多肽螯合鈣在經(jīng)皮吸收制劑制備中的應(yīng)用
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮吸收的并治療皮膚病癥或全身系統(tǒng)補(bǔ)鈣的多肽螯合鈣 制劑。
【背景技術(shù)】
[0003] 人體皮膚系統(tǒng)普遍存在缺鈣的問題是比較嚴(yán)重的，人體皮膚缺鈣會引發(fā)多種皮膚 病、皮膚屏障作用差、易感染起炎癥、易損且破損后愈合周期長、皮膚干燥、敏感、水油平衡 失調(diào)、加速皮膚老化、環(huán)境耐受性弱等各種皮膚問題，特別是面部肌膚處于裸露狀態(tài)，受強(qiáng) 紫外線、污染、輻射等不良環(huán)境的影響，更容易引起各種不良的皮膚狀態(tài)。人體皮膚系統(tǒng)長 期處于缺鈣狀態(tài)主要有以下幾個方面的原因： 1、人體經(jīng)口服補(bǔ)充的鈣優(yōu)先用于骨骼、牙齒等不具生理活性的結(jié)合鈣的需求。
[0004] 人體中的鈣處于長期的動態(tài)流失狀態(tài)，目前人體補(bǔ)鈣的途徑有兩種，一種是通過 口服的方式補(bǔ)鈣，主要有各種補(bǔ)鈣制劑為口服鈣片類和口服液類;一種是通過靜脈注射的 方式補(bǔ)鈣，但通過靜脈注射的方式危險性大，必須是專業(yè)醫(yī)師方可進(jìn)行，所以目前通用的攝 入鈣方式只有口服補(bǔ)鈣一種。
[0005] 人體中鈣的存在狀態(tài)有兩種，分別為離子狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)，結(jié)合狀態(tài)的鈣主要是 作為組成骨骼、牙齒的主要原料，以構(gòu)成人體支架維持正常的活動，這類鈣不具有正常的生 理活性;離子狀態(tài)的鈣是具有生理活性的鈣，維持人體細(xì)胞正常生理狀態(tài)所必需的，主要存 在于血液、細(xì)胞外液、細(xì)胞中和皮膚等軟組織細(xì)胞中。人體處于缺鈣的狀態(tài)時，經(jīng)口服補(bǔ)充 的鈣劑優(yōu)先用于骨骼、牙齒等所需的結(jié)合鈣的補(bǔ)充，這時所補(bǔ)充的鈣已經(jīng)失去了生理活性， 并不能補(bǔ)充或者只能極少量補(bǔ)充離子鈣，但這對于調(diào)節(jié)機(jī)體的生理活性是不足的，所以在 人體缺鈣的情況下通過血液循環(huán)向表皮層輸送鈣離子來保持表皮層鈣離子的平衡穩(wěn)態(tài)是 非常困難的。
[0006] 口服鈣劑難吸收、吸收率低、受影響因素多而復(fù)雜，這主要是胃腸道的復(fù)雜環(huán)境所 引起的?？诜a(bǔ)充的鈣劑是通過胃腸道來消化吸收的，胃部環(huán)境屬于強(qiáng)酸性環(huán)境，PH值在 0.8~3.6之間變化，小腸環(huán)境屬于弱堿性，pH值在7.2~8.0之間變化，這種酸堿環(huán)境的變化 對于鈣離子的吸收是不利的，如鈣離子易在堿性的腸道環(huán)境中形成膠稠狀氫氧化鈣沉淀， 使鈣離子難以被人體吸收，同時，這種膠稠狀物可粘附在腸壁上，進(jìn)一步影響其他營養(yǎng)元素 的吸收。特別是口服鈣易受胃腸道中的陰離子污染而生成不溶性的鈣，導(dǎo)致鈣離子的吸收 率大幅降低，例如攝取的食物中含有的植酸、草酸、堿性磷酸鹽、脂肪、膳食纖維中的糖醛酸 殘基、核苷酸、尿酸等都可與鈣離子反應(yīng)生成不溶或難溶的草酸鈣、植酸鈣、堿性磷酸鈣、尿 酸鈣鹽等，不但干擾鈣離子的吸收，還會引起鈣在組織中沉淀成為鈣化灶，在器官內(nèi)不斷沉 積形成結(jié)石，影響身體健康。
[0007] 2、人體表皮系統(tǒng)不存在血液循環(huán)系統(tǒng)，具有生理活性的鈣離子輸送難。
