專利名稱：藥理活性的n,n′-取代的3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、以其為基礎的藥物組合物及其應 ...的制作方法
專利說明藥理活性的N，N′-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、以其為基礎的藥物組合物及其應用方法 一般地說，本發(fā)明涉及N，N’-取代的二氮雜二環(huán)壬烷的新衍生物，其能夠變構(gòu)調(diào)節(jié)AMPA(2-氨基-3-(3-羥基-5-甲基異噁唑-4-基)-丙酸)受體。更具體地說，本發(fā)明涉及新藥理學活性N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，并且其適用于治療AD(阿爾茨海默病)、PD(帕金森病)和其它神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明也涉及包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明也涉及用于治療上文所述疾病的方法。
所述AMPA受體屬于谷氨酸能系統(tǒng)，所述系統(tǒng)是哺乳動物(包括人)腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，并且它參與實現(xiàn)全部系列生理學和病理學過程。已知很多心理學-神經(jīng)學疾病(例如PD、AD和類似神經(jīng)變性障礙)與這些過程失調(diào)相關(Doble A.Pharmacology andTherapeutics 1999，V.81，No 3，pp.163-221)。
所述AMPA受體非均一地分布在腦中。在新皮質(zhì)(新皮質(zhì))表層和海馬中發(fā)現(xiàn)高濃度的這些受體[Monaghan，Brain Res.，1984，V.324，pp.160-164]。在對動物和人的研究中，顯示這些結(jié)構(gòu)主要負責感覺運動過程，它們是高行為反應的基質(zhì)。因此，由于所述AMPA受體，實現(xiàn)了在負責認知過程組合的腦神經(jīng)-網(wǎng)絡中的信號傳導。
基于上述原因，加強所述AMPA受體功能的藥物參與控制形成記憶的過程以及負責神經(jīng)元恢復的過程。在試驗中，顯示[Arai，BrainRes.，1992，v.598，p.p.173-184]AMPA-介導的突觸反應的加強增加了對長時程增強(LTP)的誘導。LTP是突觸接觸強度的增加，其伴隨大腦中的持久的生理學活性，其在學習過程之中是典型的。加強NMDA受體功能的物質(zhì)促進LTP誘導[Granger，Synapse，1993，V.15，pp.326-329；Arai Brain Res.，V.638，pp.343-346]。
有大量證據(jù)暗示LTP是生理學記憶基礎。例如，阻斷LTP的物質(zhì)阻礙動物和人中的記憶機理[Cerro，neuroscience，1992，V.46，pp.1-6]。
迄今為止，已知大量激活所述AMPA受體的化合物，例如茴拉西坦[Ito，J.Phsyiol.，1990，V.424，pp.533-543]。這些作者顯示茴拉西坦盡管對NMDA-介導的信號沒有作用，但在若干海馬位置增強突觸信號[Staubli，1990，pyschobiology，V.18，pp.377-381；Xiao，Hippocampus，1991，V.1，pp.373-380]。茴拉西坦具有“快速攻擊”的性質(zhì)，但是它不適于長時間使用，因為缺少持久的作用，這是“行為上顯著的(相關的)”藥物的特征性特征。該藥物僅僅在高濃度(0.1mM)有效，并且在外周使用中已證明該藥物[Guenzi，J.Chromatogr.，1990，V.530，pp.397-406]被轉(zhuǎn)化成茴香?；?GABA(約80％的所述藥物)，其已經(jīng)不具有類似于茴拉西坦的作用。令人遺憾的是，在大部分情況中，具有神經(jīng)保護活性的化合物或者在高劑量下起作用，或者具有增強的毒性。
最近，發(fā)現(xiàn)一大類名為安帕金TM的物質(zhì)。由于它們的生理學作用，這些物質(zhì)是所述AMPA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。試驗顯示，這些化合物比那些更早已知的化合物更穩(wěn)定，并且更有效[Staubli，PNAS，1994，V.91pp.11158-11162]。
鑒于大量涉及研究類似化合物的藥理學作用的調(diào)查發(fā)展，最近已經(jīng)通過試驗確定由AMPA受體的所述變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的作用誘導的加強的離子電流以及隨后突觸后膜的去極化觸發(fā)基因表達機理，所述基因負責合成神經(jīng)營養(yǎng)蛋白NGF(神經(jīng)生長因子)和BDNF(腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子)-神經(jīng)組織生長因子[Legutko B.，Neuropharmacology，2001，V.40，pp.1019-1027；Ebadi，neurochemistry International，2000，V.30，pp.347-374]。在治療神經(jīng)變性障礙和其它心理學-神經(jīng)學疾病中，負責合成神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的基因的表達過程非常重要。因此，顯示BDNF[Siuciak，Brain Research，1994，V.633，pp.326-330]在絕望行為模型中具有抗抑郁作用，并且降低患有糖尿病的小鼠的血糖濃度[Ono，J.Biochem.and Bioph.Res.Commun.，1997，Vol.238，pp.633-637]。
本發(fā)明目的是解決擴大適用作新的有效的AMPA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥劑的貯備的任務。
根據(jù)涉及尋找這類化合物(包括那些激發(fā)負責合成神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-神經(jīng)組織生長因子的基因的表達機理的化合物)的研究，特別是在具有類似活性的化合物中的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一大類新的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物，所述衍生物呈游離堿形式和與藥理學上可接受的酸形成的鹽的形式，下文給出其組合的詳述特征，其代表本發(fā)明的方面之一。
本發(fā)明另一方面是這些化合物的生理學活性，其表現(xiàn)為它們誘導正性變構(gòu)調(diào)節(jié)所述AMPA受體或拮抗作用的能力。這為下述觀點提供基礎一方面本發(fā)明化合物是在不同濃度能夠具有加強認知性質(zhì)的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，另一方面，本發(fā)明化合物在更高濃度是潛在的所述AMPA受體的阻斷劑。
本發(fā)明的附加方面提供藥物組合物及其使用的方法，所述組合物含有5至30％的通式I的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物和治療上可接受的惰性助劑，所述衍生物呈游離堿形式和與藥理學上可接受的酸形成的鹽的形式，所述惰性助劑是例如載體、賦形劑等。
本發(fā)明的技術結(jié)果是發(fā)展了新的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物，所述衍生物呈游離堿的形式和與藥理學上可接受的酸形成的鹽的形式，所述化合物由通式(1)表示
