6,7-不飽和-7-氨基甲?；鶈岱揉苌锏木w及其制備方法
【專利說(shuō)明】6, 7-不飽和-7-氨基甲釀基嗎啡喃衍生物的晶體及其制備 方法
[0001] 本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2011年11月11日的發(fā)明名稱為"6, 7-不飽和-7-氨基 甲?；鶈岱揉苌锏木w及其制備方法"的PCT/JP2011/076034號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案 申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段獲得的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?01180064907. 9。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及嗎啡喃衍生物的晶體及其制備方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及6, 7-不飽 和-7-氨基甲?；鶈岱揉苌铩⑵渌峒映甥}和/或其溶劑合物的晶體，及制備它們的方 法。
【背景技術(shù)】
[0003] 在藥物遞送中，具有有用的和杰出的化學(xué)和/或物理性質(zhì)的晶形是理想的。
[0004] 專利文件1描述了通過(guò)下列式表示的6, 7-不飽和-7-氨基甲酰基嗎啡喃衍生物：
其用作嘔吐和/或便秘的治療試劑和/或預(yù)防試劑。盡管在該專利的實(shí)施例中以游離 鹽的形式公開了下列化合物（1-284):
但是沒(méi)有特別公開酸加成鹽和/或溶劑合物。此外，完全沒(méi)有關(guān)于其晶體的描述。
[0005] 作為制備6, 7-不飽和-7-氨基甲?；鶈岱揉苌锏姆椒?，所有公開的是如下列 式顯示的由7-羧基衍生物合成相應(yīng)的7-氨基甲?；苌锏姆椒ǎ?br>[0006][現(xiàn)有技術(shù)文件]
[專利文件]
[專利文件1]:國(guó)際專利申請(qǐng)公開W0 2006/126637 [專利文件2]:國(guó)際專利申請(qǐng)公開W0 2001/002375 [非專利文件]
[非專利文件 1]:ChemicalCommunications，1998,vol. 23, 2575-2576 [非專利文件 2] :Synthesis，1989,vol. 2,131-132。
[0007] 發(fā)明概述 本發(fā)明待解決的問(wèn)題 藥物的活性成分根據(jù)每個(gè)固體形式可以具有顯著不同的物理性質(zhì)。例如，這樣的物理 性質(zhì)的差異可以影響藥物活性成分或者包含該活性成分的藥物組合物的制備方法或給藥 方法。
[0008] 盡管已經(jīng)公開了 6, 7-不飽和-7-氨基甲?；鶈岱揉苌?，但是形成合適的鹽和 /或穩(wěn)定的晶體形式以及更想要的制備其的方法對(duì)于藥品使用或?qū)τ诠I(yè)藥品生產(chǎn)是想要 的。
[0009] 解決該問(wèn)題的方法 通過(guò)廣泛的研究，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)從下式（IA)表示的化合物、其酸加成鹽和/或 溶劑合物獲得穩(wěn)定的晶體：
并且完成了下面的發(fā)明。
[0010] 此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過(guò)使下式（II)的氨基甲酸酯衍生物在存在堿的條件下反應(yīng)：
其中R1是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，且R2和R3與上面定義相同； 并且通過(guò)將保護(hù)基團(tuán)R1進(jìn)行脫保護(hù)獲得下式（I)的化合物：
其中R2是任選取代的低級(jí)烷基，且R3是任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選 取代的芳基或任選取代的雜芳基；因此完成了涉及到制備6, 7-不飽和-7-氨基甲酰基嗎啡 喃衍生物的新方法的本發(fā)明。
[0011] 本發(fā)明提供了下列。
[0012] (1)下式（IA)化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽、醋酸鹽或鹽酸鹽：
或者該化合物或其酸加成鹽的溶劑合物。
[0013] (2)下式（IA)化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽的晶體：
