專利名稱：：系統(tǒng)作用的局部用激素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域并尤其涉及施用于皮膚的新蓋侖制劑形式(galenicforms)的發(fā)展。本發(fā)明更具體地涉及蓋侖制劑，其主要活性成分(activeprinciple)為合成的孕激素，施用于皮膚以便對絕經(jīng)前或絕經(jīng)后的婦女產(chǎn)生系統(tǒng)的激素作用。因此，本發(fā)明涉及具有全身作用的局部激素組合物。具體地，法國專利2271833描述了口服的用于矯正絕經(jīng)前或絕經(jīng)婦女的孕激素缺乏的激素組合物。然而，天然孕酮和合成孕激素的口服途徑具有某些缺陷。一方面，它需要給予非常大的劑量來補(bǔ)充活性成分在通過腸道和在肝臟中的降解(稱為“首過”效應(yīng))。另一方面，在一定時(shí)間內(nèi)，它不能獲得恒定的血漿水平，因?yàn)榭诜鬄檠獫{峰值，其間血液濃度暫時(shí)升高。天然孕酮有時(shí)為經(jīng)皮給藥。這種途徑只產(chǎn)生局部效果，不能對靶組織(尤其是子宮粘膜)進(jìn)行遠(yuǎn)程浸滲。這是因?yàn)樗黾に乇黄は陆M織中的酶快速降解，使其不可能達(dá)到足夠高的血漿水平來產(chǎn)生系統(tǒng)激素作用。許多合成孕激素具有相同的缺陷并且不能經(jīng)皮給藥來獲得系統(tǒng)效果。唯一的例外是以透皮貼劑(patches)給藥的乙酸諾塞甾酮。作為抵御外部入侵物質(zhì)的保護(hù)屏障的皮膚功能使得許多物質(zhì)幾乎是不能滲透的，并且只允許在某些條件下(分子的大小和性質(zhì)、溶解性、穩(wěn)定性、含有所述分子的載體的性質(zhì)等)透過藥物分子。因此，主要活性成分從載體的釋放及其透過皮膚以至到達(dá)血液循環(huán)或淋巴循環(huán)都取決于各種物理化學(xué)和/或生理學(xué)參數(shù)。本發(fā)明中主要活性成分(合成孕激素)的特性成為透過皮膚的主要障礙主要問題為由于其親油性使其難以擴(kuò)散透過表皮。因此用于組合物中的載體的選擇對經(jīng)皮滲透和所述分子的治療活性的影響很大。因此，本發(fā)明的局部組合物通過優(yōu)化合成孕激素(由19-去甲孕酮衍生)的經(jīng)皮通道來獲得系統(tǒng)效果。本發(fā)明的局部組合物包含由19-去甲孕酮衍生的合成孕激素(主要活性成分)和賦形劑(確保主要活性成分最佳地通過皮膚)。本發(fā)明更具體涉及具有全身效果的局部用激素組合物，它能矯正絕經(jīng)前婦女的孕酮的缺乏和用作絕經(jīng)婦女的替代激素，特征在于它含有-作為主要活性成分的、由19-去甲孕酮衍生的孕激素，-能使所述主要活性成分系統(tǒng)通過的載體(它們選自增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑或其混合物)，與合適的賦形劑組合或混合來生產(chǎn)凝膠和/或膜的藥物形式。因此本發(fā)明組合物可以凝膠、成膜凝膠或成膜溶液的形式存在。用于本發(fā)明的、由19-去甲孕酮衍生的孕激素為諾美孕酮(nomegestrol)和/或其酯或醚的一種。諾美孕酮醚的一個(gè)實(shí)例為諾美孕酮的四氫吡喃醚(tetrahydropyranicether)。諾美孕酮酯的一個(gè)實(shí)例為醋酸諾美孕酮，它是一種具有口服給藥活性的合成孕激素，其作用包括矯正由成為黃體部分激素的缺乏引起的婦科病。通過本發(fā)明組合物的給藥，醋酸諾美孕酮可以通過皮膚并進(jìn)入血液循環(huán)從而獲得血漿水平(可以通過用于測定生物介質(zhì)的方法檢測)。經(jīng)皮施用后，由于皮膚的儲蓄效應(yīng)，觀察到的血漿濃度保持在一個(gè)平臺(plateau)上。本發(fā)明組合物獲得的醋酸諾美孕酮的血漿水平可以對遠(yuǎn)離施用部位的組織尤其是子宮內(nèi)膜，產(chǎn)生激素效果。在將醋酸諾美孕酮向患有與孕酮缺乏相關(guān)疾病的絕經(jīng)前婦女或接受雌性激素替代治療的絕經(jīng)婦女給藥時(shí)，反復(fù)給藥產(chǎn)生治療作用。根據(jù)本發(fā)明，諾美孕酮或其酯或醚的一種的存在量為總的組合物的0.05-1％(重量)。優(yōu)選諾美孕酮或其酯或醚的一種的存在量為總的組合物的0.1-0.8％(重量)。本發(fā)明優(yōu)選的具有系統(tǒng)效果的局部組合物含有的諾美孕酮或其一種酯或醚的存在量為總的組合物的0.4％(重量)。增溶劑和吸收促進(jìn)劑具有不同的作用方式但它們都有助于主要活性成分滲透穿過皮膚。增溶劑提高主要活性成分的溶解性并通過作用于活性分子的熱力學(xué)活性來調(diào)整其對皮膚的親合力。吸收促進(jìn)劑通過改變皮膚屏障的結(jié)構(gòu)來減少擴(kuò)散阻力。然而，提高載體中主要活性成分的溶解性和增加通過皮膚的量沒有直接的聯(lián)系。實(shí)際上，提高主要活性成分溶解性的試劑的使用還增加主要活性成分對載體的親合性并因此通常減少其透過皮膚的擴(kuò)散。因此，主要活性成分在載體中的溶解性是總和，必須對后者有一定的親合力；然而，它不能太大，這樣主要活性成分的劃分源于它透皮膚的擴(kuò)散性。根據(jù)本發(fā)明，合適的增溶劑為水、醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯20脫水山梨醇一油酸酯(如市場上的名稱為多乙氧基醚DF)，C8/C10聚氧乙烯糖基甘油酯(如市場上的產(chǎn)品商標(biāo)為Labrasol_)或其混合物。使用的增溶劑通常為溶劑或前述增溶劑的混合物，通過協(xié)同作用，它比單獨(dú)使用其中的一種更有效。所述增溶劑優(yōu)先選自水、醇、丙二醇、C8/C10聚氧化乙烯糖基甘油酯或其混合物。因此，增溶劑可以使用95°乙醇和水的二元混合物，其中95°乙醇的百分率為30-50％，以及特別的其中95°乙醇的百分率為45％的95°乙醇和水的二元混合物。