其中 HY在此處和下文是藥理學上可接受的酸； E是羰基、CHR； R是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、硝基、鹵素、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F -(CH2)n-Q， 其中n是1-10，并且Q選自 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 芳基； 雜芳基； 鹵素； COOR5基團，其中R5是H、烷基、苯基； CH2OR5基團，其中R5如上文所定義； NR6R7基團，其中R6和R7可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基； 取代基R6或R7中的一個可以是C(O)R5基團，其中R5如上文所定義； R1是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、鹵素、烷氧基、?；?、硝基、氰基或下列通式的基團 -(CH2)n-W， 其中n如上文所定義，并且W選自 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 芳基； 雜芳基； 鹵素； COOR8基團，其中R8是H、烷基、苯基； CH2OR8基團，其中R8如上文所定義； NR9R10基團，其中R9和R10可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基； 取代基R9或R10中的一個可以是C(O)R8基團，其中R8如上文所定義； R2由通式(1.1a)、(1.2a)、(1.3a)、(1.4a)表示
其中L是CHR11、羰基； R11是H、低級烷基、烷氧基、酰基、環(huán)烷基、羥基、鹵素、氨基或下列通式的基團 -(CH2)n-M， 其中n如上文所定義，并且M選自下組基團 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 鹵素； COOR12基團，其中R12是H、烷基； CH2OR12基團，其中R12如上文所定義； NR13R14基團，其中R13和R14可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基； 取代基R13或R14中的一個可以是C(O)R12基團，其中R12如上文所定義； R15是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F -(CH2)n-U， 其中n如上文所定義，并且U選自下組基團 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 芳基； 雜芳基； 鹵素； COOR16基團，其中R16是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基； CH2OR16基團，其中R16如上文所定義； NR17R18基團，其中R17和R18可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基； 取代基R17或R18中的一個可以是C(O)R16基團，其中R16如上文所定義； R19、R19’、R20和R20’可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F -(CH2)n-D， 其中n如上文所定義，并且D選自下組基團 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 芳基； 雜環(huán)烷基； 雜芳基； 鹵素； COOR21基團，其中R21是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基； CH2OR21基團，其中R21如上文所定義； NR22R23基團，其中R22和R23可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基； 取代基R22或R23中的一個可以是C(O)R21基團，其中R21如上文所定義； R24和R25可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F -(CH2)n-A， 其中n如上文所定義，并且A選自下組基團 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 芳基； 雜環(huán)烷基； 雜芳基； 鹵素； COOR26基團，其中R26是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基； CH2OR26基團，其中R26如上文所定義； NR27R28基團，其中R27和R28可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基； 取代基R27或R28中的一個可以是C(O)R26基團，其中R26如上文所定義； 所述化合物呈堿的形式或其與藥理學上可接受的酸(HY)形成的鹽的形式； R3和R3’可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、鹵素、烷氧基、?；⑾趸?、氰基或下列通式的基團 -(CH2)n-G， 其中n如上文所定義，并且G選自 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 芳基； 雜芳基； 鹵素； COOR29基團，其中R29是H、烷基、苯基； CH2OR29基團，其中R29如上文所定義； NR30R31基團，其中R30和R31可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基； 取代基R30或R31中的一個可以是C(O)R29基團，其中R29如上文所定義； R4和R4’可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、硝基、氰基、鹵素、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F -(CH2)n-V， 其中n如上文所定義，并且V選自 任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基； 環(huán)烷基； 芳基； 雜芳基； 鹵素； COOR32基團，其中R32是H、烷基、苯基； CH2OR32基團，其中R32如上文所定義； NR33R34基團，其中R33和R34可以相同或不同，并且各自獨立地是 H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基； 取代基R33或R34中的一個可以是C(O)R32基團，其中R32如上文所定義； X是下列通式的基團 -(CH2)m-Z-， 其中m是0-4，并且Z選自 ?；?； 異烷基； 乙酰氧基； 或X是價鍵。
在上述定義和下文公開內(nèi)容中使用的術語“低級烷基”意指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異戊基和類似基團。
術語“環(huán)烷基”意指具有3至7個環(huán)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和類似基團。
術語“雜環(huán)烷基”意指4-、5-或6-元N-、O-或S-雜環(huán)烷基環(huán)或其取代的類似物。其實例包括任選取代的四氫呋喃、四氫吡咯、哌啶等。
術語“芳基”意指未取代的或取代的苯基或萘基。苯基取代基可以是鹵素(例如氟、氯和類似鹵素)、低級烷基(例如甲基、乙基、異丙基和類似基團)、低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基和類似基團)。萘基取代基可以是氟、氯、溴、甲基和甲氧基。
術語“芳烷基”意指連接如上文描述的烷基的如上文描述的芳基。
術語“雜芳基”意指5-或6-元N-、O-或S-雜芳香環(huán)或其苯并衍生物。其實例包括任選取代的呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、吡啶、喹啉等。
本文使用的術語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
術語“烷氧基”意指AlkO-，其中烷基部分是例如上文定義的烷基。烷氧基的實例包括甲氧基、丁氧基、異丙基氧基和類似基團。
術語“酰基”意指C(O)R基團(其中R是H、烷基、芳基和芳烷基，其如上文所定義)。酰基的實例包括甲?；?、乙?；?、苯甲酰基、苯基乙酰基和類似基團。
術語“氨基”意指NR’R”基團(其中R’和R”可以相同或不同，并且各自獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基和鹵素，其如上文所定義)。氨基的實例包括二異丙胺、二苯胺、甲基乙胺等。
