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苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸,其生產(chǎn)方法及其作為藥物的用途的制作方法

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專(zhuān)利名稱(chēng)::苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸,其生產(chǎn)方法及其作為藥物的用途的制作方法苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸,其生產(chǎn)方法及其作為藥物的用途本發(fā)明涉及苯基M-苯并噁唑取代的羧酸及其生理耐受性鹽?,F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了類(lèi)似結(jié)構(gòu)的化合物(參見(jiàn)WO94/08962)。本發(fā)明基于提供展示出治療有用作用的化合物的目的。該目的特別在于發(fā)現(xiàn)適合于治療高血糖癥和糖尿病的新穎的化合物。本發(fā)明由此涉及式I的化合物及其生理耐受性鹽,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中含義為Rl為H或(d-C6)-烷基;R6、R7、R8、R9、R10彼此獨(dú)立為H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO畫(huà)(C廣C6)-坑基、CO-CC廣C6)畫(huà)坑基、(C廣C6)畫(huà)坑基、0曙(C廣C6)-烷基、OBn、S03H、S02NR3R4、NR3R4或S02-N-旅!^,其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次,并且其中苯環(huán)上鄰位上基團(tuán)R6、R7、R8、R9、R10中的兩個(gè)在每種情況中可以共同構(gòu)成基團(tuán)0-CH2-0-、-0(CH2)204-CH=CH-CH=CH-;m為0、1、2或3;X為鍵、(C2-do)-亞烷基、(C3-d2)-環(huán)烷基、(d-C8)-亞烷基-(C3-d2)-環(huán)烷基-(C廣Cs)-亞烷基、(d-C8)-亞烷基-(C;rd2)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(Q-Cs)-亞烷基、(<:2-<:8)-亞烯基-(<:3-<:12)-環(huán)烷基-(<:1-0:8)-亞烷基、(C廣Cs)-亞烷基-(C;rd2)-環(huán)烷基-(C2-C8)-亞烯基、(c2-c8)-亞烯基-(CVd2)-環(huán)烷基、(C3-C,2)-環(huán)烷基-(QrC8)-亞烯基、(C2-C10)-亞烯基或(CVd())-亞炔基,其中亞烷基、環(huán)烷基、亞烯基和亞炔基可以;故R5取代一次或多次;R2為OH、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(Cn-Ce)-烷基或0-(C廣C6)-烷基,其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取^f、一次或多次;R3、R4彼此獨(dú)立為H或(C廣C6)-烷基,其中烷基可以被OH、F、Cl或Br取^一次或多次;R5為NH2、NH(d畫(huà)Q)-烷基、N[(C廣C4)-烷基]2、F、Cl、Br、CN、OH、0國(guó)(Q-C6)-烷基、(C廣C6)畫(huà)烷基、(C2-C6)畫(huà)鏈烯基或(C2-C6)-炔基。優(yōu)選式I的化合物及其生理耐受性鹽,其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有如下含義Rl為H或(Q-C6)-烷基;R6、R7、R8、R9、R1(M皮此獨(dú)立為H、F、Cl、Br、CF3、OCH3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、(C廣C6)畫(huà)烷基、O^dC^)-烷基或NR3R4,其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次,并且其中苯環(huán)上鄰位上基團(tuán)R6、R7、R8、R9、R10中的兩個(gè)在每種情況中可以共同構(gòu)成基團(tuán)-CH=CH-CH=CH-;m為0;X為(Qrdo)-亞烷基,其中亞烷基可以被R5取代一次或多次;R3、R4彼此獨(dú)立為H或(C廣C6)-烷基;R5為NH2、NH(C廣C4)畫(huà)烷基、N[(C廣C4)-烷基]2、F、Cl、Br、CN、OH、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)畫(huà)烷基、(CrC6)-鏈烯基或(QrC6)-炔基。特別優(yōu)選式I的化合物及其生理耐受性鹽,其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有如下含義Rl為H;R6、R7、R8、R9、R10彼此獨(dú)立為H、F、Cl、Br、CF3、OCH3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、(C廣C6)-烷基、0-(d-C6)-烷基或NR3R4,其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次,并且其中苯環(huán)上鄰位上基團(tuán)R6、R7、R8、R9、R10中的兩個(gè)在每種情況中可以共同構(gòu)成基團(tuán)-CH=CH-CH=CH-;m為0、1、2或3;X》-(CH2)2-;R2為F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C廣C6)-烷基或0-(C廣C6)-烷基,其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次;R3、R4彼此獨(dú)立為H或(C廣C6)-烷基。如果基團(tuán)或取代基在式I的化合物中出現(xiàn)一次以上,那么它們可以均彼此獨(dú)立地具有所述的含義并且為相同或不同的?;鶊F(tuán)X、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、亞烯基和亞炔基可以為直鏈或支鏈的。本發(fā)明涉及鹽、外消旋物、外消旋混合物和純對(duì)映體和非對(duì)映體形式的式I化合物及其混合物。生理耐受性鹽特別適合于醫(yī)療應(yīng)用,因?yàn)樗鼈冊(cè)谒腥芙舛却笥谄鹗蓟驂A性化合物的溶解度。這些鹽必須具有生理耐受性陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明化合物的合適的生理耐受性酸加成的鹽為無(wú)機(jī)酸的鹽,所述的無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸;和有機(jī)酸的鹽,所述的有機(jī)酸諸如,例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)-甲笨璜酸和酒石酸。膽堿鹽特別優(yōu)選用于醫(yī)療目的。合適的生理耐受性堿式鹽為銨鹽、堿金屬鹽(諸如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(諸如鎂和鈣鹽)、鋅鹽和氨丁三醇鹽(2-氨基-2-羥基甲基-l,3-丙二醇)、二乙醇胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、膽堿、葡甲胺或乙二胺的鹽。與生理不耐受性陰離子或陽(yáng)離子形成的鹽作為制備或純化生理耐受性鹽的有用中間體和/或在非治療中應(yīng)用,例如體外應(yīng)用同樣屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的另一個(gè)方面為本發(fā)明化合物的前體藥物。