然而根據(jù)本發(fā)明，具有系統(tǒng)效果的局部組合物的合適增溶劑的特別優(yōu)選的實(shí)例為-95°乙醇/水/丙二醇的三元混合物，其中95°乙醇的百分率為30-50％，水為30-60％，丙二醇為2-20％；優(yōu)選95°乙醇的百分率為45％，水為45％，丙二醇為8％，-95°乙醇/水/Labrasol_/丙二醇的四元混合物，其中95°乙醇的百分率為30-50％，水為30-60％，Labrasol_為3-7％，丙二醇為2-20％；優(yōu)選95°乙醇的百分率為45％，水為33.5％,Labrasol_為5％，丙二醇為15％；在吸收促進(jìn)劑或“加強(qiáng)劑”的物質(zhì)中，使用最多的為二醇的衍生物、亞砜、表面活性劑、脂肪酸和萜烯衍生物。吸收促進(jìn)劑的實(shí)例可提及有油酸、油醇、癸酸和辛酸的甘油三酯(如市場上產(chǎn)品的商標(biāo)名為Miglyol812_)、肉豆蔻酸異丙酯、二壬酸丙二醇酯、2n-壬基-1,3-二氧戊環(huán)、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、異亞丙基甘油(如市場上商品的名稱為Solketal)、α-生育酚丙二醇1000琥珀酸酯(如市場上商品的名稱為維生素ETPGS)、二乙二醇一乙醚(如市場上的產(chǎn)品商標(biāo)為Transcutol_)。更適用于本發(fā)明的吸收促進(jìn)劑選自異亞丙基甘油、α-生育酚丙二醇1000琥珀酸酯、二乙二醇一乙醚。然而優(yōu)選的吸收促進(jìn)劑為異亞丙基甘油。設(shè)計(jì)確保主要活性成分滲透通過皮膚的形式為凝膠或包封的凝膠制劑。根據(jù)本發(fā)明，選擇所述組合物中的膠凝劑和成膜劑也是重要的。膠凝劑為能夠增稠并改變液體載體粘度從而形成三維膠體網(wǎng)絡(luò)(凝膠)的物質(zhì)。膠凝劑有許多種天然膠凝劑(礦物、植物、動物)、合成物和半合成物。天然膠凝劑的實(shí)例有瓜耳膠、海藻提取物(海藻酸鹽、角叉菜、瓊脂)、多糖(黃原膠、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠)、淀粉、果膠等。合成或半合成膠凝劑的實(shí)例為纖維素衍生物，尤其通過纖維素的酯化或醚化得到的物質(zhì)以及丙烯酸衍生物。丙烯酸衍生物的種類包括carbomers、polycarbophils和丙烯酸酯。本發(fā)明的膠凝劑選自纖維素衍生物和丙烯酸衍生物。纖維素衍生物包括-甲基纖維素(Methocel,Metolose)，-乙基纖維素(Ethocel,Aquacoat_)，-羥丙基甲基纖維素(KenalMethocel,Hypromelose)，-羥乙基纖維素(Cellosize,Natrosol)，-羥丙基纖維素(Klucel)，-羧甲基纖維素的鈉型或鈣型(Akucell,NymcelTyloseCB)。所選聚合物為ShinEtsu公司制造的Metolose系列。對于這些類中的每一種，存在不同的等級(根據(jù)取代基和取代率)，賦予聚合物溶液不同的粘度。所述纖維素根據(jù)它們的粘合力進(jìn)行分類。等級選擇是重要的，因?yàn)槔w維素衍生物粘合力根據(jù)后者變化。根據(jù)本發(fā)明，尤其適用的纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素以及特別的等級為60SH4000的羥丙基甲基纖維素。實(shí)際上，等級60SH具有最合適的性能在有機(jī)溶劑中的良好的溶解性和對電解質(zhì)良好的耐受性。它還可以得到透明的凝膠。在丙烯酸衍生物中，根據(jù)本發(fā)明尤其適用的有carbomers，特別適用的是以商標(biāo)名Carbopol_或Synthalen_出售的產(chǎn)品。thecarbomers得到的制劑隨時(shí)間保持穩(wěn)定，并由于它們的合成性質(zhì)使得所述制劑具有可重復(fù)的流變性能。不同的等級或品位源于不同的分子量、交聯(lián)程度、分子排列的性質(zhì)和聚合化的溶劑。因此，在不同等級的carbomers中，市場上的產(chǎn)品有由Goodrich公司出售的商標(biāo)名為Carbopol974P_、Carbopol980_、Carbopol1382_和Carbopol2020_，或類似的產(chǎn)品如3V(法國)的Synthalens，它們?yōu)?SynthalenK,L,M)或預(yù)中和的如SynthalenPNC_。然而根據(jù)本發(fā)明，市場上有售的商標(biāo)名為Carbopol980_，Carbopol1382_和SynthalenK_的Carbomer產(chǎn)品尤其適用并具有突出的優(yōu)點(diǎn)，由于與皮膚上的電解質(zhì)接觸時(shí)被流態(tài)化并因此防止聚合物的沉降，所述聚合物可以阻礙主要活性成分的通過。所用成膜劑用來生成用于enrobing和涂層的溶液，因?yàn)樗鼈兇蠖鄶?shù)通過生物醫(yī)學(xué)或食品工業(yè)來獲得，并且適用于人類。根據(jù)其溶解性可將這些成膜劑分為不同組別。不管何種成膜劑，所得成膜凝膠或成膜溶液的性質(zhì)取決于成膜劑的百分率、溶劑的類型、增塑劑的存在和性能。根據(jù)本發(fā)明，成膜劑選自纖維素衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物。我們可以提及的纖維素衍生物有●乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，尤其Seppic公司出售的商標(biāo)名為AqoatAS-LF_的產(chǎn)品，●乙酰鄰苯二甲酸纖維素的水分散體，含有70％的水、23％的乙酰苯二甲酸纖維素和7％的Poloxamer，尤其Seppic公司出售的商標(biāo)名為AqoacoaCPD_的產(chǎn)品，●乙基纖維素、十六醇和月桂基硫酸鈉的水分散體，尤其Seppic公司出售的商標(biāo)名為AquacoatECD30_的產(chǎn)品，●乙基纖維素。我們可以提及的甲基丙烯酸衍生物有●甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(C型)的陰離子共聚物的水分散體，尤其含有30％的干的共聚物、0.7％月桂基硫酸鈉和2.3％的多乙氧醚NF的產(chǎn)品，其商標(biāo)名為EudragitL30D55_(Rohm&amp;Haas)，●丙烯酸和甲基丙烯酸酯(A型)的共聚物，尤其商標(biāo)名為EudragitRLl00_(Rohm&amp;Haas)的產(chǎn)品。