術語“藥理學上可接受的酸”包括所有藥理學上可接受的酸，既包括無機酸(例如氫氯酸、硫酸、磷酸等)，又包括有機酸(例如甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、甲基硫酸等)。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案 在所述式(1)的化合物(其是本發(fā)明的主題之一)中，下列4組化合物是優(yōu)選的，其可以由下文所述的式(1.1)、(1.2)、(1.3)和(1.4)表示。具體地說，優(yōu)選化合物是 1.1通式(1.1)的N N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
1.2通式(1.2)的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
1.3通式(1.3)的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
1.4通式(1.4)的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
其中 HY在此處和下文是藥理學上可接受的酸； E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20、R20’、R24和R25如上文對式I所定義。
最優(yōu)選的式1.1的化合物(呈藥理學上可接受的鹽和/或游離堿的形式)是 3，7-雙(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(3-乙?；?2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(3-乙?；?2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙{[3-(二甲氨基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙{[3-(二甲氨基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 1，5-二甲基-3，7-雙[(3-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 1，5-二甲基-3，7-雙[(3-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(2，3-二環(huán)丙基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(2，3-二環(huán)丙基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 N，N’-{(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙[羰基(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺 N，N’-{(1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙[羰基(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺 7，7’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]雙(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-甲酸二甲酯) 7，7’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]雙(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-甲酸二甲酯) 最優(yōu)選式1.2的化合物(呈藥理學上可接受的鹽和/或游離堿的形式)是 1，5-二甲基-3，7-雙[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(2-乙?；?4-氯-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 1，5-二甲基-3，7-雙[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(2-乙?；?4-氯-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 1，5-二乙基-3，7-雙[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 1，5-二乙基-3，7-雙[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(6-碘螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1-環(huán)己烷]5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(6-碘螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1-環(huán)己烷]5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(2-乙?；?1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(2-乙酰基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 最優(yōu)選的式1.3的化合物(呈藥理學上可接受的鹽和/或游離堿的形式)是 1，5-二甲基-3，7-雙(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 1，5-二甲基-3，7-雙(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(2，3-二異丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(2，3-二異丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 1，5-二甲基-3，7-雙[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 1，5-二甲基-3，7-雙[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 N，N’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺 N，N’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺 3，7-雙[(3-環(huán)丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(3-環(huán)丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[1-(2-乙?；高?6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[1-(2-乙?；高?6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 3，7-雙[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 最優(yōu)選的式1.4的化合物(呈藥理學上可接受的鹽和/或游離堿的形式)是 N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙[(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基芐基]-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)芐基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 3，7-雙[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 3，7-雙[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 N，N’-雙{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 N，N’-雙{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 1，5-二乙基-N，N’-雙{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺 1，5-二乙基-N，N’-雙{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺。