這類(lèi)前體藥物可以在體內(nèi)被代謝成本發(fā)明的化合物。這些前體藥物自身可以為活性的或無(wú)活性。本發(fā)明的化合物還可以以各種多晶型物,例如作為無(wú)定形和晶體的多晶型的形式存在。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式均屬于本發(fā)明的范圍并且為本發(fā)明的另一個(gè)方面。下文所有涉及的"式(I)的化合物"均意指本文所述的式(I)的化合物及其本文所述的鹽和溶劑合物。式(I)的化合物及其生理耐受性鹽代表了用于治療血液中脂質(zhì)濃度升高、代謝綜合征、糖尿病、胰島素抵抗,LDL、HLD和VLDL調(diào)節(jié)異常或心血管障礙和脂類(lèi)代謝障礙,尤其是高脂血癥的理想藥物。還可以將式(I)的化合物與另一種活性組分聯(lián)合施用。式(I)化合物實(shí)現(xiàn)所需生物作用所必需的量取決于許多因素,例如所選擇的具體化合物,指定的用途,施用方式和患者的臨床情況。每日劑量一般在O.lmg-100mg(—般為O.lmg-50mg)每天和每千克體重,例如O.l-lOmg/kg/天。片劑或膠嚢可以包含,例如O.Ol-lOOmg,一般為0.02-50mg。就上述情況的預(yù)防或治療而言,式(I)化合物可以作為其自身使用,但優(yōu)選它們以與可接受載體的藥物組合物的形式使用。當(dāng)然,載體必須為可接受的,其含義是它與組合物中的其它組分相容并且對(duì)患者健康無(wú)害。栽體可以為固體或液體或它們兩者并且優(yōu)選將化合物配制成單劑量,例如作物片劑,其包含0.05%-95%重量的活性組分。其它藥物活性物質(zhì)同樣可以存在,包括式(I)的其它化合物。可以通過(guò)公知的制藥方法之一生產(chǎn)本發(fā)明的藥物組合物,這些方法主要由混合組分與藥理學(xué)可接受栽體和/或賦形劑組成。本發(fā)明的藥物組合物為適合于口服和經(jīng)口(例如舌下)施用的那些,不過(guò),最合適的施用方式在每一個(gè)體情況中取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性和在每種情況中使用的式(I)的化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣的緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐胃酸和胃液的制劑。耐胃液的合適的包衣材料包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸曱酯的陰離子型共聚物。用于口服施用的合適的藥物化合物可以為獨(dú)立單位的形式,諸如,例如膠嚢、扁嚢劑、含片(suckabletablet)或片劑,它們各自包含定量的式(I)的化合物;粉末或顆粒;在水或非水液體中的溶液或混懸液;或水包油型或油包水型乳劑。如上所述,可以通過(guò)任意合適的制藥方法制備這些組合物,所述的方法包括如下步驟其中使活性組分和載體(可以由一種或多種額外的組分組成)保持接觸。一般通過(guò)均勻和均勻性混合活性組分與液體和/或細(xì)粉固體載體,如果需要此后使產(chǎn)物成形來(lái)生產(chǎn)這些組合物。因此,例如,可以通過(guò)壓制或^t制化合物、如果合適與一種或多種額外的組分的粉末或顆粒生產(chǎn)片劑??梢酝ㄟ^(guò)將自由流動(dòng)形式的化合物,諸如,例如粉末或顆粒壓片,如果合適與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑在合適的機(jī)器中混合生產(chǎn)壓制片??梢酝ㄟ^(guò)模制粉末形式的化合物并且在合適的機(jī)器中用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕生產(chǎn)模制片。適合于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含片,其包含式(I)的化合物與矯味劑,一般為蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍膠;和軟錠劑,其包含在惰性基質(zhì)諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠中的化合物。與其它藥物的組合可以將本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與一種或多種額外的對(duì)代謝紊亂或通常與^目關(guān)的障礙具有有益作用的藥理活性物質(zhì)聯(lián)合施用。這類(lèi)藥物的實(shí)例為1.降血糖的藥物,抗糖尿病藥,2.治療血脂異常的活性組分,3.抗動(dòng)務(wù)^粥樣》更化藥,4.減月巴藥,5.抗炎活性組分,6.用于治療惡性腫瘤的活性組分,7.抗血栓形成活性組分,8.用于治療高血壓的活性組分,9.用于治療心力衰竭的活性組分,和10.用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的活性組分。的改善。可以通過(guò)對(duì)患者分別施用活性組分或組合產(chǎn)品形式施用活性組分的組合,在所述的組合產(chǎn)品中,在一種藥物制劑中存在多種活性組分。適合于組合產(chǎn)品的活性組分的額外實(shí)例特別為RoteListe2006,chapter12中提及的所有抗糖尿病藥;RoteListe2006,chapter1中提及的所有減肥藥/減食欲藥;RoteListe2006,chapter58中提及的所有降脂藥??梢詫⑺鼈兣c本發(fā)明式I的化合物組合以便特別在作用上起到協(xié)同性改善??梢酝ㄟ^(guò)對(duì)患者分別施用活性組分或組合產(chǎn)品形式施用活性組分組合,在所述的組合產(chǎn)品中,在藥物制劑中存在多種活性組分。下文提及的大部分活性組分披露在USPDictionaryofUSAN和InternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2001中??固悄虿∷幇ㄒ葝u素和胰島素衍生物,諸如,例如Lantus⑧(參閱www.lantus.com)或HMR1964或描述在WO2005005477(NovoNordisk)中的那些,速效胰島素(參見(jiàn)US6,221,633),可吸入胰島素,諸如,例如Exubera逸或口月l胰島素,諸如,例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology),GLP-1衍生物,諸如,例如依澤那太,長(zhǎng)效GLP-1衍生物或披露在NovoNordiskA/S的WO98/08871或WO2005027978,Zealand的WOOl/04156或Beaufour-Ipsen的WO00/34331中的那些,醋酸普蘭林肽(Symlin;AmylinPharmaceuticals)和口服有效降血糖活性組口服有效的降血糖活性組分優(yōu)選包括磺酰脲類(lèi),雙胍類(lèi),氯茴苯酸類(lèi),噁喳烷二酮類(lèi),漆唑烷二酮類(lèi),糖苷酶抑制劑,糖原磷酸化酶抑制劑,胰高血糖素拮抗劑,葡糖激酶活化劑,果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4調(diào)節(jié)劑(GLUT4),谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑,GLP-1激動(dòng)劑,鉀通道開(kāi)放劑,諸如,例如披露在NovoNordiskA/S的WO97/26265和WO99/03861中的那些,二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑,胰島素致敏物,涉及刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑,葡萄糖纟聶取、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖重吸收調(diào)節(jié)劑,11B-HSD1抑制劑,蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑,鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)調(diào)節(jié)劑,改變脂質(zhì)代謝的化合物,諸如抗高血脂活性組分和抗脂血活性組分,降低食物攝取的化合物,增加產(chǎn)熱的化合物,PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑,和對(duì)P細(xì)胞ATP-依賴(lài)性鉀通it^作用的活性組分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與HMGCoA還原酶抑制劑一起施用,諸如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或L-659699。