專利名稱：：哌啶衍生物，制備它們的方法，它們作為治療劑的用途和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有藥物活性的新N-千基-哌啶衍生物、用于制備這些衍生物的方法、包括這些衍生物的藥物組合物和這些衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術(shù)：
：在WO01/14333中披露了具有藥物活性的N-,基哌咬衍生物。本發(fā)明化合物是有效的CCR3拮抗劑并且是有利的，這是因?yàn)樗鼈兙哂懈咚降拇x穩(wěn)定性，正如它們的固有清除率(intrinsicdeamnce)所顯示的那樣。藥物活性成分的固有清除率預(yù)示了活性成分如何快速地從哺乳動(dòng)物體內(nèi)清除，即，它是單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除(或由體內(nèi)代謝)的活性成分的量的子貞測(cè)器(predictor)。趨化因子是趨化細(xì)胞因子，其由多種細(xì)胞釋放，以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞引至炎癥部位，并且還在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮作用。趨化因子在多種疾病和病癥的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。這些^皮分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個(gè)半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或a)和Cys-Cys(C-C，或P)。根據(jù)NH-附近的半胱氨酸殘基對(duì)之間插入的單個(gè)氨基酸和序列相似性來區(qū)分這兩個(gè)家族。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞的幾種強(qiáng)效的化學(xué)引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(但不包括嗜中性粒細(xì)胞)的強(qiáng)效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1,MCP-2和MCP-3)，RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達(dá)和分泌)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白la和l卩(MIP-la和MIP-1卩)。研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞族介導(dǎo)的，其中這些受體被稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CC詣、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和病癥，因此這些受體代表了良好的藥物開發(fā)目標(biāo)。已知病毒感染會(huì)引起肺炎。實(shí)驗(yàn)表明普通感冒會(huì)增加氣道中嗜酸細(xì)胞活化趨化因子粘膜分泌。將嗜酸細(xì)胞活化趨化因子滴注到鼻腔會(huì)產(chǎn)生類似于普通感冒的一些體征和癥狀(參見GreiffL等人，Allergy(1999)M(11)1204-8[Experimentalcommon'coldincreasemucosaloutputofeotaxininatopicindividuals]和KawaguchiM等人，Int.Arch.AllergyImmunol.(2000)122SI44[ExpressionofeotaxinbynormalairwayepithelialcellsaftervimsAinfection])。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥用鹽(I)其中Ar)為笨基或萘基，所述苯基或萘基中的任一個(gè)任選被氯、氟、曱基或CF;取代；A一為苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、5-苯基氨基-1,3，4-。惡二唑基或3-吡啶基-l,2,4-噁二唑基；其中Ar2被C02R，、四唑基、(CH2)mR3、CH2CH(CH3)R4、CH2C(CH3)2R5、〇(CH2)kR6或S(CH2)qR7取代；以及A一任選地又被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代卣素、羥基、硝基、S(O),.(Cw烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(C)-6烷基)、S(0)2N(C"烷基)2、NH2、NH(C^烷基)、N(Ci—6烷基)2、氰基、C"烷基、C"烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C^烷基)、C(0)N(C"烷基)2、C02H、C02(C"烷基)、NHC(0)(C,扁6烷基)、NHS(0)2(C，—6烷基)、C(0)(C,-6烷基)、CF3或OCF3;其中烷基或烷氧基任逸被NRSr、又代；R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立為0)211*或四唑基；R8和R9獨(dú)立為氫或CM烷基，或R8和R9與它們相連的氮一起形成環(huán)(例如氮雜蕈(azepine)、p比咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperdine)、嗎啉或哌。秦)，所述環(huán)任選在遠(yuǎn)端氮(distalnitrogen)上被CM烷基取代；R，和R^獨(dú)立為氫、Cw烷基或苯基(d-4烷基)；其中所述苯基任選被以下基團(tuán)取代:鹵素、羥基、硝基、S(O)t(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2nh(C,—4烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、Cm烷基、Cm烷氣基、C(0)NH2、C(0)NH(Cm烷基)、C(O)N(Cm烷基)2、c02H、c02(C,—4烷基)、NHC(O)(Cm烷基)、NHS(0)2(Cw烷基)、C(O)(CM烷基)、CF3或OCFs;或每個(gè)c02r，或c02r^獨(dú)立為(C(V)pRP+，其中RP+為單價(jià)陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個(gè)羧酸根可與二價(jià)陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；或每個(gè)四唑基獨(dú)立為(四唑基g-)Rg+，其中Rg+為單價(jià)陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個(gè)四唑分子可與二價(jià)陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；r和t獨(dú)立為0、1或2;m、k和q獨(dú)立為1、2或3;條件是若Ar1為3,4-二氯苯基，則A一不為3-(002(^^5)苯基。本發(fā)明的某些化合物可以以不同的異構(gòu)形式(例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)存在。本發(fā)明涵蓋所有這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的任意比例的混合物。本發(fā)明的化合物可以是兩性離子的，所有這些兩性離子都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、雙乙酸鹽(diacetate)、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。堿金屬陽離子例如為鈉離子或鉀離子，堿土金屬陽離子例如為鎂離子或鈣離子。本發(fā)明的化合物可以以溶劑化物(例如水合物)的形式存在，本發(fā)明涵蓋所有這些溶劑化物。囟素包括氟、氯、溴和碘。卣素例如為氟或氯。