下文使用制備具體化合物的實例更詳細地描述本發(fā)明。
使用在文獻中已知的方法制備起始試劑以及最終產(chǎn)物，或者所述起始試劑以及所述最終產(chǎn)物是商業(yè)可得的。
所述最終化合物的合成方案如下所示 方案1
方案2
在方案1中，R”是鹵素或羥基，而在方案2中，R”是氨基。
制備的化合物的結(jié)構(gòu)得到了化學特征、光譜分析特征和其它理化特征數(shù)據(jù)的支持。
下文所示的實施例說明但不限制本發(fā)明。
實施例1.3，7-雙(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮(化合物1，對應于通式1.1)。
在攪拌下，將55.2克(0.4摩爾)的細粉碎的干燥碳酸鉀和24.1克(0.1摩爾)的1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮鹽酸鹽加入39.8克(0.2摩爾)的苯并二噁烷甲酸的氯酸酐在無水苯中的溶液。將所得混合物回流加熱6小時。此后，濾出沉淀。將濾液蒸發(fā)至干燥。使殘留物經(jīng)歷色譜硅膠柱。將氯仿用作洗脫劑。在silufol上，在CHCl3-EtOH(50∶1)系統(tǒng)中，回收Rf＝0.43的級分。蒸餾出溶劑，得到澄清的油，將其在乙醚中煮沸約30分鐘，導致其結(jié)晶。
收率72％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)1.00s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；4.3s(8H)；芳香質(zhì)子[7.06dd(2H，J2，18.4Hz，J2，32.4Hz)；7.09d(2H，J3，22.4Hz)]。
實施例2.3，7-雙(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮(化合物2，對應于通式1.2)。
在攪拌下，將55.2克(0.4摩爾)的細粉碎的干燥碳酸鉀和24.1克(0.1摩爾)的1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮鹽酸鹽加入37.0克(0.2摩爾)的胡椒基酸的氯酸酐在無水苯中的溶液。將所得混合物回流加熱7小時。此后，濾出沉淀。將濾液蒸發(fā)至干燥。使殘留物經(jīng)歷色譜硅膠柱。將氯仿用作洗脫劑。在silufol上，在CHCl3-EtOH (50∶1)系統(tǒng)中，回收Rf＝0.4的級分。蒸餾出溶劑，得到澄清的油，將其在乙醚中煮沸約30分鐘，然后進行結(jié)晶。
收率69％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)1.00s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；4.3s(8H)；芳香質(zhì)子[7.06dd(2H，J2，18.4Hz，J2，32.4Hz)；7.09d(2H，J3，22.4Hz)]。
實施例3.3，7-雙[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮(化合物3，對應于通式1.3)。
在攪拌和在冰浴中冷卻下，將35.64克(0.22摩爾)的CDI(N，N’-羰基二咪唑)加入40.4克(0.2摩爾)的2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酸在無水二甲基甲酰胺中的溶液。進行攪拌8小時。然后將24.1克(0.1摩爾)的1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮鹽酸鹽在DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-7)中的溶液加入反應混合物。將所述反應加熱至50℃，并加熱9小時。然后濾出沉淀。將濾液蒸發(fā)至干燥。使殘留物經(jīng)歷色譜硅膠柱。將氯仿用作洗脫劑。在silufol上，在CHCl3-EtOH(20∶1)系統(tǒng)中，回收Rf＝0.57的級分。蒸餾出溶劑，得到澄清的油，其隨時間結(jié)晶。
收率58％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)0.97s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；芳香質(zhì)子[7.80d(1H，J＝5，8Hz)，8.18s(1H)，8.20d(1H，J＝5.8Hz)，8.94s(2H)]。
實施例4.N，N’-雙[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)芐基]-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺(化合物4，對應于通式1.4)。
在攪拌和在冰浴中冷卻下，將35.64克(0.22摩爾)的CDI加入52克(0.2摩爾)的4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酸在無水二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌持續(xù)6小時。此后，將24.1克(0.1摩爾)的1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮鹽酸鹽在DBU中的溶液加入反應混合物。將所得混合物加熱至50℃并持續(xù)加熱7小時。此后，濾出沉淀。將濾液蒸發(fā)至干燥。使殘留物經(jīng)歷色譜硅膠柱。將氯仿用作洗脫劑。在silufol上，在CHCl3-EtOH(50∶1)系統(tǒng)中，回收Rf＝0.68的級分。蒸餾出溶劑，得到針狀白色結(jié)晶。
收率79％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)0.97s(6H)；2.93d(2H，J 12Hz)；3.22d(2H，J 12Hz)；3.9s(6H)，4.05d(2H，J 12Hz)；4.82d(2H，J 12Hz)；5，36(4H)；芳香質(zhì)子[6.23s(2H)，6.97d(2H，J 5.7Hz)，7.05s(2H)，7.5s(4H)，7.62d(2H，J 5.9Hz)]。
實施例5.3，7-雙[(喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮(化合物5，對應于通式1.3)。
在攪拌和在冰浴中冷卻下，將35.64克(0.22摩爾)的CDI加入34.8克(0.2摩爾)的喹喔啉-6-甲酸在無水二甲基甲酰胺中的溶液。進行攪拌5小時。然后將24.1克(0.1摩爾)的1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮鹽酸鹽在DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-7)中的溶液加入反應混合物。將所述反應加熱至50℃，并且加熱8小時。然后濾出沉淀。將濾液蒸發(fā)至干燥。使殘留物經(jīng)歷色譜硅膠柱。將氯仿用作洗脫劑。在silufol上，在CHCl3-EtOH(20∶1)系統(tǒng)中，回收Rf＝0.52的級分。蒸餾出溶劑，得到澄清的油，其隨時間結(jié)晶。
收率64％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)0.97s(6H)；3.00d(2H，J 12Hz)；3.34d(2H，J 12Hz)；4.22d(2H，J 12Hz)；4.84d(2H，J 12Hz)；芳香質(zhì)子[7.80d(1H，J＝5.8Hz)，8.18s(1H)，8.20d(1H，J＝5.8Hz)]。