我們可以提及的聚乙烯吡咯烷酮衍生物有●式(C6H9NO)n的聚烯吡酮，其分子量的數(shù)量級為360000，市場上產(chǎn)品商標(biāo)名為Kollidon90_●式(C6H9NO)nx(C4H6O2)m的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯64共聚物，其分子量為(111.1)nx(86.1)m●聚乙烯醇的均聚物本發(fā)明中適用的纖維素衍生物為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，尤其適用的甲基丙烯酸衍生物為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物的水分散體，并且聚乙烯吡咯烷酮尤其適用的衍生物為聚烯吡酮。本發(fā)明的具有全身效果的局部用激素組合物還可含有其它的賦形劑，它們?yōu)榻j(luò)合劑、中和劑如乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、三乙醇胺(TEA)和/或增塑劑如鄰苯二甲酸二乙酯和三醋精。本發(fā)明尤其適用的局部激素組合物采用凝膠或成膜凝膠的形式，其中諾美孕酮或醋酸諾美孕酮的含量為總的組合物的0.4％(重量)，pH為6-7，粘度為1000-2000mPas。本發(fā)明的具有系統(tǒng)效果的組合物的制備法根據(jù)待制備組合物(即凝膠、成膜凝膠或成膜溶液)的具體特性而變化?！衲z的制備法類似地，在凝膠形式的組合物的制備中，根據(jù)使用膠凝劑的類型，制備方法不會完全相同。因此，在凝膠的制備中，根據(jù)膠凝劑，劃分為合成的丙烯酸衍生物和纖維素衍生物。-源于丙烯酸衍生物的制劑制備凝膠的重要步驟為將膠凝劑分散至增溶劑(這種分散體將在很大程度上決定了所獲得制劑的性質(zhì))中，攪拌，水合，溶脹并最終胺凝化。分散并攪拌潤濕在攪拌下將丙烯酸衍生物懸浮于溶劑(增溶劑)中。必須適度攪拌，否則所述丙烯酸聚合物將會由于剪切被降解而失去其效能。聚合物的水合和溶脹為防止部分水合塊的形成，建議通過篩分加入所述聚合物，從而促進(jìn)所述粉末的潤濕和水合，并使它們形成網(wǎng)絡(luò)。可在溶劑體系為強(qiáng)極性溶劑的情況下通過預(yù)先對粉末的潤濕來改進(jìn)該步驟。膠凝所得分散體的中和這種懸浮體的pH接近3(pH為聚合物濃度的函數(shù)，并因此為羧基的函數(shù))。當(dāng)制劑中的溶劑為水性物質(zhì)時(shí)，使用無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨，當(dāng)溶劑為非極性或只有輕微極性時(shí)，使用有機(jī)堿如胺(三乙醇胺、tromethamine或TRIS等)。這些試劑的加入通過形成聚合物樹脂的水溶性鹽而自發(fā)增稠。在制備凝膠的一個(gè)實(shí)例中，膠凝劑為丙烯酸衍生物，其特征為-在300rev/min(#30分鐘)的攪拌下將醋酸諾美孕酮和EDTA溶于水/95°乙醇/丙二醇的溶劑體系中；-在100rev/min的攪拌下以少量多次的形式將丙烯酸聚合物分散至主要活性成分的溶液中；-在200rev/min的攪拌下使丙烯酸聚合物溶脹2小時(shí)；-用溶于一部分水(取自加入制劑的量)的三乙醇胺中和所述分散體；在中和時(shí)使攪拌速率降至100rev/min從而避免帶入空氣泡；-以150rev/min的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘以均化所得凝膠。-源于纖維素衍生物的制劑基于纖維素衍生物的凝膠制劑不需要進(jìn)行中和，但有時(shí)根據(jù)制劑中溶劑的類型需要通過有機(jī)胺或無機(jī)氫氧化物來調(diào)節(jié)其pH值。所得粘度取決于所用纖維素衍生物的類型和數(shù)量。制備凝膠(其膠凝劑為纖維素衍生物)的一個(gè)實(shí)例，其特征為-在300rev/min(#30分鐘)的攪拌下將醋酸諾美孕酮和EDTA溶于水/95°乙醇/丙二醇的溶劑體系中；-在100rev/min的攪拌下以少量分次的形式將纖維素聚合物分散至主要活性成分的溶液中；-在250rev/min的攪拌下使纖維素聚合物溶脹1小時(shí)；-如果需要，在100rev/min的攪拌下，用溶于水的三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值；-以150rev/min的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘以均化所得凝膠?！癯赡つz(或“膜凝膠”)和成膜溶液(或“膜溶液”)必須重視這些形式，因?yàn)閷⑺鼈兪┯糜谄つw時(shí)，一旦干燥，它們會形成一種封閉的膜，這樣可以充分地增加對皮膚的水合，并產(chǎn)生新的通道，因而促進(jìn)它們所含主要活性成分的擴(kuò)散。然而，所得形式必須快速滲透或干燥，產(chǎn)生令人愉快的、無粘附的感覺。用于本發(fā)明的成膜劑通常為用來形成片劑的enrobingsolutions的物質(zhì)?！癯赡と芤旱闹苽浞椒ㄈ缒z一樣，在成膜溶液形式的組合物的制備中，制備的方法根據(jù)采用成膜劑的性質(zhì)而變化。-源于固體成膜劑的制劑制備步驟為-將增塑劑和主要活性成分溶于溶劑混合物必須攪拌含有增塑劑和主要活性成分的所述混合物足夠長的時(shí)間以獲得溶液。-成膜劑的分散體和溶液分散必須以少量分次的方式進(jìn)行，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌。繼續(xù)攪拌直至成膜劑完全溶解。如果需要，在生產(chǎn)的最后，在慢速攪拌下中和成膜溶液。制備成膜溶液的一個(gè)實(shí)例(其成膜劑為固體)，其特征為-以250rev/min的轉(zhuǎn)速攪拌制劑所需量的乙醇、水和丙二醇10分鐘；-將EDTA和醋酸諾美孕酮溶于所得混合物；加入增塑劑并以250rev/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌30分鐘；-將成膜劑以少量分次的方式進(jìn)行分散，以相同的速度攪拌，直至它完全溶解；然后繼續(xù)攪拌1小時(shí)；-通過溶于少量水(取自加入所述制劑的水量)的三乙醇胺溶液調(diào)節(jié)pH值，將攪拌速率降至100rev/min；均化所得溶液30分鐘。