烷基為直鏈或支鏈，例如為曱基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。在一個(gè)具體方面，本發(fā)明提供了下述的化合物其中A—為任選被氟、氯或曱基取代(例如被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同的或不同的基團(tuán)取代)的苯基。在另一方面，本發(fā)明提供了下述的化合物，其中A—為例如3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-曱基-4-氯苯基、2-曱基苯基、3,4-二氯苯基、2，4-二氯-3-曱基苯基或3,4-二氯-2-曱基苯基。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar2被C02R，取代，并且任選地又被上述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中A一為如上述被取代的苯基或吡啶基。在另一方面，Ar2為如上述被取代的苯基。在又一方面，Ar2為如上述被取代的吡啶基。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中A一被C02R，或四唑基(其中R，為氫或C,—4烷基)取代，并且任選地又被以下基團(tuán)取代卣素、羥基、C,—4烷基、CF3、C,-4烷氧基、S(0)2NH2、NH2或CH"嗎啉-4基)。在又一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中A一被C02H取代，并且任選地又被以下基團(tuán)取代卣素、羥基、CM烷基、CF3、CM烷氧基、S(0)2NH2、NH2或CH"嗎啉-4基)。本發(fā)明化合物可如下所述制備或采用文獻(xiàn)(例如WO01/14333)中描述的方法制備?？扇缦滤鲋苽銫02R，為酯的式(I)化合物使式(n)化合物與式(ni)化合物在合適的溶劑(諸如N-曱基吡咯烷酮)中，在合適的偶聯(lián)劑(諸如HATU)的存在下，在合適的堿(諸如叔胺，例如許尼希堿(Hiinig，sbase)的存在下，在-10至3(TC的溫度反應(yīng)，式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式(III)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或者，可如下所述制備C02R，為酯的式(I)化合物使式(IV)化合物與化合物Ar2OH在合適的溶劑(諸如NMP)中，在合適的堿(例如叔丁醇鉀)的存在下，在合適的溫度(諸如0-15(TC)反應(yīng)，式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在式(IV)中，L'為離去基團(tuán)(例如卣素,諸如氯)。對(duì)于式(I)化合物而言當(dāng)R'為氳時(shí)，可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酯化方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為C02R，為酯的本發(fā)明化合物；當(dāng)C02R，為酯時(shí)，可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酯水解方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為R，為氬的本發(fā)明化合物；以及，當(dāng)C02R，為(C02-)pRP+時(shí)，可如下制備所述化合物使化合物(其中R，為氬或烷基或取代的烷基)與合適的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)。所述方法描述在大學(xué)有機(jī)化學(xué)教科書中(諸如AdvancedOrg肌icChemistrybyJMarch,5theditionMBSmithandJMarch,Wiley,2001)。在以上方法中，對(duì)酸基團(tuán)或羥基或其它具有潛在反應(yīng)活性的基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)可能是期望的或必要的。合適的保護(hù)基團(tuán)以及這些保護(hù)基團(tuán)的添加和MJ余方法具體情況可參見Greene和Wuts所著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdEdition(1999)。本發(fā)明另一方面提供了制備式(I)化合物的方法。式(I)化合物具有藥物活性，特別是具有趨化因子受體(例如CCR3)活性調(diào)節(jié)劑的活性，并且可用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性或過度增生性疾病或免疫介導(dǎo)的疾病(包括器官或組織移植排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。這些疾病的實(shí)例有1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哞喘，以及粉塵誘發(fā)性哮喘，既包括間歇性的又包括持續(xù)性的，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性、鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性(perennial)和季節(jié)性(過敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis);2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still'sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts'disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet'sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis),包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡性多動(dòng)脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌?。?.由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰瘆樣皮炎、扁平莒癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼癡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水肺、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑先、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet'ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥滲；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性(perennial)或春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn'sdisease)、結(jié)腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎)、直腸炎、膽門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征(irritablebowelsyndrome),以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的過每文(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卯巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移4直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或ii持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)?。