并且優(yōu)選地為豬科動物。
49..吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂用于刺激分娩后的非人類哺乳動物，優(yōu)選地農(nóng)畜中乳汁產(chǎn)生的用途。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其特征在于所述分娩后的非人類哺乳動物農(nóng)畜是母牛。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其特征在于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂被并入根據(jù)權(quán)利要求I至36中任一項所述的組合物中并且是大丸劑的形式。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其特征在于所述非人類哺乳動物農(nóng)畜是母豬。
53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其特征在于所述組合物是待咀嚼的片劑的形式。
54.根據(jù)前述權(quán)利要求1至36中任一項所述的組合物用于刺激分娩前后非人類雌性哺乳動物，優(yōu)選地農(nóng)畜中鈣離子總動員的用途，所述組合物含有基于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的活性成分。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其特征在于所述非人類雌性農(nóng)畜哺乳動物是母牛。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其特征在于所述組合物是大丸劑的形式。
57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其特征在于所述非人類雌性農(nóng)畜哺乳動物是母豬。
58.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其特征在于所述組合物是片劑形式。
59.根據(jù)前述權(quán)利要求1至36中`任一項所述的組合物用于提高母體哺乳的小豬的體重增加的用途，所述組合物含有基于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的活性成分。
60.根據(jù)前述權(quán)利要求1至36中任一項所述的組合物用于加速產(chǎn)仔時間，優(yōu)選地母豬的產(chǎn)仔時間的用途，所述組合物含有基于吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂的活性成分。
61.吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂用于通過提供至少3.78g當量，優(yōu)選地至少7.56g當量的吡酮酸鹽形式的鈣將母牛圍產(chǎn)期的血鈣水平維持在高于85mg/l的用途。
62.吡酮酸鈣和/或吡酮酸鎂用于通過提供至少30.24g當量的吡酮酸鈣和/或7.5g當量的吡酮酸鎂將母牛圍產(chǎn)期的血磷水平提高至高于55mg/l的用途。
63.一種用于測量根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項所述的組合物的體外崩解的方法，包括以下步驟:-制備含水緩沖溶液；-將根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項所述的組合物引入到所述緩沖溶液中；-將緩沖液和組合物的混合物保持在恒溫下并攪拌；-定期確定所述組合物的崩解直至其完全崩解。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，還包括由以下組成的步驟:在最初將所述組合物引入到所述緩沖溶液中之后，每小時用相等體積的量的緩沖溶液替換所述緩沖溶液。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，還包括由以下組成的步驟:在最初將所述組合物引入到所述緩沖溶液中之后，每12小時用相等體積的量的緩沖溶液替換所述緩沖溶液。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，還包括由以下組成的步驟:在最初將所述組合物引入到所述緩沖溶液中之后，每48小時用相等體積的量的緩沖溶液替換所述緩沖溶液。
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，還包括由以下組成的步驟:在最初將所述組合物引入到所述緩沖溶液中之后，每72小時用相等體積的量的緩沖溶液替換所述緩沖溶液。
68.根據(jù)權(quán)利要求63至67中任一項所述的方法，還包括由以下組成的步驟:在更換所述緩沖溶液時除去所述組合物中的固體殘留物，擦拭所述固體殘留物以除去表面膜，并將所述殘留物再次引入到所述緩沖溶液中。
69.根據(jù)權(quán)利要求63至68中任一項所述的方法，其特征在于所述溶液的溫度保持在39。。。
70.根據(jù)權(quán)利要求63至69中任一項所述的方法，其特征在于攪拌是利用在200至300轉(zhuǎn)每分鐘下旋轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)磁力棒進行的。
71.根據(jù)權(quán)利要求63至70中任一項所述的方法，其特征在于所述緩沖溶液是由0.2MNa2HPO4.2Η20、0.IM 檸檬酸和 0.5g/L NaCl 組成的。
72.根據(jù)權(quán)利要求63至71中任一項所述的方法，其特征在于通過在引入到所述緩沖溶液中之前對所述組合物稱重，然后在每次更換緩沖溶液期間再次對組合物稱重來確定崩解。
73.根據(jù)權(quán)利要求63至72中任一項所述的方法，其特征在于所述組合物是大丸劑的形式。
74.根據(jù)權(quán)利要求63至73中任一項所述的方法，其特征在于在引入所述緩沖溶液中之前將所述組合物置于網(wǎng)中。
75.根據(jù)權(quán)利要求63至74中任一項所述的方法，其特征在于所述組合物懸浮在所述緩沖溶液中。 ·
【文檔編號】A61K9/20GK103458876SQ201180066185
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2011年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2010年11月29日
【發(fā)明者】勞倫特·舍里, 讓-皮埃爾·瓦伊達-迪博 申請人:維塔利斯有限責任公司