-源于水分散體中成膜劑的制劑制備步驟為-使成膜劑溶解為溶液并增塑-在強(qiáng)烈攪拌下，少量分次加入含有主要活性成分和其它賦形劑的混合物，生產(chǎn)的最后，在較低的攪拌速率下進(jìn)行中和。制備成膜劑溶液的一個(gè)實(shí)例(其中成膜劑為水分散體)，其特征為-以250rev/min的轉(zhuǎn)速混合水和增塑劑；攪拌30分鐘；-在250rev/min的攪拌下，以少量分次的方式加入成膜劑的分散體直至獲得分散體的均勻溶液；繼續(xù)攪拌1小時(shí)；-分別將EDTA和醋酸諾美孕酮溶于乙醇/丙二醇混合物；繼續(xù)攪拌直至它們完全溶解；-在250rev/min轉(zhuǎn)速的攪拌下，以少量分次的方式將主要活性成分的醇溶液加入所述水溶液中，攪拌所得溶液1小時(shí)使其均化；-在較低的轉(zhuǎn)速下，用溶于水的三乙醇胺中和所述溶液；均化所得溶液30分鐘?！癯赡つz或凝膠化膜的制備方法通過成膜溶液的膠凝獲得成膜凝膠。首先，分別制備兩種溶液-含有已溶解的增塑劑的水溶液，其中成膜劑在強(qiáng)烈的攪拌下完全溶解；-含有所述制劑的其它賦形劑的醇溶液，其中主要活性成分被溶解；將膠凝劑分散于其中并溶脹。然后將所述醇溶液加入所述水溶液進(jìn)行混合，用三乙醇胺使該溶液膠凝。制備成膜凝膠的一個(gè)實(shí)例，其特征為-將增塑劑溶于水；以250rev/min的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘；-將成膜劑分散于其中并以250rev/min的轉(zhuǎn)速攪拌直至它完全溶解(其中成膜劑為固體)或直至所述分散體變得均勻；繼續(xù)攪拌1小時(shí)；-分別將EDTA和醋酸諾美孕酮溶于丙二醇和乙醇的混合物；在150rev/min轉(zhuǎn)速的攪拌下，分散所選膠凝劑并讓其溶脹2小時(shí)；將所述醇溶液與所述水溶液混合，并在150rev/min的轉(zhuǎn)速下攪拌1小時(shí)；用溶于水的三乙醇胺進(jìn)行中和，將攪拌速率降至100rev/min；攪拌30分鐘均化所得凝膠。主要活性成分通過皮膚的評估方法本發(fā)明的局部組合物的效果通過說明它所含主要活性成分?jǐn)U散穿過皮膚并被微循環(huán)充分吸收從而獲得所需的治療效果來進(jìn)行評估。在本發(fā)明中，通過使用碳14標(biāo)記的分子進(jìn)行放射性測量，對醋酸諾美孕酮通過皮膚進(jìn)行評估。采用標(biāo)記產(chǎn)物評估主要活性成分通過的方法使得它可以檢測到低濃度的主要活性成分，考慮到少量物質(zhì)擴(kuò)散穿過皮膚，這是一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)。評估主要活性成分經(jīng)皮通過的各種測試所用皮膚取自年齡為40-45歲的腹部整形手術(shù)的女性測試對象。從皮膚中除去過量的脂肪組織，然后清潔該皮膚并貯藏于-70℃的冰箱內(nèi)。本發(fā)明的局部組合物主要施用于腹部、胳膊、大腿等處的皮膚。實(shí)驗(yàn)部分●實(shí)施例Ⅰ圖1說明了通過皮膚的主要活性成分醋酸諾美孕酮mAc)為本發(fā)明組合物中不同量的醋酸諾美孕酮的函數(shù)。圖1中符號■、◆和口代表■O.11％NAc的凝膠◆0.4％NAc的凝膠□O.8％NAc的凝膠這些組合物為凝膠形式，它們的配方列于下表1表1<tablesid="table1"num="001"><table>劑型凝膠配方(％)醋酸諾美孕酮O.400.800.11丙二醇6.006.003.00Transcutol_5.005.00-Carbopol1342_0.500.50-Carbopol940_//0.75EDTA0.050.050.05三乙醇胺(TEA)0.300.300.30去離子水42.7542.3545.79乙醇45.0045.0050.00pH(1％時(shí))6.76.56.7醋酸諾美孕酮O.41O.4O.403</table></tables>測量主要活性成分累積量作為時(shí)間的函數(shù)對主要活性成分通過皮膚進(jìn)行評估。主要活性成分的累積量表示主要活性成分在一特定時(shí)間內(nèi)(24或48小時(shí))通過皮膚的總的擴(kuò)散量。在這個(gè)實(shí)施例中，以ng表示。圖1清楚地表明使用含O.11％NAc的凝膠所得效果最差。用O.11％凝膠進(jìn)行初步臨床試驗(yàn)參照實(shí)施例Ⅳ。因此，盡管它的效果較差，所得的這種凝膠還是能夠獲得系統(tǒng)的通過效果?！駥?shí)施例Ⅱ醋酸諾美孕酮(NAc)的溶解性試驗(yàn)1)-a)在95°乙醇/水二元混合物中確定水-醇混合物中最有效的溶劑體系。表2為95°乙醇百分率的函數(shù)的醋酸諾美孕酮的溶解性在水-醇混合物中，溶解性隨醇百分率的增加而增加。溶解性分布圖表明直至40％的醇時(shí)，它還相當(dāng)?shù)停S后在40-80％之間急劇增加。局部應(yīng)用所允許的醇的百分率受到限制。在這些限制下，用來溶解醋酸諾美孕酮的最有效溶劑系統(tǒng)中醇含量為40-60％。-b)在三元混合物95°乙醇/水/丙二醇中確定三元混合物溶劑乙醇/水(45∶55)/丙二醇溶解醋酸諾美孕酮的效果。在保持類似溶解性的同時(shí)，我們還測試在這個(gè)三元混合物中降低溶劑中醇的比例的可能性；為此我們選擇丙二醇對在乙醇/水系統(tǒng)(40∶60或30∶70)中的溶解性的影響。表3醋酸諾美孕酮在含有丙二醇(PG)的不同系統(tǒng)中的溶解性表3通過圖2進(jìn)行說明。圖2中符號■、◆和▲代表■在系統(tǒng)Ⅰ中的溶解性▲在系統(tǒng)Ⅲ中的溶解性◆在系統(tǒng)Ⅱ中的溶解性在水/乙醇/丙二醇三元混合物中，通過8％比例的丙二醇，可提高含45％醇的混合物中主要活性成分的溶解性。正是這個(gè)原因，我們可以獲得主要活性成分的最好的溶解性。丙二醇與醇對醋酸諾美孕酮的溶解性產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。