實施例6.3，7-雙{N-[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)芐基]氨基乙?；?glicyle)}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮 在攪拌下，將在DBU中的64克(0.3摩爾)的[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)芐基]胺加入48克(0.15摩爾)的3，7-雙(氯乙酰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮在無水二甲基甲酰胺中的溶液。進行攪拌30分鐘。然后將溶劑蒸發(fā)總體積的約2/3。將殘留物用相對于所述溶劑過量5倍的水稀釋，用二氯甲烷萃取4次。將萃取物合并，蒸發(fā)至干燥，使其經(jīng)歷色譜硅膠柱。將氯仿用作洗脫劑。在silufol上，在CHCl3-EtOH(50∶1)系統(tǒng)中，回收Rf＝0.73的級分。蒸餾出溶劑，得到澄清的油，將其從乙醚重結(jié)晶。
收率85％。
1HNMR(CDCl3δ，ppm)0.97s(6H)；2.93d(2H，J 12Hz)；3.22d(2H，J 12Hz)，3.5s(4H)；3.9s(6H)，4.05d(2H，J 12Hz)，4.5br.s(2H)；4.82d(2H，J 12Hz)；4.9s(4H)；5.3d(4H)；芳香質(zhì)子[6.23s(2H)，6.97d(2H，J 5.7Hz)，7.05s(2H)，7.3d(4H，J 5.8Hz)，7.62d(2H，J 5.9Hz)]。
本發(fā)明的下列方面涉及通式I的化合物，其能夠加強(正性調(diào)節(jié))谷氨酸AMPA受體。
本發(fā)明人為定向?qū)ふ夷軌蚣訌夾MPA受體的反應(因此引起記憶和認知功能改善)的化合物，測定了新化合物對大鼠小腦浦肯野神經(jīng)元中紅藻氨酸鹽-誘導的跨膜電流的加強作用。
評價化合物加強AMPA受體的性質(zhì)的方法，其允許它們對CNS的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生作用 使用膜片鉗方法對剛從大鼠(年齡為12至15天)的小腦分離的分離浦肯野神經(jīng)元，進行評價物質(zhì)對AMPA受體的作用的試驗。使用改進的方法進行分離。將400至600微米厚小腦切片放入恒溫10毫升箱。用于分離的溶液具有下列組分(按毫摩爾濃度計)NaCl 150.0，KCl5.0；CaCl22.0，MgSO4×7H2O 2.0，HEPES 10.0，葡萄糖15.0，pH 7.42。將所述切片在該溶液中孵育60分鐘，然后將上述溶液用含有鏈霉蛋白酶(2毫克/毫升)和膠原酶(1毫克/毫升)的類似溶液代替，并孵育70分鐘。在用原溶液洗20分鐘后，將所述切片放入培養(yǎng)皿中，并使用巴氏吸管，通過機械方法將其分離。在溫度34℃將100％O2持續(xù)吹入所述溶液。將浦肯野神經(jīng)元放入0.6毫升工作箱。處理溶液具有下列組分(按毫摩爾濃度計)NaCl 150.0，KCl 5.0；CaCl22.6，MgSO4x7H2O2.0，HEPES 10.0，葡萄糖15.0，pH 7.36。
通過應用這些受體的激動劑(即紅藻氨酸(cainic acid)(CA))溶液，使用快速表面灌流方法，激活AMPA受體，從而誘導跨膜電流。紅藻氨酸是AMPA受體的激動劑，其被用于研究AMPA受體的性質(zhì)，因為AMPA本身引起對所述受體過強的脫敏作用，所以它不被用于這類試驗中。使用硼硅酸鹽微電極(電阻1.5至2.5毫歐姆)記錄電流，所述電極用下列組合物(以毫摩爾濃度計)填充KCl 100.0；EGTA11.0，CaCl21.0，MgCl21.0，HEPES 10.0，ATP 5.0，pH 7.2。
使用儀器EPC-9(HEKA，德國)進行記錄。使用Pulse軟件，在PC奔騰4硬盤上記錄電流，所述軟件也從HEKA公司購買。使用Pulsefit軟件(HEKA)處理結(jié)果。
應用KK誘導浦肯野神經(jīng)元的跨膜向內(nèi)電流。將式I的化合物加入灌注溶液，誘導電流振幅增加。該增加取決于化合物、其濃度、開始應用化合物后所經(jīng)歷的時間。
實施例1.化合物1在劑量0.001μM下引起紅藻氨酸鹽-誘導的電流增加40至50％，在劑量0.01μM下引起紅藻氨酸鹽-誘導的電流增加80％，在劑量0.1μM下引起紅藻氨酸鹽-誘導的電流增加0％，并且在劑量1μM下，它引起電流阻斷-20至-40％。洗3至5分鐘，使反應的幅度返回參照值。
實施例2.化合物2在劑量0.00001μM下引起紅藻氨酸鹽-誘導的電流增加10％，在劑量0.0001μM下引起紅藻氨酸鹽-誘導的電流增加50-90％，在劑量0.001μM下引起紅藻氨酸鹽-誘導的電流增加60-140％，在劑量0.01μM下引起紅藻氨酸鹽-誘導的電流增加0-20％，并且在劑量0.1μM下，它引起電流阻斷-20至-40％。洗4至6分鐘，使反應的幅度返回參照值。
將得到的結(jié)果顯示在表1中。
表1. 所述化合物加強大鼠小腦浦肯野神經(jīng)元中AMPA/紅藻氨酸鹽-誘導的電流的活性 從所呈現(xiàn)的表中可以看出，所述的通式I化合物具有加強被AMPA受體激活誘導的電流的性質(zhì)。通過測試AMPA反應的增強作用，所述化合物的活性超過標準物質(zhì)美金剛33,000至3,000,000倍。同時，它們沒有顯著的神經(jīng)毒性作用(LD50在有效研究劑量間隔內(nèi)是90至900毫克/千克，這使它們用于醫(yī)學中，特別適用于治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病是有價值的。
進行測定急性毒性的試驗 采用雄性白色雜交繁殖的體重為22至26克的小鼠測定所述物質(zhì)的急性毒性。所述物質(zhì)以在1％淀粉溶液中的溶液或懸浮液的形式進行腹膜內(nèi)給藥。隨訪期間是14天。根據(jù)Litchfield和Wilcoxon方法，計算以LD50的形式表示的毒性[Litchfield和Wilcoxon，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1949，v.96，pp.99-114]。
所述要求保護的化合物的毒性的實例顯示在表2中。
表2. 某些式I的化合物的急性毒性。
所進行的測試顯示所研究的化合物的LD50是90至900毫克/千克。根據(jù)化學物質(zhì)的毒性分類，這些化合物屬于中等和低毒性物質(zhì)。盡管本發(fā)明化合物的急性毒性稍微超過了美金剛的急性毒性值，但以比率LD50/ED50測定的治療指數(shù)參數(shù)的比較(D.N.Plutitsky等人，-Chem.Pharm.J.，1986，No 10，pp.1209-1231)顯示所研究的大部分化合物相對于美金剛具有顯著的優(yōu)勢。
如通常在藥物中接受的，建議以組合物的形式使用根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其分別組成本發(fā)明的下列方面。
使用本領域中的常規(guī)方法制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其包括藥學上有效的量(通常為5至30wt％)的活性劑以及一種或多種藥學上可接受的輔助添加物質(zhì)，所述活性劑表示式I的化合物或其藥學上可接受的鹽(下文稱為“活性化合物”)，所述輔助添加物質(zhì)是例如稀釋劑、黏合劑、崩解劑、吸附劑、芳香劑、矯味劑。根據(jù)所述眾所周知的方法，可以將藥物組合物制成不同的液體或固體形式。
固體劑型的實例包括例如片劑、丸劑、明膠膠囊及其它。
用于注射和腸胃外給藥的液體劑型的實例包括溶液、乳液、懸浮液及其它。
通常，使用標準方法制備組合物，其包括將活性化合物與液體或細粉碎的固體載體混合。
呈片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的組合物包括5至30％活性化合物和賦形劑或載體。將下列試劑作為片劑的成分使用a)稀釋劑甜菜糖、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、甘露醇、乙二醇、二取代的磷酸鈣；b)黏合劑硅酸鎂鋁、淀粉漿、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；c)崩解劑右旋糖、瓊脂、海藻酸或其鹽、淀粉、吐溫。