簧窠?jīng)性肉樣瘤?。粣盒?、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto，sthyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves'disease)、阿《火森病(Addison'sdisease)、斗唐尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包4舌深靜脈血3全形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對(duì)一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供治療患有趨化因子介導(dǎo)的病癥(例如CCR3介導(dǎo)的病癥)或面臨所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物(例如人)中所述病癥的方法，包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供治療患有通常稱為感冒的體征和/或癥狀或面臨所述體征和/或癥狀風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物(例如人)中所述病癥的方法，包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療(例如調(diào)節(jié)趨化因子受體活性(例如CCR3受體活性)或治療通常稱為感冒的體征和/或癥狀)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物(例如人)中以下疾病的藥物中的用途1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括譯喘，包括支氣管p孝喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘，以及粉塵誘發(fā)性哮喘，既包括間歇性的又包括持續(xù)性的，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗胂瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性和季節(jié)性(過敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)?。荒摱拘躁P(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病和蓬塞綜合征；急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特?。辉l(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系統(tǒng)性紅斑狼*、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎、丘-施綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡性多動(dòng)脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征和家族性愛爾蘭熱、菊池??；藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、力建炎和^L??；3.由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如稚間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性莒褲、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征、韋-克綜合征、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)?。桓腥?，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病、結(jié)腸炎(包括漬瘍性結(jié)腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮14膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移纟直物:抗宿主?。?0.CNS:阿耳茨海默病和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和肺瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神經(jīng)性肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.胂瘤對(duì)一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦胂瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療哮喘{例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)};或鼻炎(包括急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚15性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎}。另一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療啤喘。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途譯喘(例如支氣管哞喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)};或鼻炎(包括急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎}。為了使用本發(fā)明化合物或其藥用鹽用于治療哺乳動(dòng)物(例如人)，通常依照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)操作將所述成分配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供包括式(I)化合物或其藥用鹽(活性成分)和藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于制備所述組合物的方法，包括將活性成分和藥用輔料、稀釋劑或載體混合。取決于給藥模式，藥物組合物例如包括0.05至99。/ow(重量百分比)、例如0.05至80%w、例如0.10至70%w、例如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。對(duì)于期望治療的病癥，可以標(biāo)準(zhǔn)的方式，例如通過局部(例如纟會(huì)藥至肺和/或氣道或給藥至皮膚)、口服、直腸或非經(jīng)腸(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi))給藥本發(fā)明化合物或其藥用鹽或本發(fā)明的藥物組合物或者以下所述的本發(fā)明的藥物組合。出于這些目的，可通過在本領(lǐng)域中已知的方法來配制本發(fā)明的化合物。合適的本發(fā)明藥物組合物為適于以單位劑型(例如片或膠嚢)進(jìn)行口服給藥的藥物組合物，所述單位劑型包含0.1mg至1g的活性成分。每位患者可接受的活性成分劑量為例如為0.001mgkg—'至100mgkg-'的范圍，例如為0.1mgkg"至20mgkg"的活性成分，每天》會(huì)藥例如1至4次。本發(fā)明還涉及組合治療，其中將本發(fā)明化合物或其藥用鹽或包括本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時(shí)或先后給予，或作為與另一種治療劑或多種治療劑在一起的組合制劑而給予，以用于治療所列病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下列出的藥劑組合。