[0008] 人體主要通過血液循環(huán)系統(tǒng)向人體各系統(tǒng)各部位輸送所吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，但是在 表皮系統(tǒng)中不存在血液系統(tǒng)，其營養(yǎng)物質(zhì)的輸送主要通過組織液傳輸，但其傳輸量和傳輸 效率非常低，同時由于前述的口服鈣離子優(yōu)先用于結(jié)合鈣的需求，所以通過口服給表皮系 統(tǒng)補(bǔ)充其所需的離子鈣是很困難的，具有生理活性的離子鈣對維持人體表皮系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)健 康是非常重要的，人體表皮系統(tǒng)是機(jī)體抵御脫水、損傷、感染、抗病菌的第一道防線，正常的 離子鈣濃度是維持人體表皮屏障系統(tǒng)穩(wěn)定、破損后修復(fù)的最主要因素，當(dāng)鈣離子含量缺乏 或紊亂時會導(dǎo)致表皮屏障遭受破壞，進(jìn)而引發(fā)各種皮膚問題甚至病變，所以維持表皮系統(tǒng) 正常的鈣離子濃度對于表皮屏障保持穩(wěn)定或破損后的修復(fù)是非常重要的。所以直接補(bǔ)充易 于經(jīng)皮吸收的具有生理活性的離子鈣特別是維持表皮系統(tǒng)鈣平衡是具有非常重要的意義 的。
[0009] 3、目前市場上缺乏可外用的靶向補(bǔ)鈣劑。
[0010] 目前市場上的各種補(bǔ)鈣劑均為口服制劑，包括各種鈣片和口服液，這主要是針對 胃腸道特殊的消化系統(tǒng)開發(fā)的，胃部的pH值在0.8~3.6之間，屬于強(qiáng)酸環(huán)境，同時還存在各 種菌類、有機(jī)酸、陰離子對鈣離子存在污染變成難溶物不被人體吸收，而人體表皮正常的PH 值范圍在5.2~6.5之間，屬于弱酸性環(huán)境，所以一般用于經(jīng)胃腸道消化吸收的口服鈣劑難 于經(jīng)皮吸收。同時，一般口服鈣劑多選用無機(jī)鈣、離子型有機(jī)酸鈣如氯化鈣、碳酸鈣、乳酸 鈣、丙酸鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣等，這些鈣劑均為離子態(tài)，同時有的鈣鹽還存在溶解性差 的問題，在經(jīng)皮吸收領(lǐng)域，難溶性的化合物和離子型的化合物是非常難吸收的。
[0011] 同時目前尚無學(xué)者研究鈣的經(jīng)皮吸收問題，所以研究有利于經(jīng)皮吸收的補(bǔ)鈣劑是 非常有必要的，也是非常具有創(chuàng)新性的研究課題，經(jīng)皮吸收補(bǔ)鈣的方式可以實(shí)現(xiàn)直接向機(jī) 體補(bǔ)充具有生理活性的離子型鈣，特別是可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)先向不存在血液循環(huán)系統(tǒng)表皮系統(tǒng)靶 向補(bǔ)鈣，且吸收效率高，而且不受胃腸道特殊而復(fù)雜的環(huán)境的影響，能夠解決鈣離子易受陰 離子污染而導(dǎo)致吸收利用率低的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 鑒于口服補(bǔ)鈣的方式存在的上述問題，特別是優(yōu)先補(bǔ)充人體表皮和其他軟組織系 統(tǒng)所需的具有生理活性離子鈣所面臨的困難，本發(fā)明在于提供一種新的補(bǔ)鈣途徑，以易于 經(jīng)皮吸收的多肽螯合鈣為補(bǔ)鈣劑，通過經(jīng)皮吸收的方式直接向人體表皮系統(tǒng)和血液等其他 軟組織進(jìn)行靶向補(bǔ)鈣，解決皮膚表皮系統(tǒng)和其他軟組織系統(tǒng)補(bǔ)鈣難的問題。
[0013] 本發(fā)明的一個目的是以經(jīng)皮吸收途徑為一種新的補(bǔ)鈣方式，用以補(bǔ)充人體所需的 鈣，特別是可以優(yōu)先補(bǔ)充人體維持正常生理活動所需的具有生理活性的離子型鈣和及時補(bǔ) 充不存在血液循環(huán)的機(jī)體表皮系統(tǒng)所需要的鈣，并增加機(jī)體表皮系統(tǒng)中鈣含量的儲備。