c)在95°乙醇/水/Labrasol/丙二醇混合物中表4醋酸諾美孕酮在含有丙二醇的系統(tǒng)中的溶解性不用丙二醇，單獨(dú)使用5％的Labrasol_，與使用丙二醇所得結(jié)果相比，溶解性增加。通過丙二醇和Labrasol_的結(jié)合可進(jìn)一步增加溶解性。2)-a)在95°乙醇/水/丙二醇/Solketal混合物中表5醋酸諾美孕酮在含有丙二醇和/或Solketal的水一醇混合物中的溶解性醋酸諾美孕酮在存在8％Solketal的水-醇溶劑混合物中的溶解性大于只存在8％丙二醇時(shí)的所得溶解性。丙二醇和Solketal兩種物質(zhì)的組合大大增加了在水-醇溶劑混合物中的溶解性，其比例為8％的丙二醇/3％的Solketal。-b)在95°乙醇/水/丙二醇/維生素ETPGS混合物中表6醋酸諾美孕酮在含有丙二醇和/或維生素ETPGS的水-醇混合物中的溶解性在只存在維生素ETPGS的條件下，醋酸諾美孕酮的溶解性獲得提高(參照丙二醇，采用相同的比例8％)。加入3％，它可獲得與使用8％丙二醇相當(dāng)?shù)男Ч?。然而，?dāng)組合使用這兩種物質(zhì)(8％丙二醇/3％維生素ETPGS)時(shí)，可以獲得更好的效果。-c)在95°乙醇/水/丙二醇/Transcutol_混合物中表7醋酸諾美孕酮在含有丙二醇和/或Transcutol_的水-醇混合物中的溶解性<tablesid="table7"num="007"><table>％丙二醇％Transcutol_醋酸諾美孕酮的溶解性(mg/ml)807.70837.950810.703810.60</table></tables>在只存在8％Transcutol_的條件下，醋酸諾美孕酮的溶解性獲得提高(與使用相同比例的丙二醇相比)。組合這兩種物質(zhì)，使用比例為8％Transcutol/3％丙二醇可以獲得相同的溶解性。與只使用丙二醇所得結(jié)果相比，顛倒所述比例不能提高主要活性成分的溶解性。結(jié)論包含-8％的丙二醇和3％的Solketal，-或8％的丙二醇和3％的維生素ETPGS，-或3％的丙二醇和8％的Transcutol_，的水-醇混合物尤其適用于獲得所述主要活性成分的良好溶解性?！駥?shí)施例Ⅲ1/凝膠形式的制劑的試驗(yàn)在選擇其特性作為吸收促進(jìn)劑的物質(zhì)中，Solketal和維生素ETPGS尤其適合，因?yàn)榻?jīng)證實(shí)，它們還能提高醋酸諾美孕酮在水-醇混合物和丙二醇中的溶解性。通過將這三種促進(jìn)劑加入含有水-醇凝膠(45％醇)并包含8％丙二醇和3％的促進(jìn)劑的制劑來研究它們的促進(jìn)作用。對這些凝膠形式的制劑通過皮膚進(jìn)行測試。所用凝膠滿足pH、粘度、濃度和外觀的要求。試驗(yàn)的四種凝膠稱為《G36-264，G36-276，G32-104和G37-113》，其配方列于下表8表8<tablesid="table8"num="008"><table>劑型凝膠參照G36-264G36-276G32-104G37-113配方％參比參比醋酸諾美孕酮0.40.40.4O.4丙二醇8888Transcutol_//33Solketal3///維生素ETPGS/3//HPMC60SH4000////Carbopol1382_//0.5/Carbopol980_0.50.5/0.6EDTA乙二胺四乙0.050.050.050.05酸二鈉TEAO.40.30.130.25Kollidon90_////AqoatAS-LF_//l//EudragitL30D55_////鄰苯二甲酸二乙酯////乙醇95°45454545去離子水42.6542.7542.754285pH，1％的溶液6.96.926.66.37粘度mPa.s1150102014001400NAc含量(％)0.410.40.4030.393</table></tables>這些凝膠組成的主要不同之處在于首先為對吸收促進(jìn)劑(“增進(jìn)劑”)的選擇，其次為對膠凝劑的選擇，膠凝劑可以為Carbopol980_或Carbopol1382_。通過以下測量評估主要活性成分對皮膚的通過主要活性成分隨時(shí)間(函數(shù))的累積量(參照實(shí)施例Ⅰ)，主要活性成分隨時(shí)間(函數(shù))的累積百分率，和主要活性成分隨時(shí)間(函數(shù))的擴(kuò)散速率。主要活性成分的累積百分率為在給定時(shí)間間隔內(nèi)主要活性成分通過皮膚總的擴(kuò)散百分率。主要活性成分的擴(kuò)散速率以μg/cm2/h表示它可以用來確定主要活性成分在一定時(shí)間內(nèi)的擴(kuò)散動力學(xué)。評估主要活性成分通過所用的方法還可用來確定擴(kuò)散后醋酸諾美孕酮在皮膚的不同結(jié)構(gòu)中的分布。表9顯示了醋酸諾美孕酮作為時(shí)間的函數(shù)的累積百分率的變化，以及在皮膚結(jié)構(gòu)中，主要活性成分分布的不同位置(參見最后3行)，即醋酸諾美孕酮在皮膚的不同層(表皮+真皮)的含量。表9表9通過圖3和圖4進(jìn)行說明。圖3說明增進(jìn)劑(促進(jìn)劑)和Carbopol_對醋酸諾美孕酮的系統(tǒng)凝膠通過皮膚的影響。對下面的促進(jìn)劑進(jìn)行比較Transcutol_(Tr)，Solketal(Sol)和維生素ETPGS(VitE)。圖3中符號■、▲、◆和□代表圖4顯示醋酸諾美孕酮在皮膚結(jié)構(gòu)甲的分布。圖4中符號代表由主要活性成分的累積百分率(值)可以推出擴(kuò)散的累積量和速率的值。圖5顯示醋酸諾美孕酮作為時(shí)間的函數(shù)的擴(kuò)散速率。圖5中符號■、▲、◆和□具有與圖3相同的含義。凝膠形式的組合物中醋酸諾美孕酮的擴(kuò)散動力學(xué)為具有恒定擴(kuò)散的貼劑類型。結(jié)論如果我們對比G32-104參比凝膠所得結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)與維生素E和Transcutol_相比，Solketal使醋酸諾美孕酮通過皮膚獲得了顯著的提高。因此，使用Solketal而不是維生素ETPGS可以獲得更好的擴(kuò)散，因?yàn)橹饕钚猿煞值娜芙庑詢?yōu)于后者(參見表5和表6)。對于含有丙二醇/Transcutol_混合物的水-醇系統(tǒng)，可以采用相同的注解如果有四種可能的組合8∶0-8∶3-3∶8和0∶8，則8∶3混合物獲得的擴(kuò)散最好。