本發(fā)明還涉及組合治療，其中將本發(fā)明化合物或其藥用鹽或包括本發(fā)明化合物或其藥用鹽的藥物組合物或制劑與下述的另一種治療劑或多種治療劑同時(shí)或先后給予，或作為與另一種治療劑或多種治療劑在一起的組合制劑而給予，以用于治療所列病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下列出的一種或多種治療劑組合。非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無^r局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、p引。呆美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑，例如葡糖胺。細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括a-、p-和？干擾素；I型胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己S同可可石威(pentoxyfylline)))。靶向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)或靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CTLA4-Ig、HuMax11-15)。趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，例如溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010;2-氰基全啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886或BAYx1005。白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻。秦-3-基化合物，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂口坐司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;或化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)或BAYx7195。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃。票呤(methylxanthanine),包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。組胺1型受體拮抗劑，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。組胺4型受體拮抗劑。18ocl/oc2腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福4木、苯丙醇胺、麻黃石咸、偽麻黃石成、鹽酸萘甲。坐褲木、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素?？鼓憠A能藥，包括毒蕈;咸受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東t菪石威、格隆銨(glycopyrrroiate)、異丙i乇溴4妄(ipratropiumbromide)、遂托溴接(tiotropiumbromide)、氧托澳接(oxitropiumbromide)、旅侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。卩-腎上腺素受體激動(dòng)劑(包括P受體亞型1-4),例如異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、曱石黃酸比托特羅(bitolterolmesylate)、外匕布特羅(pirbuterol)或indacaterol或它們的手性^"映異構(gòu)體。色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奧沙拉。秦)；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、P-內(nèi)酰胺、氟口奎諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑'例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。心血管藥，例如鈣通道阻滯劑、P-腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重?cái)z取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對(duì)乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。非經(jīng)腸或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物?？构琴|(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。藥物，其為(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38,JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6璘酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFp);(xv)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NKi受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-oc轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTHG拮抗劑)；(xxiv)p38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑)。用于治療癌癥的藥物，例如(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗肺瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮齊、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花屬生物堿，例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛或長(zhǎng)春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲口坐、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如生長(zhǎng)因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-冬胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-"斗)或6_丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟笨基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生長(zhǎng)因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的抗血管生成藥(例21如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機(jī)制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白o(hù)cvp3功能抑制劑或血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中4皮露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嗜，定脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個(gè)體基因型抗體的方法。