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用膽固醇吸收抑制劑,諸如,例如依折麥布、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/油菜甾醇抗壞血酸基磷酸鹽;ForbesMedi-Tech,WO2005042692)、MD-0727(MicrobiaInc.,WO2005021497)或WO2002066464(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.)、WO2005062824(Merck&Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZenecaAB)中所述的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用PPARy激動(dòng)劑,諸如,例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、G1262570、R-483或CS-011(rivoglitazone)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用PPARa激動(dòng)劑,諸如,例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用混合的PPARa/r激動(dòng)劑,諸如,例如莫格列他、tesaglitazar、naveglitazar、LY畫(huà)510929、ONO畫(huà)5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847或如PCT/US00/11833、PCT/US00/114卯、DE10142734.4或J.P.Berger等在TRENDSinPharmacologicalSciences28(5),244-251,2005中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用PPAR5激動(dòng)劑,諸如,例如GW-501516。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用metaglidasen或MBX-2044或其它部分PPARr激動(dòng)劑/拮抗劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用貝特,諸如,例如非諾貝特,氯貝丁酯或^L貝特。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用MTP抑制劑,諸如,例如英普他派、BMS-201038、R-103757或描述在WO2005085226中的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用CETP抑制劑,諸如,例如torcetrapib或JTT-705。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用膽汁酸吸收抑制劑(例如,參見(jiàn)US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568),諸如,例如HMR1741或描述在DE102005033099.1和DE102005033100.9中的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用聚合膽汁酸吸收劑,諸如,例如考來(lái)烯胺或考來(lái)維侖。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用LDL受體誘導(dǎo)物(參見(jiàn)US6,342,512),諸如,例如HMR1171、HMR1586或描述在WO2005097738中的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用Omacor(Q)-3脂肪酸;二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的高濃縮乙酯類(lèi))。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用ACAT抑制劑,諸如,例如阿伐麥布。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用抗氧化劑,諸如,例如OPC-14117,普羅布考,生育酚,抗壞血酸,p-胡蘿卜素或竭。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用維生素,諸如,例如維生素B6或維生素B12。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑,諸如,例如ibrolipim(NO-1886)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用ATP檸檬酸裂合酶抑制劑,^諸如,例如SB-204990。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用角篁烯合成酶抑制劑,諸如,例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用脂蛋白(a)拮抗劑,諸如,例如gemcabene(CI-1027)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用HM74A受體激動(dòng)劑,諸如,例如煙酸。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用脂酶抑制劑,諸如,例如奧利司他或cetilistat(ATL-962)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用胰島素。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用磺酰脲,諸如,例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用雙胍,諸如,例如二甲雙胍。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用氯茴苯酸,諸如,例如瑞格列奈或那格列奈。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用噻唑烷二酮,諸如,例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或披露在Dr.Reddy'sResearchFoundation的WO97/4109中的化合物,特別是5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基甲基]-2,4-噻唑烷二酮。