然而，后者的溶解性最差(參見表7)。如果需要完全溶解，主要活性成分必須與溶劑有一定親合力。然而，它不能太大，以使這樣的載體與皮膚之間的分配系數(shù)有助于擴(kuò)散通過皮膚。對含有兩類吸收促進(jìn)劑的凝膠中放射性標(biāo)記的主要活性成分的靜態(tài)流動進(jìn)行擴(kuò)散測試，對應(yīng)兩種參比凝膠凝膠G32-104(不同于G37-113和其它兩種的一種Carbopol)，它可獲得最佳的擴(kuò)散，以及凝膠G37-113，兩種含有Transcutol_(相同等級的Carbopol_)的測試凝膠具有相同的組成。測定所用的吸收促進(jìn)劑對已標(biāo)記的醋酸諾美孕酮通過皮膚的影響，我們發(fā)現(xiàn)與含有Transcutol_的G32-104參比凝膠相比，在Solketal存在的條件下擴(kuò)散明顯增加。在相同的條件下使用維生素ETPGS，與凝膠G32-104相比，其通過沒有獲得提高。另一方面，如果采用凝膠G37-113，所得擴(kuò)散略強(qiáng)于維生素E，與Solketal一起使用時(shí)則增加明顯。當(dāng)我們測試主要活性成分在皮膚結(jié)構(gòu)中的定量分布時(shí)(參見圖4)，我們發(fā)現(xiàn)凝膠G36-264和參比凝膠G32-104中的主要活性成分在真皮和表皮中具有相同的濃度。而凝膠G37-113和G36-276在表皮中濃度較低。上述測試還證明由于配方中使用Carbomer等級的不同使得主要活性成分的擴(kuò)散有差別(與此不同的是，凝膠G37-113和G32-104配方在數(shù)量和性質(zhì)上相同)?？梢钥闯鋈缤谄つw結(jié)構(gòu)中的分布一樣，在Carbopol1382_的存在下擴(kuò)散較好。檢查所得的粘附結(jié)果(對凝膠G36-264和G36-276進(jìn)行測試)，可以發(fā)現(xiàn)含有Solketal的凝膠的粘附特性略優(yōu)于含有維生素E的凝膠。需要注意的是這兩種凝膠除了促進(jìn)劑類型不同外，含有相同比例的賦形劑。結(jié)論根據(jù)本發(fā)明目前優(yōu)選的具有全身作用的局部用激素組合物為凝膠形式的組合物，它含有-0.4％的醋酸諾美孕酮-8％的丙二醇-3％的Solketal-0.5％的Carbopol980或1382_-45％的95°乙醇-O.05％的EDTA，0．4％的TEA和去離子水加至100％。2/壁成膜溶液形式的配方試驗(yàn)試驗(yàn)的5種成膜溶液稱為《G36-259，G36-261，G36-263，G36-266和G36-277》，它們的配方列于下表10表10這些成膜溶液的組成的主要不同之處涉及成膜劑的選擇和加入或不加吸收促進(jìn)劑或增塑劑的選擇。以G32-104作參比，對成膜溶液進(jìn)行測試。表11說明了為時(shí)間的函數(shù)的醋酸諾美孕酮的累積百分率以及醋酸諾美孕酮在皮膚結(jié)構(gòu)中的分布。表11由圖6和圖7說明表11。圖6說明了吸收促進(jìn)劑和成膜劑對醋酸諾美孕酮系統(tǒng)膜通過皮膚的影響。圖6中符號■、◆、◇、●、▲和★代表不管采用何種聚合物，由這些形式擴(kuò)散的主要活性成分的量無論如何都要少于采用非成膜凝膠G32-104所獲得的量?？梢钥闯鲋缓蠯ollidon_的溶液的擴(kuò)散最接近參比凝膠的擴(kuò)散。其它兩種聚合物產(chǎn)生相似的擴(kuò)散。組合了Kollidon_和促進(jìn)劑(如Solketal或維生素ETPGS)的溶液，與不含促進(jìn)劑的溶液G36-259相比，主要活性成分的擴(kuò)散較差。圖7顯示了醋酸諾美孕酮在皮膚結(jié)構(gòu)中的分布。圖7中符號代表可以看出采用Kollidon_的分布最好。它與參比凝膠中出現(xiàn)的分布相當(dāng)。Aqoat_和Eudragit_溶液所得效果仍然差。采用成膜溶液所得的擴(kuò)散效果略好于采用含有0.11％醋酸諾美孕酮的凝膠(參見表1，實(shí)施例Ⅰ)。然而，應(yīng)注意的是對于Eudragit_和Aqoat_，制備的溶液只含有丙二醇，與參比凝膠相比，沒有其它促進(jìn)劑。結(jié)論本發(fā)明的具有全身效果的局部用激素組合物為如成膜溶液形式的組合物，它含有-0.4％的醋酸諾美孕酮-8％的丙二醇-5％的Kollidon90_-43.35％的95°乙醇-0.05％的EDTA和去離子水加至100％。3/成膜凝膠或凝膠化膜的配方試驗(yàn)試驗(yàn)的3種成膜凝膠稱為《G36-260、G36-262和G36-267》，它們的配方列于下表12中。表12<tablesid="table11"num="014"><table>形式成膜形式凝膠參照配方(％)G36-260G36-262G36-267醋酸諾美孕酮丙二醇Transcutol_SolketalVitETPGSHPMC60SH4000Carbopol1382_Carbopol980_EDTATEAKollidon90_AqoatAS-LF_EudragitL30D55_鄰苯二甲酸二乙酯乙醇95°去離子水0.48/////0.50.050.15///4342.950.48/////0.750.050.9/10/34036.90.48//////0.050.4//1024038.15pH1％溶液中粘度MPa．sNAc含量(％)6-3617500.416.210500.4056.171150O.40</table></tables>這些成膜凝膠組成的主要不同之處涉及對膠凝劑和成膜劑的選擇。對比參比凝膠G32-104和G37-113，進(jìn)行這些成膜凝膠的測試。表13說明了作為時(shí)間函數(shù)的醋酸諾美孕酮累積百分率以及醋酸諾美孕酮在皮膚結(jié)構(gòu)中的分布。圖8和圖9說明表13。圖8顯示了成膜劑對醋酸諾美孕酮的系統(tǒng)成膜凝膠通過皮膚的影響。圖8中符號★、□、◆、◇和▲代表測試所有的聚合物，在長達(dá)10小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，Aqoat_和Eudragit_成膜凝膠中醋酸諾美孕酮的擴(kuò)散優(yōu)于G32-104《參比》凝膠。超過這個(gè)時(shí)間后，所述趨勢略微相反。