具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過以下非限制性實(shí)施例來說明本發(fā)明，除非另有說明，其中(i)當(dāng)給出時(shí)，'HNMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子5值的形式引用，以相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四曱基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，除非另有說明，使用全氘代的DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作為溶劑，以300MHz或400MHz測(cè)定'HNMR凄t據(jù)；(ii)質(zhì)譜(MS)在以下條件下進(jìn)行電子能為70電子伏特、模式為化學(xué)電離(CI)、使用直接暴露探針(directexposureprobe),其中所述電離通過電子轟擊(EI)或快原子轟擊(FAB)來實(shí)現(xiàn)；其中給出m/z值，通常只報(bào)道指示母體質(zhì)量的離子，除非另有說明，所引用的質(zhì)量離子為正質(zhì)量離子-(M+H)+;(iii)使用獲自O(shè)gham的索引命名程序以及手動(dòng)添加的立體化學(xué)描述器(參見www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html),命名實(shí)施i"列詳口命J備中的標(biāo)題化合物和副標(biāo)題化合物；(iv)除非另有說明，使用"Symmetry"、"NovaPak"或"Xterra"反相硅膠柱，進(jìn)行反相HPLC,所有所述硅膠柱都可從WatersCorp.得到；(v)對(duì)于分析性HPLC,使用以下條件反相分析性HPLC(HewlettPackardSeriesH00)，使用Waters"Symmetry"C8Column3.5pm;4.6x50mm柱，4吏用以％水溶液形式給出的0.1%乙酸銨/乙腈梯度，流速為2mL/min;標(biāo)準(zhǔn)75%至5%,歷時(shí)3分鐘；快速45%至5%，歷時(shí)2.5min;中快65%至5%，在2.5分鐘內(nèi)；慢速95%至50%,在2.5min內(nèi)；超慢100%至80%,在2.5分鐘內(nèi)；和(vi)4吏用了以下的縮寫銀_DMF二曱基甲酰胺HPLC高效液相色譜RPHPLCA;f目高&;^^目色i普HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N，N',N'-四甲基鉍六氟磷酸鹽THF四氫呔喃DCM二氯甲烷d天(s)h小時(shí)(s)分鐘(s)RT保留時(shí)間中間體1{[2-(曱氧基羰基)喹啉-6-基]氧基}乙酸a)6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-2-羧酸曱酯將6-羥基唾啉-2-羧酸甲酯(0.5g)和碳酸銫(1.2g)在無水DMF(5mL)中進(jìn)行攪拌。加入溴乙酸叔丁酯(0.4mL)，然后將混合物攪拌18h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉溶液、水以及鹽水洗滌。對(duì)溶液進(jìn)行干燥并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(0.75g)。'HNMR^cdcl3)1.50(9H,s)，4.07(3H,s)，4.67(2H,s)，7.04(1H,d),7.51(1H,dd),8.16(2H,dd),8.23(1H，d)。23b){[2-(曱氧基羰基)喹啉-6-基]氧基}乙酸將a)部分的產(chǎn)物(0.75g)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(5mL)的混合物中在0。C攪拌1.5h，然后在室溫?cái)嚢鑜h。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用碳酸氬鈉中和，然后用乙酸酸化。將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取物用鹽酸洗滌，然后干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為黃色固體(0.73g)。'H雨R&薩0)3.94(3H,s),4.89(2H,s),7.45(1H，d),7.55(1H，dd),8.02(2H,m)，8.43(1H,d)。中間體22-氨基-6-羧基曱氧基-5-氟-煙酸甲酯a)2-氯-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]煙酸將氫氧化鋰一水合物(1.8g)加至2-氯-5-氟-6-[(4-曱基苯基)硫基]煙酸乙酯(7.0g)于THF(lOOmL)中的溶液中。加入水(20mL)，然后將溶液劇烈攪拌18h。將混合物用水(400mL)稀釋，然后用乙醚洗滌。將水溶液用乙酸酸化，然后用乙醚萃取。將乙醚干燥然后蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(6.0g)。'H雨R5(DMSO)2,37(3H，s),7.31(2H,d),7.47(2H,d),8.12(1H,d)。b)2-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]煙酸將a)部分的產(chǎn)物(lg)和氨水(密度為0.880)(20mL)在密封管中在140°C加熱5h。對(duì)冷卻的化合物進(jìn)行蒸發(fā)，并將殘余物與甲醇共蒸發(fā)三次，然后溶于曱醇中并用乙酸酸化。對(duì)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，并與曱醇共蒸發(fā)2次，然后與曱苯共蒸發(fā)2次。最終高真空干燥得到副標(biāo)題化合物(0.95g)。'HNMR5(DMS0)2.33(3H，s),7.24(3H,m)，7.38(2H,d)。c)2-氨基-5-氟-6-[(4-曱基苯基)硫基]煙酸曱酯將b)部分的產(chǎn)物(0.95g)在亞硫酰氯(5mL)中進(jìn)行攪拌并回流加熱lh。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶于冰冷的曱醇(10mL)中。對(duì)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，將殘余物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取物用鹽水洗滌，然后千燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙酯/異己烷9:l洗脫)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.3g)。'HNMRS(CDC13)2.39(3H,s)，3.85(3H，s)，7.21(2H,d),7.42(2H,d),7.67(1H,d)。d)2-氨基-5-氟-6-[(4-曱基苯基)磺?；鵠煙酸甲酯將c)部分的產(chǎn)物(0.74g)在二氯曱烷(5mL)中攪拌，然后加入間氯過氧苯甲酸(1.13g，77%)。將混合物攪拌2h,然后依次用碳酸氬鈉溶液、焦亞硫酸鈉溶液、鹽水洗滌。對(duì)溶液進(jìn)行干燥并蒸發(fā)，然后殘余物經(jīng)快速色語法(用乙酸乙酯/二氯曱烷(1:1)洗脫)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.43g)。'H固R5(CDC13)2.44(3H,s),3.90(3H，s),7.35(2H,m),7.94(3H,m)。MS325[M+H]+(APCI+)。e)將羥乙酸甲酯(0.077mL)加至叔丁醇鉀(0.112g)于無水DMF(2mL)中的溶液中，然后將混合物攪拌IO分鐘。加入b)部分的產(chǎn)物(0.324g)于無水DMF(2mL)中的溶液，然后將得到的溶液在80°C攪拌2h。進(jìn)一步加入羥乙酸曱酯(0.015mL)，然后將混合物在IO(TC加熱3h。對(duì)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，然后將殘余物與水混合并用乙酸酸化。將混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將萃取物用鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙酯/異己烷1:9洗脫)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，其為無色固體(0.092g)。'