或者其酸加成鹽的溶劑合物的晶體。
[0014] (3)根據(jù)⑵的對(duì)甲苯磺酸鹽的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體 在衍射角（2 9)為：7. 8 ° ±0.2°、10. 6 ° ±0.2°、15. 6 ° ±0.2°、17. 8 ° ±0.2° 和 21.5° ±0.2°處具有峰。
[0015] (4)根據(jù)⑵的對(duì)甲苯磺酸鹽的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體 在衍射角（2 9)為：7. 8 ° ±0.2 °、10. 6 ° ±0.2 °、15. 6 ° ±0.2 °、17. 8 ° ±0.2°、 18.6° ±0.2°、20.4° ±0.2°、21.5° ±0.2°、21.9° ±0.2°、23.6° ±0.2° 和 25. 5° ±0.2°處具有峰。
[0016] (5)根據(jù)（2)的對(duì)甲苯磺酸鹽的晶體，其特征在于X-射線粉末衍射譜，其基本上 和圖1相同。
[0017] (6)根據(jù)權(quán)利要求2的對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的I型晶形，其中在X-射線粉末衍 射譜中所述晶體在衍射角（20)為：12.9° ±0.2°、17.6° ±0.2°、22.4° ±0.2°、 25.4° ±0.2° 和 28. 7° ±0.2° 處具有峰。
[0018] (7)根據(jù)⑵的對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的I型晶形，其中在X-射線粉末衍射 譜中所述晶體在衍射角（2 9)為：6. 6° ±0.2 °、8.9 ° ±0.2 °、11. 4° ±0.2°、 12.9° ±0.2°、14.0° ±0.2°、15.0° ±0.2°、17.6° ±0.2°、18.2° ±0.2°、 22.4° ±0.2°、25. 4° ±0.2° 和 28. 7° ±0.2° 處具有峰。
[0019] (8)根據(jù)（2)的對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的I型晶形，其特征在于X-射線粉末衍射 譜，其基本上和圖2相同。
[0020] (9)根據(jù)⑵的對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的II型晶形，其中在X-射線粉末衍射 譜中所述晶體在衍射角（29)為：8.8° ±0.2°、17.5° ±0.2°、21.9° ±0.2°、 23.7° ±0.2° 和 26.1° ±0.2° 處具有峰。
[0021] (10)根據(jù)⑵的對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的II型晶形，其中在X-射線粉末衍 射譜中所述晶體在衍射角（20)為：7.1° ±0.2°、8.8° ±0.2°、17.5° ±0.2°、 19.2° ±0.2°、19.7° ±0.2°、21.2° ±0.2°、21.9° ±0.2°、23.7° ±0.2°、 24.5° ±0.2° 和 26.1° ±0.2° 處具有峰。
[0022] (11)根據(jù)⑵的對(duì)甲苯磺酸鹽水合物的II型晶形，其特征在于X-射線粉末衍射 譜，其基本上和圖3相同。
[0023] (12)式（IA)化合物的醋酸鹽的晶體：
或者其酸加成鹽的溶劑合物的晶體。
[0024] (13)根據(jù)（12)的醋酸鹽的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體在 衍射角（29)為：5.6° ±0.2°、10.3° ±0.2°、12.0° ±0.2°、14.6° ±0.2° 和 26. 0° ±0. 2°處具有峰。
[0025] (14)根據(jù)（12)的醋酸鹽的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體在衍射角 (2 9)為：5.6°±0.2。、8.3?！?.2。、9.1?！?.2。、10.3?！?.2。、12.0?！?.2。、 13.5?！?.2。、14.6。±0.2。、16. 3?！?.2。和 26.0?！?.2。處具有峰。
[0026] (15)根據(jù)（12)的醋酸鹽的晶體，其特征在于所述X-射線粉末衍射譜，其基本上 和圖4相同。
[0027] (16)式（IA)化合物的鹽酸鹽的晶體：
或者其酸加成鹽的溶劑合物的晶體。