如果我們采用非成膜凝膠113(含有與凝膠G32-104不同的carbopol_)，所有成膜凝膠所得結(jié)果要更好一些，而不管采用何種聚合物。需要注意的是，主要活性成分的擴(kuò)散類似于Aqoat_和Eudragit_。另一方面，它比采用Kollidon_的情況要低得多。圖9顯示了主要活性成分在皮膚結(jié)構(gòu)中的分布。圖9中的符號代表可以看出隨著一種聚合物到另一種聚合物的不同，所述分布發(fā)生變化與G32-104參比凝膠相比，表皮中的分布與Aqoat_相似，但低于Kollidon_和Eudragit_。真皮中的分布低于Aqoat_和Eudragit_，但高于Kollidon_。結(jié)論本發(fā)明的具有全身效果的局部用激素組合物的實(shí)例為如成膜凝膠形式的組合物，含有-0.4％的醋酸諾美孕酮-8％的丙二醇-0.75％的Carbopol980_-10％的AqoatAS-LF_-40％的乙醇95°-3％的鄰苯二甲酸二乙酯，0.05％的EDTA,0.9％的TEA和去離子水加至100％，或者，成膜凝膠形式的組合物，含有-0.4％的醋酸諾美孕酮-8％的丙二醇-1％的HPMC60SH4000-10％的EudragitL30D55_-40％的乙醇95°-2％的鄰苯二甲酸二乙酯，0.05％的EDTA,0.4％的TEA和去離子水從而達(dá)到100％。4/成膜溶液和成膜凝膠的比較表14顯示了作為時(shí)間的函數(shù)的醋酸諾美孕酮累積百分率以及醋酸諾美孕酮在皮膚結(jié)構(gòu)中的分布。通過圖10和圖11說明表14。圖10可以對具有全身效果的醋酸諾美孕酮的成膜溶液和成膜凝膠進(jìn)行比較。圖10中的符號■、□、◆、◇、▲和△代表圖11顯示了主要活性成分在皮膚結(jié)構(gòu)中的分布。圖11的符號代表圖12比較了成膜凝膠形式的組合物與成膜溶液形式的組合物中醋酸諾美孕酮的擴(kuò)散。圖12中符號的含義與圖10相同。比較圖5(凝膠形式的擴(kuò)散流量)，擴(kuò)散動力學(xué)不是恒定擴(kuò)散，但很快(2小時(shí)后)達(dá)到最大擴(kuò)散，然后很快降下來。成膜凝膠G36-262和G36-267尤其如此。因此，兩種流量可以區(qū)分開來比固定擴(kuò)散或高或低的流量和很快達(dá)到最大擴(kuò)散峰值的其它形式。因此，在優(yōu)化醋酸諾美孕酮在皮膚中的分布方面，成膜凝膠比成膜溶液更合適。更具體講成膜凝膠中只存在的纖維素(Aqoat_，G36-262)或丙烯酸(Eudragit_,G36-267)成膜劑可使主要活性成分獲得良好的擴(kuò)散。在這兩種情況下，形成的膜更牢固、粘著更好并可釋放主要活性成分。因此，成膜凝膠形式的、具有全身效果的局部用激素組合物可以與3％的Solketal組合從而獲得協(xié)同作用并進(jìn)一步改進(jìn)醋酸諾美孕酮的擴(kuò)散。4/結(jié)論成膜或膜溶液中主要活性成分的擴(kuò)散通常少于參比凝膠(G32-104)所得的擴(kuò)散。另一方面，如果我們希望配方中不含有任何吸收促進(jìn)劑，那么Aqoat_(G36-262)和Eudragit_(G36-267)的成膜凝膠可使主要活性成分獲得顯著的擴(kuò)散。Solketal為一種具有對醋酸諾美孕酮通過皮膚的擴(kuò)散作用的有效吸收促進(jìn)劑；因此，在水-醇系統(tǒng)中，當(dāng)與丙二醇以3∶8的比例組合時(shí)，它在載體中的溶解性和通過皮膚的擴(kuò)散可以獲得顯著提高。因此，根據(jù)本發(fā)明，具有全身效果的局部用激素組合物的特別合適的實(shí)例是凝膠或成膜凝膠形式的組合物并且在水-醇混合物中含有8％的丙二醇和3％的異亞丙基甘油?！駥?shí)施例Ⅳ初步臨床試驗(yàn)在這些實(shí)施例中，采用含有0.11％醋酸諾美孕酮的凝膠對婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其配方列于實(shí)施例Ⅰ的表1中。1/臨床實(shí)施例1在連續(xù)15天內(nèi)，每天將凝膠中4mg的醋酸諾美孕酮施用于24位如生志愿者(她們身體健康，并且處于卵巢活動周期，平均年齡為23.5歲)的雙乳進(jìn)行治療。在首次和最后的給藥后每隔幾小時(shí)對血液進(jìn)行重復(fù)取樣，在治療的第二天和第14天之間取樣9次(施用凝膠前6次，施用后3小時(shí)3次)。通過與質(zhì)譜儀相聯(lián)的液相色譜對這些樣品血漿中的醋酸諾美孕酮進(jìn)行分析。從治療的第一天開始，對所有的測試對象進(jìn)行醋酸諾美孕酮檢測。最大濃度為0.25±0.027ng/ml并且在0-48小時(shí)內(nèi)，曲線下的面積為6.08±0.775ng/ml/每小時(shí)，形成的平臺的平均值為0.10-0.17ng/ml。最后一次給藥后，最大濃度為0.65±0.073ng/ml,0-48小時(shí)曲線下的面積為18.43±2.091ng/ml/每小時(shí)，最后一次給藥72小時(shí)后還能在血漿中檢測到醋酸諾美孕酮(0.19±0.027ng/ml)。在治療的第三天達(dá)到平衡狀態(tài)。然后我們觀察到保持在平臺上的、在0.45-0.65ng/ml之間微小變化的平均值。2/臨床實(shí)施例2對六位年齡56-66歲、2個(gè)月沒有進(jìn)行激素替代治療的絕經(jīng)婦女進(jìn)行為期25天、2個(gè)連續(xù)周期的監(jiān)測，分別進(jìn)行6天的治療觀察(therapeuticWindow)。其中每天給予一片口服的雌甾二醇，在第二個(gè)周期的15天內(nèi)，對腹部皮膚施用4mg凝膠形式的醋酸諾美孕酮。在每個(gè)周期的最后，分析血漿中的醋酸諾美孕酮，注意外陰部是否流血并對子宮內(nèi)膜進(jìn)行活組織檢查。與第一個(gè)周期(只使用雌甾二醇)的現(xiàn)象進(jìn)行比較，在第二個(gè)周期中，醋酸諾美孕酮的凝膠給藥表明在血漿中可檢測到的孕激素為0.39-0.76ng/ml(平均0.62ng/ml)并且在第二周期后的平均5天中，這種水平足以引起子宮內(nèi)膜的分泌性移位并產(chǎn)生外陰部流血。