H顧RS(CDC13)3.78(3H,s),3.85(3H,s)，4.92(2H，s),7.80(1H，d)。f)將e)部分的化合物(0.143g)與氫氧化鋰一水合物(0.023g)在THF(20mL)和水(5mL)中攪拌16h。將混合物用水(100mL)稀釋然后用乙酸酸化。將混合物用乙酸乙酯萃取，然后將萃取物用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為固體(0.113g)。'H雇R5(DMSO)3.77(3H,s),4.92(2H,s),7.20(2H，bs)，7.83(lH,d)。MS245[M+H](APCI+)。中間體32-氯—N-[1-(3，4-二氯-2-甲基-千基)-哌啶-4-基]-乙酰胺a)3，4-二氯-2-曱基-苯甲醛在-78。C將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，1.29mL)滴加至N，N,N，-三曱基乙二胺(0.27mL)于四氫呋喃(5.3mL)中的溶液中。攪拌15分鐘后，加入3,4-二氯苯曱醛(0.350g),然后將混合物再攪拌15分鐘。加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，3.75mL)，并維持上述溫度5h，然后加入碘曱烷(0.75mL)，并使混合物在J0。C靜置過夜。將混合物倒入10%鹽酸中，然后用乙醚萃取，合并有機(jī)物，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙S旨/異己烷0.1:99.9洗脫)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.179g)。b)[1-(3,4-二氯-2-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基曱S臾叔丁酯向攪拌的三乙胺(0.13mL)和哌啶-4-基-氨基曱酸叔丁酯鹽酸鹽(0.189g)于四氫呋喃(lmL)的溶液中加入a)部分的產(chǎn)物(0.179g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.302g)和乙酸(0.08mL)。混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯曱烷之間分配。將水相用二氯曱烷萃取，合并有機(jī)層，蒸發(fā)，并且殘余物經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙酯/異己烷1:4洗脫)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.087g)。MS373/375[M+H]+(APCI+)c)1-(3，4-二氯-2-曱基-芐基)-哌啶-4-基胺將b)部分的產(chǎn)物(0.087g)和三氟乙酸(0.16mL)于二氯曱烷(0.72mL)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)SCX色譜法(先用曱醇洗脫，然后用7NNH3的曱醇溶液洗脫)進(jìn)行純化得到副標(biāo)題化合物(0.033g)。d)2-氯-N-[1-(3,4-二氯-2-曱基-芐基)-哌啶-4-基]-乙酰胺將c)部分的產(chǎn)物(0.215g)于二氯甲烷(2.2mL)中的溶液冷卻到0。C以下。加入三乙胺(0.14mL)，然后滴加氯乙酰氯(0.069mL)于二氯曱烷(0.56mL)中的溶液。攪拌lh后，將混合物倒在水上，然后分離各層。水相用二氯曱烷萃取，然后將合并的萃取物用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。得到的棕色固體經(jīng)快速色譜法(先用乙酸乙酯:異己烷1:1洗脫'然后用乙酸乙酯洗脫)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.069g)。MS351/353[M+(APCI+)'H幽RV歸)-1.47(m,2H),1.86(d，2H),2.27-2.12(m,2H),2.49(s,3H),2.86(d,2H),3.52(s,2H),3.80-3.65(m，1H),4.01(s，2H),7.21(d,1H)and7.33(d，1H)。實(shí)施例14-(2-{[1-(3,4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸a)4-(2-{[1-(3,4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸曱酯將[4—(曱氧基羰基)苯氧基]乙酸(0.081g)、二異丙基乙胺(0.135mL)和(3，4-二氯千基)哌啶-4_胺(0.1g)在無水NMP(lmL)中攪拌。加入HATU(0.161g),然后繼續(xù)攪拌18h。蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)快速色譜法(先用二氯曱烷洗脫，然后用乙酸乙S旨/二氯曱烷1:1洗脫)對(duì)混合物進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，其為油狀物(0.175g)。MS451/453[M+H](APCI+)。b)4-(2-{[1-(3,4-二氯千基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯曱酸將a)部分的產(chǎn)物(0.35g)和氫氧化鋰一水合物(0.065g)在水(10mL)和THF(10mL)中在室溫?cái)嚢?天。將混合物用乙酸酸化，然后對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，其為無色固體(0.137g)。MS437/439[M+H]+(APCI+)'H麗R5(CD30D+NaOD)1.67(2H,m)，1.89(2H,m),2.29(2H,m),2.92(2H,m),3.61(2H，s)，3.84(1H，m),4.49(2H，s),7.05(2H,d)，7.29(1H，d)，7.50(1H,d),7.56(1H,s)，8.00(2H,d)。以下化合物也通過這種途徑制備:實(shí)施例名稱制備來源MS[M+H]+CAPCI+)26-(2-{[1-(3,4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙氧基)-2-萘甲酸{[6-(曱氧基羰基)-2-萘基]氧基}乙酸486/4885cD30D十NaOD)1.64(2H，HI),1.85(2H,m),2.15(2H,m),2.79(2H,m),3.46(2H,s),3.82(1H,m),4.63(2H,s),7.23(2H,m)，7.28(1H，dd)'7.45(1H,d)，7.50(1H,d),7.71(1H,d),7.87(1H，d)，8.01(1H,dd),8.40(1H,s).27<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例6氨基}-2_氧代乙氧基)苯基]乙酸a)[4-(2-{[1-(3,4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]乙酸曱酯將(4-羥基苯基)乙酸甲酯(0.149g)在N-曱基吡咯烷-2-酮(10mL)中在氮?dú)夥障聰嚢?。加入叔丁醇?0.094g)。15分鐘后加入2-氯-A41-(3,4-二氯芐基)。底咬—4—基]乙酰胺(0.2g),然后將混合物在60。C加熱17小時(shí)。然后將混合物冷卻并倒入水中。將含水混合物用乙酸乙酯萃取，并且萃取物用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙酯洗脫)純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(0.166g)。MS465/467[M+H]+(ESI+),RT(標(biāo)準(zhǔn)梯度液)2.36分鐘。b)[4-(2-{[1-(3,4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]乙酸將a)部分的產(chǎn)物(0.166g)與氫氧化鋰一水合物(0.121g)在THF(11mL)和水(7mL)中攪拌過夜。