實施例1. 100毫克片劑，各自含有0.1毫克化合物2 化合物20.1毫克 乳糖 54.9毫克 海藻酸 20.0毫克 檸檬酸 5.0毫克 黃芪膠 20毫克 可以將活性化合物與一種或多種附加的成分壓縮或模壓以制備片劑。
在特殊的機器上制備壓縮片劑。將1克量(制備10,000片所需的所述物質(zhì)量)的自由形式例如粉或顆粒的所述活性成分與黏合劑(200克黃芪膠)攪拌，同稀釋劑(549克乳糖)混合，將崩解劑(200克海藻酸)和矯味劑(50克檸檬酸)加入所述混合物。
對于明膠膠囊，附加地使用著色劑和穩(wěn)定劑。四嗪和靛藍用作著色劑；偏亞硫酸氫鈉和苯甲酸鈉可以用作穩(wěn)定劑。所述明膠膠囊包括1至20％活性成分。
實施例2 500毫克膠囊，各自含有0.5毫克化合物2 化合物20.5毫克 甘油 100.0毫克 糖漿 339.5毫克 Meant油40.0毫克 苯甲酸鈉 10.0毫克 抗壞血酸 5.0毫克 四嗪 5.0毫克 將5克活性物質(zhì)(化合物2)(制備10,000個膠囊所需的量)細粉碎，在混合器中與甘油(1000克)和糖漿(3395克)混合。攪拌后，將Meant油(400克)、苯甲酸鈉(100克)、抗壞血酸(50克)和四嗪(50克)加入所述混合物。使用滴液方法制備明膠膠囊。這個方法允許同時將藥物溶液和加熱的明膠物質(zhì)(900克明膠)滴入冷卻的凡士林油。這導致形成填充了藥物混合物的無縫球形明膠膠囊，所述膠囊完全準備好供使用，并且包括50毫克活性物質(zhì)。
組合物的注射劑形式優(yōu)選是等滲溶液或懸浮液。上述形式可以被滅菌，并且包括添加劑，例如防腐劑偏亞硫酸氫鈉、苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物；穩(wěn)定劑杏樹膠和阿拉伯膠、糊精、淀粉漿、甲基纖維素、吐溫；調(diào)節(jié)滲透壓的鹽(氯化鈉)或緩沖劑。此外，所述注射劑形式可以包括其它治療上適用的物質(zhì)。
實施例3 2毫升安瓿，含有1毫克化合物1 化合物1 1.0毫克 氯化鈉(0.9％溶液)1.6毫升 苯甲酸 10.0毫克 甲基纖維素 10.0毫克 Meant油 0.4毫升 為了制備注射劑形式，將活性化合物1(1克；制備1,000個安瓿所需的量)細粉碎，并且在混合器中與Meant油(400毫升)混合，然后加入甲基纖維素(10克)，與0.9％氯化鈉溶液(1,600毫升)混合，加入苯甲酸(10克)。將制備的溶液填入2毫升安瓿，并且用蒸汽滅菌30分鐘。
本發(fā)明的下列方面是通過給予有效的量的通式I的化合物，對AMPA受體產(chǎn)生作用，治療或預防與谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能障礙相關的神經(jīng)變性疾病的方法。
處方給予的活性成分(所述式I的化合物或其藥學上可接受的鹽)的劑量，根據(jù)很多因素而變化，所述因素是例如年齡、性別、患者體重、疾病的癥狀和嚴重程度、給予的具體的化合物、給藥方法、含有處方給予的活性化合物的制劑形式。
典型地，總處方劑量是0.1至20毫克/天。所述總劑量可以分成若干服用劑量，例如1至4次/天。對于口服給藥，活性物質(zhì)的總劑量范圍是0.1至20毫克/天，優(yōu)選0.1至10毫克。對于腸胃外給藥，活性物質(zhì)的總劑量范圍是0.5至20毫克/天，優(yōu)選0.5至10毫克，并且對于靜脈內(nèi)注射-0.05至5.0毫克/天，優(yōu)選0.05至2.5毫克。準確劑量可以由主治醫(yī)師選擇。
權利要求
1.通式I的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，為堿的形式或與藥理學上可接受的酸HY形成的鹽的形式；
其中
HY在此處和下文是藥理學上可接受的酸；
E是羰基、CHR；
R是H、羰基低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、鹵素、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F
-(CH2)n-Q，
其中n是1-10，并且Q選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
芳基；
雜芳基；
鹵素；
COOR5基團，其中R5是H、烷基、苯基；
CH2OR5基團，其中R5如上文所定義；
NR6R7基團，其中R6和R7可以相同或不同，并且各自獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基；取代基R6或R7中的一個可以是C(O)R5基團，其中R5如上文所定義；
R1是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、鹵素、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F
-(CH2)n-W，
其中n如上文所定義，并且W選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
芳基；
雜芳基；
鹵素；
COOR8基團，其中R8是H、烷基、苯基；
CH2OR8基團，其中R8如上文所定義；
NR9R10基團，其中R9和R10可以相同或不同，并且各自獨立地是
H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基；取代基R9或R10中的一個可以是C(O)R8基團，其中R8如上文所定義；
R2由通式(1.1a)、(1.2a)、(1.3a)、(1.4a)表示
其中L是CHR11、羰基；
R11是H、低級烷基、烷氧基、?；?、環(huán)烷基、羥基、鹵素、氨基或下列通式的基團
-(CH2)n-M，
其中n如上文所定義，并且M選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
鹵素；
COOR12基團，其中R12是H、烷基；
CH2OR12基團，其中R12如上文所定義；
NR13R14基團，其中R13和R14可以相同或不同，并且各自獨立地是
H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；
取代基R13或R14中的一個可以是C(O)R12基團，其中R12如上文所定義；
R15是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F
-(CH2)n-U，
其中n如上文所定義，并且U選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
芳基；
雜芳基；
鹵素；
COOR16基團，其中R16是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；
CH2OR16基團，其中R16如上文所定義；
NR17R18基團，其中R17和R18可以相同或不同，并且各自獨立地是
H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基；
取代基R17或R18中的一個可以是C(O)R16基團，其中R16如上文所定義；
R19、R19’、R20和R20’可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F
-(CH2)n-D，
其中n如上文所定義，并且D選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
芳基；
雜環(huán)烷基；
雜芳基；
鹵素；
COOR21基團，其中R21是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；
CH2OR21基團，其中R21如上文所定義；
NR22R23基團，其中R22和R23可以相同或不同，并且各自獨立地是
H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基；
取代基R22或R23中的一個可以是C(O)R21基團，其中R21如上文所定義；
R24和R25可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F
-(CH2)n-A，
其中n如上文所定義，并且A選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
芳基；
雜環(huán)烷基；
雜芳基；
鹵素；