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用a-糖苷酶抑制劑,諸如,例如米格列醇或阿卡波糖。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用對(duì)P細(xì)胞ATP-依賴(lài)性鉀通ii^作用的活性組分,諸如,例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列美脲或瑞格列奈。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用上述化合物中的一種以上,例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二曱雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀的組合等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用糖原磷酸化酶抑制劑,諸如,例如PSN-357或FR-258900或描述在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用胰高血糖素受體拮抗劑,諸如,例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用葡糖激酶活化劑,諸如,例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA國(guó)50或例如由Prosidion在W02004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178中所述的那些,Roche在WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869中所述的那些,NovoNordisk在EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132中所述的那些,Merck/Banyu在WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO05090332中所述的那些,EliLilly在WO04063194中所述的那些或AstraZeneca在WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用糖原異生抑制劑,諸如,例如FR-225654。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用果糖-l,6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑,諸如,例如CS-917。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑,諸如,例如KST-48(D.-0.Lee等Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12),835(2004))。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑,例如在WO2004101528中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑,諸如,例如vildagliptin(LAF-237)、sitagliptin(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN畫(huà)9301、SYR國(guó)322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058卯l、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用U-P-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1(11B-HSD1)抑制劑,諸如,例如BVT-2733或例如在WO2001卯090-94、WO200343999、WO2004U2782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用蛋白酪氨酸鱗酸酶1B(PTP1B)抑制劑,例如在WO200119830-31、W0200117516、WO2004506446、WO200S012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)調(diào)節(jié)劑,諸如,例如KGA-2727、T-1095、SGL畫(huà)OOIO、AVE2268和SAR7226或例如在WO2004007517、WO200452903、WO200452卯2、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11),1531-1540中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用激素敏感性脂酶(HSL)抑制劑,例如在WO2005073199中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制劑,諸如,例如描述在W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑,諸如,例如如WO2004074288中所述的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用糖原合酶激酶3p(GSK-3p)抑制劑,例如在US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用蛋白激酶CP(PKCP)抑制劑,諸如,例如ruboxistaurin。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用內(nèi)皮縮血管肽A受體拮抗劑,諸如,例如avosentan(SPP-301)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用"I-kB激酶"抑制劑(IKK抑制劑),例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑,象在WO2005090336中所述的那些一樣。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與如下化合物一起施用CART調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)"Cocaine-amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricemptyinginmice"Asakawa,A.等HormoneandMetabolicResearch(2001),33(9),554-558);NPY拮抗劑,諸如,例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基1環(huán)己基甲基)酰胺鹽酸鹽(CGP"683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類(lèi)似化合物,諸如,例如CJC-1682(與Aj&l清清蛋白通過(guò)Cys34綴合的PYY3-36),CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白綴合的PYY3-36的衍生物)或描述在WO2005080424中的那些;大麻素受體1拮抗劑,諸如,例如利莫那班、SR147778或例如在EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2004058145WO2003087037WO2003084943WO2004035566WO200楊9838WO2004096209WO2004099157WO2004000817WO2004048317、WO2004058744、WO