溶液用乙酸酸化然后蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，其為無色固體(0.120g).MS451/453[M+H]+(APCI+)'HNMRS(DMS0)1.51(2H,qd),1.69(2H,d),2.03(2H,t),2.73(2H,d),3.46(4H,d),3.57-3.69(1H,m)，4.42(2H,s)，6.88(2H，d),7.16(2H，d)，7.29(1H，dd):7.54(1H,d),7.58(1H,d),7.92(1H,d).通過這種途徑制備以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例11人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性如(Hanseletal"J./附w頭o/.iWe^ocfe,1991,141,105-110)中所述'從EDTA抗凝的外周血分離得到人嗜酸性粒細(xì)胞。在室溫以lOxlO^nL-1的密度將細(xì)胞再懸浮于RPMI中，RPMI含有200IU/mL青霉素、200嗎/mL硫酸鏈霉素以及補(bǔ)充有10%HIFCS(熱滅活胎牛血清)。將嗜酸性粒細(xì)胞(700pl)與7(il溶媒(vehicle)或化合物(100x在10%DMSO中所需的最終濃度)在37。C預(yù)培養(yǎng)15分鐘。趨化性板(ChemoTx,3pm孑L,Neuroprobe)通過下述方式進(jìn)行裝載將28|iil包含各種濃度的實(shí)施例化合物或溶劑的0.1~100nM濃度的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(在此濃度范圍的選擇性CCR3激動(dòng)劑)加入到趨化性板下層孔中。然后將過濾器置于孔上，并將25pi嗜酸性粒細(xì)胞混懸液加至過濾器頂部。將板在加濕的培養(yǎng)箱中(95%空氣/5。/。C02氣氛)在37°C培養(yǎng)l小時(shí)，使之發(fā)生趨化性。從過濾器頂部小心地析出含有未遷移細(xì)胞的培養(yǎng)基并棄去。然后用含有5mMEDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次以除去任何粘附細(xì)胞。通過離心操作(300xg,室溫，離心處理5分鐘M吏遷移經(jīng)過過濾器的細(xì)胞沉淀，然后移除過濾器并將上清液轉(zhuǎn)移至96-孔板(Costar)的每個(gè)孔中。加入28pl含有0.5%Tritonx100的PBS,隨后進(jìn)行兩輪冷凍/融化，使沉淀的細(xì)胞裂解。然后將細(xì)胞溶解產(chǎn)物加至上清液中?？刹鹏迵?jù)Strathetal.,J./mm朋o/.A/eAoA,1985,^1，209中所述的方法，通過測(cè)量上清液中嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶活性來對(duì)遷移的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)進(jìn)行定量。實(shí)施例12人血嗜酸粒細(xì)胞中體外嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2誘導(dǎo)的變形如H口參見DifferentialregulationofeosinophilchemokinesignalingviaCCR3andnon-CCR3pathways.SabroeI,HartnellA，JoplingLA，BelS，PonathPD，PeaseJE，CollinsPD，WilliamsTJ.JImmunol.1999Marl;162(5):2946-55。通過4爭(zhēng)脈穿刺，將人血收集到9mL鋰-肝素(lithium-heparin)試管中，將其在溶媒(0.1。/。(v/v)DMSO)或試驗(yàn)化合物的存在下于37°C在96深方孔板中與CCR3激動(dòng)劑嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2—起培養(yǎng)4min。在室溫，血液用OptilyseB(100^L)固定(fix)10分鐘，然后用蒸餾水(lmL)使紅細(xì)胞在室溫裂解60分鐘。將板在室溫以300g的力離心5分鐘。將沉淀重新懸浮在測(cè)定緩沖液(PBS,沒有CaCl2和MgCl2,包含HEPES(10mM),葡萄糖(10mM)和0.1%(w/v)BSA，pH為7.4))中，使用流式細(xì)胞儀(FC500,BeckmanCoulter),對(duì)樣品進(jìn)行分析。嗜酸性粒細(xì)胞的高自發(fā)熒光使其被鑒定為有別于其它血細(xì)胞類型的群落。根據(jù)流式細(xì)胞儀中使用前向散射信號(hào)所測(cè)定的，將嗜酸性粒細(xì)胞的形狀監(jiān)測(cè)為嗜酸性粒細(xì)胞群落的折光率。嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2在嗜酸性粒細(xì)胞前向散射中誘導(dǎo)了濃度依賴性變化，并且使用這些數(shù)據(jù)構(gòu)建濃度效應(yīng)曲線(E/[A]曲線)。利用在CCR3拮抗劑存在時(shí)的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2E/[A]曲線的向右位移，借助以下方程，估算血液中的pA2值單一pA「-log,。([B]/(r-l》其中r為在不存在拮抗劑和存在拮抗劑的情況下嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2的一半最大效應(yīng)所需要的濃度的比值(在拮抗劑的存在下嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2的[A]so除以對(duì)照嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2曲線的[A]so),[B]為拮抗劑的摩爾濃度。實(shí)施例13確定化合物對(duì)人重組CCR3受體的親和力，其通過對(duì)CHO-K1細(xì)胞膜的體外竟?fàn)嶽311—4-(2,4-二氯-3-曱基苯氧基)-1，-[4-(曱磺酰基)苯曱?；?，4，-聯(lián)旅，定來測(cè)定從穩(wěn)定表達(dá)重組人CCR3的CH0-K1細(xì)胞制備膜，將膜懸浮在測(cè)定緩沖液(50mMTris-Base,pH為7.4;包含氯化鈉(100mM)和氯化鎂(2mM))中，將其與載體(1%(v/v)DMSO)、4-(4-氯-3-曱基苯氧基)-1，-[2-(曱磺?；?苯曱?；鵠-1，4，-聯(lián)哌啶(為了定義非特異性結(jié)合)或試驗(yàn)化合物在2nM[3H]-4-(2，4-二氯-3-曱基苯氧基)-1，-[4-(曱磺?；?苯曱酰基]-l,4'-聯(lián)哌啶的存在下于37。C在96孔圓底板中培養(yǎng)2小時(shí)。然后，使用96孔板丁omtec細(xì)胞收集器，對(duì)板過濾至GF/B濾板上，所述GF/B濾板在涂板溶液(plate-coatingsolution)(0.3。/o(w/v)聚乙烯胺、0.2%(w/v)BSA的去離子水溶液)預(yù)浸1小曰寸。在4°C，用洗滌緩沖液(50mMTris-Base，pH為7.4，包含氯化鈉(500mM)和氯化鎂(2mM))洗滌四次，除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。使板干燥，將MicroScint-O(50jiL)加至每孔。將板密封(TopSealA),利用閃爍計(jì)數(shù)器(TopCount,PackardBioScience)，使用l分鐘計(jì)數(shù)方案，測(cè)量過濾器結(jié)合的放射性。就每塊測(cè)定板而言，將對(duì)照孔的值減去NSB孔的值，由此確定特異性結(jié)合。利用四參數(shù)邏輯擬合(fourparameterlogisticfit),計(jì)算pICso值(其中將pIC5o定義為特異性卩H]-4-(2，4-二氯-3-曱基苯氧基)-1，-[4-(曱磺?；?苯曱酰基]_1,4，-聯(lián)哌啶結(jié)合減少50%所需要的化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù))。從至少兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)得到數(shù)據(jù)，其表示為平均pKi值的數(shù)據(jù)(通過將Cheng-Pmssof校正應(yīng)用于pICM)值來計(jì)算)。