COOR26基團，其中R26是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；
CH2OR26基團，其中R26如上文所定義；
NR27R28基團，其中R27和R28可以相同或不同，并且各自獨立地是
H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基；
取代基R27或R28中的一個可以是C(O)R26基團，其中R26如上文所定義；
R3和R3’可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、鹵素、烷氧基、?；⑾趸?、氰基或下列通式的基團
-(CH2)n-G，
其中n如上文所定義，并且G選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
芳基；
雜芳基；
鹵素；
COOR29基團，其中R29是H、烷基、苯基；
CH2OR29基團，其中R29如上文所定義；
NR30R31基團，其中R30和R31可以相同或不同，并且各自獨立地是
H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基；
取代基R30或R31中的一個可以是C(O)R29基團，其中R29如上文所定義；
R4和R4’可以相同或不同，并且各自獨立地是H、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、硝基、氰基、鹵素、烷氧基、?；蛳铝型ㄊ降幕鶊F
-(CH2)n-V，
其中n如上文所定義，并且V選自下組基團
任選被低級烷基或鹵素單取代或雙取代的乙烯基；
環(huán)烷基；
芳基；
雜芳基；
鹵素；
COOR32基團，其中R32是H、烷基、苯基；
CH2OR32基團，其中R32如上文所定義；
NR33R34基團，其中R33和R34可以相同或不同，并且各自獨立地是
H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基；
取代基R33或R34中的一個可以是C(O)R32基團，其中R32如上文所定義；
X是下列通式的基團
-(CH2)m-Z-，
其中m是0-4，并且Z選自下組基團
?；?br> 異烷基；
乙酰氧基；
或X是價鍵。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其由通式(1.1)的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷表示
其中
HY在此處和下文是藥理學上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20和R20’如上文對式I所定義。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其由通式(1.2)的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷表示
其中
HY在此處和下文是藥理學上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20和R20’如上文對式I所定義。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其由通式(1.3)的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷表示
其中
HY在此處和下文是藥理學上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20、R20’、R24和R25如上文對式I所定義。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其由通式(1.4)的N，N’-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷表示
其中
HY在此處和下文是藥理學上可接受的酸；
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20、R20’、R24和R25如上文對式I所定義。
6.根據(jù)權利要求2的化合物，其表示
3，7-雙(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(7-碘-2，3-二甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(3-乙?；?2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(3-乙?；?2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(2，3-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙{[3-(二甲氨基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙{[3-(二甲氨基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙{[3-(二甲氨基)-8-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
1，5-二甲基-3，7-雙[(3-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-雙[(3-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(2，3-二環(huán)丙基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(2，3-二環(huán)丙基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
N，N’-{(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙[羰基(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺
N，N’-{(1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙[羰基(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7，2-二基)]}二乙酰胺
7，7’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]雙(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-甲酸二甲酯)
7，7’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)二(羰基)]雙(6-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-甲酸二甲酯)。
7.根據(jù)權利要求3的化合物，其表示
1，5-二甲基-3，7-雙[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(2-乙?；?4-氯-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-雙[(2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(4-氯-2，2，7-三甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(2-乙酰基-4-氯-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(7-溴-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