[0028] (17)根據(jù)（16)的鹽酸鹽的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體在 衍射角（29)為：8.5° ±0.2°、12.7° ±0.2°、15.6° ±0.2°、17.3° ±0.2° 和 23. 9° ±0. 2°處具有峰。
[0029] (18)根據(jù)（16)的鹽酸鹽的晶體、其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體在 衍射角（2 9)為：8.5 ° ±0.2 °、10. 8 ° ±0.2 °、11.3 ° ±0.2 °、12.7 ° ±0.2°、 13.9° ±0.2°、15.6° ±0.2°、17.3° ±0.2°、19.2° ±0.2°、20.1° ±0.2° 和 23. 9° ±0. 2°處具有峰。
[0030] (19)根據(jù)（16)的鹽酸鹽的晶體，其特征在于X-射線粉末衍射譜，其基本上和圖 5相同。
[0031] (20)式（IA)化合物的晶體：
或者其溶劑合物的晶體。
[0032] (21)根據(jù)（20)的式（IA)化合物的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體 在衍射角（2 9)為：13.5° ±0.2°、21.6° ±0.2°、22.1° ±0.2°、23.4° ±0.2° 和 26. 7° ±0. 2°處具有峰。
[0033] (22)根據(jù)（20)的式（IA)化合物的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶 體在衍射角（2 9)為：6.8° ±0.2°、11.7° ±0.2°、13.5° ±0.2°、15.6° ±0.2°、 16.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、22.1° ±0.2°、23.4° ±0.2°、26.7° ±0.2° 和 30. 1° ±0. 2°處具有峰。
[0034] (23)根據(jù)（20)的式（IA)化合物的晶體，其特征在于X-射線粉末衍射譜，其基本 上和圖7相同。
[0035] (24)根據(jù)（20)的乙醇溶劑合物的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體 在衍射角（2 9)為：11.0° ±0.2°、16.5° ±0.2°、20.5° ±0.2°、21.8° ±0.2° 和 22. 6° ±0. 2°處具有峰。
[0036] (25)根據(jù)（20)的乙醇溶劑合物的晶體，其中在X-射線粉末衍射譜中所述晶體 在衍射角（29)為：6.9° ±0.2°、11.0° ±0.2°、12.9° ±0.2°、13.4° ±0.2°、 16.5° ±0.2°、20.5° ±0.2°、21.3° ±0.2°、21.8° ±0.2°、22.6° ±0.2° 和 25. 1° ±0. 2°處具有峰。
[0037] (26)根據(jù)（20)的乙醇溶劑合物的晶體，其特征在于X-射線粉末衍射譜，其基本 上和圖6相同。
[0038] (27)藥物組合物，其包含⑵至（26)中任一項(xiàng)的晶體。
[0039] (27A)阿片類受體拮抗劑，其包含（2)至（26)中任一項(xiàng)的晶體。
[0040] (27B)用于惡心、嘔吐和/或便秘的治療試劑和/或預(yù)防試劑，其中該試劑包含 (2)至（26)的晶體。
[0041] (27C)用于由具有阿片類受體激動(dòng)活性的化合物引起的副作用的緩和試劑和/ 或預(yù)防試劑，其中該試劑包含（2)至（26)中任一項(xiàng)的晶體。
[0042] (27D)根據(jù)（27C)的治療試劑和/或預(yù)防試劑，其中所述副作用是惡心、嘔吐和/ 或便秘。
[0043] (27E)根據(jù)（27C)或（27D)的治療試劑和/或預(yù)防試劑，其中具有阿片類受體激 動(dòng)活性的化合物是嗎啡、羥考酮、氫可酮、曲馬朵、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0044] (27F) (2)至（26)中任一項(xiàng)的晶體用于制備用于惡心、嘔吐和/或便秘的治療試 劑和/或預(yù)防試劑的用途。
[0045] (27G) (2)至（26)中任一項(xiàng)的晶體用于制備用于由具有阿片類受體激動(dòng)活性的 化合物引起的副作用的緩和試劑和/或預(yù)防試劑的用途。
[0046] (27H)用于惡心、嘔吐和/或便秘的治療和/或預(yù)防方法，其特征在于給予包含 (2)至（26)的晶體的藥物組合物。
[0047] (271)用于由具有阿片類受體激動(dòng)活性的化合物引起的副作用的緩和和/或預(yù) 防方法，其包括給予（2)至（26)中任一項(xiàng)的晶體的步驟。