[0014] 本發(fā)明的另一個目的是研究并選擇一種或者一類經(jīng)皮吸收性能較好的含鈣化合 物，以提高鈣的經(jīng)皮吸收效果，達(dá)到較好的鈣劑補(bǔ)充效果。
[0015] -般情況下，含鈣化合物有離子型化合物、配位化合物，大多數(shù)都屬難溶物質(zhì)，例 如氫氧化鈣、碳酸鈣、草酸鈣等，離子型的含鈣化合物在溶解后其中的鈣以鈣離子的形式存 在，但是由于經(jīng)皮吸收主要是通過細(xì)胞膜的"胞吞"作用來吸收物質(zhì)的，細(xì)胞膜的脂性結(jié)構(gòu) 對所吸收的物質(zhì)具有選擇性，類似于"相似相溶"原理，所以離子型的物質(zhì)通常是很難實(shí)現(xiàn) 經(jīng)皮給藥的，只有脂溶性的物質(zhì)或者即能溶于水也能溶于脂類溶劑的雙親性物質(zhì)才能實(shí)現(xiàn) 較好效果的經(jīng)皮吸收，但是這些類物質(zhì)必須滿足的另一個條件是分子量要適宜，不能過大。 配位化合物屬于非離子型化合物，其溶解后的鈣以非離子的形式存在，其經(jīng)皮吸收效果要 優(yōu)于離子型化合物。
[0016] 本發(fā)明研究人員通過實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，在含鈣的配位化合物中，多肽類螯合鈣相對于其 他含鈣化合物來說具有較好的經(jīng)皮吸收效果，這可能是因為多肽中含有的氨基和羧基所 致，其中含的多肽和皮膚中的卵磷脂構(gòu)成比較相似，而且其中所含有的羧基成分屬于親水 性基團(tuán)，這就構(gòu)成了多肽具有一定的雙親性能，同時鈣離子作為中心離子通過配位鍵與多 肽螯合呈分子狀態(tài)，解決了離子態(tài)的鈣難于吸收的問題，同時小分子量的多肽螯合鈣非常 符合經(jīng)皮吸收對物質(zhì)的選擇性要求，提高鈣的經(jīng)皮吸收利用效果。
[0017] 本發(fā)明在于提供一種或一類適應(yīng)于經(jīng)皮吸收補(bǔ)鈣的多肽螯合鈣，其中組成配位體 多肽的氨基酸主要包括谷氨酸、胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、精氨酸、纈氨酸、天冬氨 酸、瓜氨酸、脯氨酸、絲氨酸、甘氨酸、色氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、組氨酸、異亮氨酸、 半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺等各種蛋白質(zhì)氨基酸中的一種或多種。
[0018] 本發(fā)明中可用于經(jīng)皮吸收的多肽螯合鈣的中心離子鈣的來源可以為無機(jī)鈣鹽如 氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硅酸鈣等，也可以是非螯合型有機(jī)鈣鹽如乳酸鈣、丙酸 鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣等，還可以為氧化鈣、氫氧化鈣，優(yōu)選為氯化鈣、碳酸鈣、乳酸鈣、 丙酸鈣、檸檬酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣，可以來源于礦物質(zhì)中的鈣，也可以為生物來源如動物 體的骨骼等。
[0019] 本發(fā)明中上述用于經(jīng)皮吸收的多肽螯合鈣，其中配位體多肽與中心離子鈣的螯合 比為1:1~4:1之間，優(yōu)選多肽與鈣離子的螯合比為1:1與2:1，更優(yōu)選為2:1。這種螯合比與 不同多肽的結(jié)構(gòu)本身和投料配比方式有關(guān)，多肽與鈣離子的螯合比為1:1與2:1時的多肽螯 合鈣結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定，分子量也比較小，更容易經(jīng)皮吸收，這也可能是由于同一多肽螯合鈣分 子中多肽的數(shù)量不同對膜結(jié)構(gòu)的影響不同所引起的。