3/臨床實(shí)施例3對113位絕經(jīng)前的婦女(患有乳痛超過3個(gè)月，并且每個(gè)周期為至少7天)進(jìn)行平均時(shí)間為130天的治療，每天施用4mg的醋酸諾美孕酮，在月經(jīng)周期的最后15天，對雙乳施用凝膠。3個(gè)月后對效果進(jìn)行評估，在治療結(jié)束時(shí)采用目測比較法來對乳痛進(jìn)行定量。這個(gè)試驗(yàn)表明從治療的第3個(gè)月開始，醋酸諾美孕酮凝膠從統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少了乳痛的強(qiáng)度和周期的持續(xù)時(shí)間。治療進(jìn)行6個(gè)周期后，強(qiáng)度降低48％，持續(xù)時(shí)間降低41％。在這個(gè)研究過程中，對55位婦女血液中的醋酸諾美孕酮進(jìn)行了分析，所得數(shù)據(jù)為0.44±0.30(m±sd)ng/ml。權(quán)利要求1．具有全身作用的局部用激素組合物，用于矯正絕經(jīng)前婦女的孕酮缺乏和用于絕經(jīng)婦女的激素替代治療，其特征在于它包括-作為主要活性成分的、源于19-去甲孕酮的孕激素，-使所述主要活性成分產(chǎn)生系統(tǒng)通過的載體，所述載體選自增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑或其混合物，與合適的賦形劑組合或混合以用來制成凝膠和/或成膜的藥用形式。2．根據(jù)權(quán)利要求1的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于源于19-去甲孕酮的孕激素為諾美孕酮(nomegestrol)和/或其酯或醚的一種。3．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于源于19-去甲孕酮的孕激素為醋酸諾美孕酮。4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于諾美孕酮或其一種酯或醚的量為總組合物的0.05％-1％(重量)。5．根據(jù)權(quán)利要求4的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于諾美孕酮或其一種酯或醚的量為總組合物的0.4％(重量)。6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于增溶劑選自水、醇、丙二醇、C8/C10聚氧乙烯糖基甘油酯或其混合物。7．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于增溶劑為95°乙醇/水/丙二醇的三元混合物，其中95°乙醇的百分率為30-50％，水為30-60％，丙二醇為2-20％。8．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于增溶劑為95°乙醇/水/Labrasol_/丙二醇的四元混合物，其中95°乙醇的百分率為30-50％，水為30-60％,Labrasol_為3-7％，丙二醇為2-20％。9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述吸收促進(jìn)劑選自異亞丙基甘油、α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和二甘醇一乙酯。10．根據(jù)權(quán)利要求9的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述吸收促進(jìn)劑為異亞丙基甘油。11．根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述膠凝劑選自纖維素衍生物和丙烯酸衍生物。12．根據(jù)權(quán)利要求11的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素。13．根據(jù)權(quán)利要求11的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述丙烯酸衍生物為carbomer。14．根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述成膜劑選自纖維素衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物。15．根據(jù)權(quán)利要求14的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述纖維素衍生物為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。16．根據(jù)權(quán)利要求14的具有全身作用的局部用激素組合物，其特征在于所述甲基丙烯酸衍生物為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物的水分散體。17．根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的局部用激素組合物，其特征在于它以凝膠或成膜凝膠的形式存在，并且在水-醇混合物中含有8％的丙二醇和3％的異亞丙基甘油。全文摘要本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域并且更具體為施用于皮膚的新蓋侖派劑型的生產(chǎn)。更具體地涉及具有系統(tǒng)效果的局部激素組合物,用來彌補(bǔ)絕經(jīng)前婦女的孕酮缺乏并用于絕經(jīng)婦女的激素替代。本發(fā)明的特征在于它含有作為主要活性成份的、源于19－去甲孕酮的促孕劑,使活性物系統(tǒng)通過的載體(選自增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑或其混合物),它們與合適的載體進(jìn)行締合并進(jìn)行混合從而產(chǎn)生凝膠和/或成膜的藥用劑型。文檔編號A61K47/14GK1301146SQ9980641公開日2001年6月27日申請日期1999年3月23日優(yōu)先權(quán)日1998年3月23日發(fā)明者M(jìn)·蘭奎廷,J·帕里斯,J·L·托馬斯申請人:泰拉梅斯實(shí)驗(yàn)室