結(jié)果顯示于下表I。實(shí)施例14利用人肝微粒體測(cè)定固有清除率將冷凍的人肝微粒體(BDGentest，Oxford)解凍，然后用0.1MpH7.4的磷酸鹽緩沖液在4。C稀釋至1mg蛋白質(zhì)/ml。將0.45mL等分試樣的微粒體混懸液分配到平底小瓶(每種化合物一個(gè)小瓶)中，然后使之升至室溫(5min)。在溫?zé)岬臅r(shí)間中，將5的各受試化合物溶液(通常為100的DMSO溶液)分配到各自的小瓶中，得到最終濃度為1%的DMSO。向每個(gè)小瓶中加入50[iL10mM的NADPH于磷酸鹽緩沖液(O.lMpH7.4,37。C)中的溶液以啟動(dòng)代謝。在測(cè)量間隔除去50等分試樣的混合物，并通過加入100fiL在冰中冷卻的甲醇立即將其淬滅。將淬滅的樣本保持冰冷(在-2(TC或更低的溫度)至少lh,然后離心以除去蛋白質(zhì)。在受試化合物的存在下，使用定量LCMS分析上清液溶液。由不同時(shí)間點(diǎn)的受試化合物濃度可計(jì)算丁1/2，使用以下方程可將其轉(zhuǎn)化為固有清除率CLmt(肝固有清除率^ln2/T,/2.結(jié)果顯示于下表I中表I<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥用鹽其中Ar1為苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一個(gè)任選被氯、氟、甲基或CF3取代；Ar2為苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基或3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基；其中Ar2被CO2R’、四唑基、(CH2)mR3、CH2CH(CH3)R4、CH2C(CH3)2R5、O(CH2)kR6或S(CH2)qR7取代；以及Ar2任選地又被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3或OCF3；其中烷基或烷氧基任選被NR8R9取代；R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立為CO2R*或四唑基；R8和R9獨(dú)立為氫或C1-4烷基，或R8和R9與它們相連的氮一起形成環(huán)(例如氮雜、吡咯烷、哌啶、高哌啶、嗎啉或哌嗪)，所述環(huán)任選在遠(yuǎn)端氮上被C1-4烷基取代；R’和R*獨(dú)立為氫、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；其中所述苯基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、S(O)t(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；或每個(gè)CO2R’或CO2R*獨(dú)立為(CO2-)pRp+，其中Rp+為單價(jià)陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個(gè)羧酸根可與二價(jià)陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；或每個(gè)四唑基獨(dú)立為(四唑基g-)Rg+，其中Rg+為單價(jià)陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個(gè)四唑分子可與二價(jià)陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；r和t獨(dú)立為0、1或2；m、k和q獨(dú)立為1、2或3；條件是若Ar1為3，4-二氯苯基，則Ar2不為3-(CO2C2H5)苯基。2.如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物，其中Ar為任選被氟、氯或曱基取代的苯基；3.如權(quán)利要求1或2所要求的式(I)化合物，其中Ar'為3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-曱基-4-氯苯基、2-曱基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯-3-曱基苯基或3,4-二氯-2-曱基苯基。4.如權(quán)利要求1、2或3所要求的式(I)化合物，其中A一為如權(quán)利要求1所述被取代的苯基或吡啶基。5.如權(quán)利要求1、2或3所要求的式(I)化合物，其中A一如權(quán)利要求1所述被取代的苯基。6.如權(quán)利要求1、2或3所要求的式(I)化合物，其中Ar2被C02R，或四唑基取代，其中R，為氫或CM烷基，以及A一任選地又被鹵素、羥基、Cm烷基、CF3、C卜4烷氧基、S(0)2NH2、NH2或CH2(嗎啉-4基)取代。7.如權(quán)利要求1、2或3所要求的式(I)化合物，其中A一被C02H取代，以及Ar2任選地又被鹵素、羥基、C,—4烷基、CF3、CM烷氧基、S(0)2NH2、NH2或CH2(嗎啉-4基)取代。8.制備如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物的方法，所述方法包括a)若co2R，為酯，使式(n)化合物與式(m)化合物在合適的溶劑中，在合適的偶^:劑存在下，在合適的-威存在下，在-10至30。C的溫度反應(yīng)，式(II)化合物式(III)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>b)若C02R，為酯，使式(IV)化合物與化合物Ar2OH在合適的溶劑中，在合適的堿存在下，在合適的溫度反應(yīng)，式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>\在式(IV)中，L'為離去基團(tuán)；c)若R，為氫，可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酯化方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為C02R，為酯的本發(fā)明化合物；d)若C02R，為酯，可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酯水解方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為R'為氫的本發(fā)明化合物；或e)若C02R，為(C(V)pRP+,可如下制備所述化合物使R'為氫或烷基或取代的烷基的化合物與合適的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)。9.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥用鹽，以及藥用輔料、稀釋劑或載體。10.如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療。11.如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。12.—種治療患有趨化因子介導(dǎo)的病癥或面臨所述病癥危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物中所述病癥的方法，該方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于需要所述治療的哺乳動(dòng)物。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中各基團(tuán)如本申請(qǐng)中所定義；本發(fā)明涉及制備所述化合物的方法；并且涉及所述化合物在治療趨化因子(如CCR3)介導(dǎo)的疾病中的用途。文檔編號(hào)A61P37/00GK101437797SQ200780016716公開日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年3月6日優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日發(fā)明者布賴恩·斯普林索普,彼得·凱奇,馬修·佩里,馬克·弗伯申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司