1，5-二乙基-3，7-雙[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二乙基-3，7-雙[(6-碘-2-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(6-碘螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1-環(huán)己烷]-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(6-碘螺[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1-環(huán)己烷]-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(6-碘-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙{[(6-碘-2-(三氟甲基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]羰基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(2-乙酰基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(2-乙?；?1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷。
8.根據(jù)權利要求4的化合物，其表示
1，5-二甲基-3，7-雙(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-雙(喹喔啉-6-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(2，3-二異丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(2，3-二異丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(7-碘-3-甲氧基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
1，5-二甲基-3，7-雙[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
1，5-二甲基-3，7-雙[(2-硝基喹喔啉-6-基)羰基]-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(3-溴-7-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
N，N’-[(1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺
N，N’-[(1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二基)雙(羰基喹喔啉-6，2-二基)]二乙酰胺
3，7-雙[(3-環(huán)丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(3-環(huán)丙基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二乙基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[(8-碘-3-甲基喹喔啉-6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[1-(2-乙?；高?6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[1-(2-乙?；高?6-基)羰基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
3，7-雙[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[1-(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷。
9.根據(jù)權利要求5的化合物，其表示
N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-[(3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙[(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基芐基]-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)芐基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
3，7-雙[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮
3，7-雙[1-{{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}氨基)乙基]-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷
N，N’-雙{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-2-硝基芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-[(4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{3-(乙酰氨基)-5-[{3，4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
N，N’-雙{4-甲氧基-3-[{4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐基}-1，5-二甲基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
1，5-二乙基-N，N’-雙{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-9-氧代-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺
1，5-二乙基-N，N’-雙{3-[{3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基芐基}-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3，7-二甲酰胺。
10.權利要求1至9任何一項中定義的通式1的化合物，其具有誘導AMPA受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)的性質(zhì)，或作為潛在的AMPA受體阻斷劑，用于治療和預防神經(jīng)變性疾病。
11.用于治療和預防神經(jīng)變性疾病的藥物組合物，其含有活性成分和藥學上可接受的載體，其特征是其包含有效量的作為所述活性成分的根據(jù)權利要求1至9任何一項的通式I的化合物。
12.通過對AMPA受體的作用治療和預防與谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能障礙相關的神經(jīng)變性疾病的方法，該方法通過每天給予0.1至20毫克劑量的有效量的通式I的化合物進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的N，N′-取代的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物，其中基團的含義對應于說明書中所公開的含義，所述壬烷具有NMDA受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和潛在的NMDA受體阻斷劑的性質(zhì)，用于治療和預防神經(jīng)變性疾病，尤其可以用于治療阿爾茨海默病、帕金森病和其它神經(jīng)變性疾病。還公開了本發(fā)明化合物的藥物組合物和治療上述疾病的方法。
文檔編號A61K31/4427GK101589042SQ200780046556
公開日2009年11月25日 申請日期2007年10月29日 優(yōu)先權日2006年11月1日
發(fā)明者S·O·巴楚林, 弗拉基米爾·威克托洛維奇·格利戈耶夫, 尼克雷·塞拉菲莫維奇·澤菲羅夫, M·I·拉夫羅夫, V·L·拉普特瓦, 弗拉基米爾·亞歷山德洛維奇·帕里尤林 申請人:俄羅斯科學院生理活性化合物研究所