[0048] (27J)藥物組合物，其包含（2)至（26)中任一項(xiàng)的晶體，其用于治療和/或預(yù)防 惡心、嘔吐和/或便秘。
[0049] (27K)藥物組合物，其包含（2)至（26)中任一項(xiàng)的晶體，其用于緩和和/或防止 由具有阿片類受體激動(dòng)活性的化合物引起的副作用。
[0050] (27L)止痛劑，其包含具有阿片類受體激動(dòng)活性的化合物以及有效量的（2)至 (26)中任一項(xiàng)的晶體的組合，其用于緩和和/或預(yù)防由所述具有阿片類受體激動(dòng)活性的化 合物引起的副作用。
[0051] (27M)止痛劑，其包含具有阿片類受體激動(dòng)活性的化合物以及有效量的（2)至 (26)中任一項(xiàng)的晶體的組合，其用于治療和/或預(yù)防由所述具有阿片類受體激動(dòng)活性的化 合物引起的惡心、嘔吐和/或便秘。
[0052] (27N)根據(jù)（27L)或（27M)的止痛劑，其中具有阿片類受體激動(dòng)活性的化合物是 嗎啡、羥考酮、氫可酮、曲馬朵、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0053] (28)制備式（IA)化合物的酸加成鹽的晶體：
或者（2)至（19)中任一項(xiàng)的所述酸加成鹽的溶劑合物的晶體的方法，其特征在于下列 步驟：將酸添加到式（IA)化合物中，并然后根據(jù)需要從溶劑中將酸加成鹽或其溶劑合物結(jié) 晶。
[0054] (29)制備（2)的晶體的方法，其特征在于下列步驟： 使用堿處理式（IID)化合物：
其中R1是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)， 根據(jù)需要，在脫保護(hù)R1之后添加對(duì)甲苯磺酸，和 根據(jù)需要，從溶劑中將所述酸加成鹽或其溶劑合物結(jié)晶。
[0055] (30)根據(jù)（29)的方法，其特征在于下列步驟： 使用堿處理式（IIE)化合物：
其中Rla是氫原子或可以通過(guò)堿脫保護(hù)的羥基保護(hù)基團(tuán)，然后 向其中添加對(duì)甲苯磺酸，和 根據(jù)需要，從溶劑中將所述酸加成鹽或其溶劑合物結(jié)晶。
[0056] (31)制備式（II)化合物的方法：
其中Rlb是羥基保護(hù)基團(tuán)，R2是任選取代的低級(jí)烷基，R3是任選取代的低級(jí)烷基、任選 取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基； 其特征在于，使式（III)化合物：
其中1^和1?2與上面定義相同；在存在或不存在酸的情況下與式：R3-N=C=0的化合物反 應(yīng)，其中R3與上面定義相同；或者 與式：R3-NH-C(=0)-X的化合物反應(yīng)，其中R3與上面定義相同，且X是離去基團(tuán)。
[0057] (32)按照（31)的方法，其特征在于通過(guò)保護(hù)式（IV)化合物的羥基：
其中R2與（31)中定義相同； 獲得式（III)化合物：
其中儼和1?2與（31)中定義相同。
[0058] (33)根據(jù)（32)的方法，其中依次進(jìn)行了通過(guò)保護(hù)式（IV)化合物的羥基
其中R2與（31)中定義相同； 獲得式（III)化合物的步驟：
其中儼和1?2與（31)中定義相同； 以及在存在或不存在酸的情況下使式（III)化合物與式：R3_N=C=0的化合物反應(yīng)的步 驟， 其中R3與（31)中定義相同；或者 與式：R3-NH-C(=0)-X的化合物反應(yīng)的步驟， 其中R3與上面定義相同，且X是離去基團(tuán)。
[0059] 其中短語(yǔ)"依次進(jìn)行"包括，在不用分離通過(guò)前一步反應(yīng)制備的化合物的情況下進(jìn) 行下一步的反應(yīng)。
[0060] 例如，示例了在一鍋中進(jìn)行了兩個(gè)步驟。
[0061] (34)根據(jù)（31)至（33)中任一項(xiàng)的方法，其中在存在酸的情況下進(jìn)行反應(yīng)。
[0062] (35)根據(jù)（34)的方法，其中所述酸是路易斯酸。
[0063] (36)根據(jù)（35)的方法，其中所述路易斯酸是CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、CuBr、CuS04、 Cu、Zn(OAc) 2、ZnBr2或ZnCl2。
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