2004058249、US20040214837、WO2004096763、US20040266845'WO2005000820WO2004013120、WO2004058255、US20040214855、WO2004096794、W02004110453、US20050009870WO2003084930、WO2004029204、WO2004058727、US20040214856、WO2005000809、WO2004108728、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO20050071U、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些;MC4激動(dòng)劑(例如l-氨基-l,2,3,4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-爺基-2-曱基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氫吡唑并[4,3-c]p比咬-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺;(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或描述在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004U2793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159,WO2004072076或WO2004072077中所述的那些;阿立新受體拮抗劑(例如l-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[l,5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458)中所述的那些;組胺H3受體激動(dòng)劑(例如3-環(huán)己基-l-(4,4-二甲基-l,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c吡吱-5-基)丙-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或描述在WO200064884、WO2005082893中的那些);CRF拮抗劑(例如[2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯基)-9H-l,3,9-三氮雜芴-4-基二丙胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如urocortin);urocortin激動(dòng)劑;(33激動(dòng)劑(諸如,例如l-(4-氯-3-曱磺?;谆交?-2-[2-(2,3-二甲基-lH-丐l咮-6-基氧基)乙基^J^乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑激素)激動(dòng)劑;MCH(黑色素-濃縮激素)受體拮抗劑(諸如,例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T謂226296、T-71、GW-803430或諸如描述在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO20040H438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780)中的化合物;CCK-A激動(dòng)劑(諸如,例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?;?5,7-二曱基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180);5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明);混合血清素能和去曱腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動(dòng)劑,例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌溱草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動(dòng)劑(諸如,例如APD-356、BVT-933或描述在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中的那些);5-HT6受體拮抗劑,例如描述在WO2005058858中;鈴蟾肽受體激動(dòng)劑(BRS-3激動(dòng)劑);甘丙肽受體拮抗劑;生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素或AOD-9604);生長(zhǎng)激素-釋放化合物(6-爺基氧基-l-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3,4-二氫-lH-異唾啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生長(zhǎng)激素促分泌素受體拮抗劑(葛瑞林拮抗劑)諸如,例如A-778193或描述在WO2005030734中的那些;TRH'激動(dòng)劑(例如,參見(jiàn)EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑;瘦蛋白激動(dòng)劑(例如,參見(jiàn)Lee,DanielW.;Leinung,MatthewC.;Rozhavskaya匿Arena,Marina;Grasso,Patricia.Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity.DrugsoftheFuture(2001》26(9),873-881);DA激動(dòng)劑(溴隱亭或Doprexin);脂酶/淀粉酶抑制劑(例如象在WOOOA^569中所述的那些一樣);二酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑,例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述;脂肪酸合酶抑制劑(FAS),諸如,例如C75或描述在WO2004005277中的那些;胃泌酸調(diào)節(jié)素;油酰基-雌酮;或甲狀腺激素受體激動(dòng)劑,諸如,例如KB-2115或描述在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,額外的活性組分為瘦蛋白;例如,參見(jiàn)"Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin",Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi,Javier;Fruhbeck,Gema,ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001),2(10),1615-1622。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,額外的活性組分為右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,額外的活性組分為芬氟拉明或右芬氟拉明。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,額外的活性組分為西布曲明。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,額外的活性組分為mazindole或芬特明。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,將式I的化合物與填充劑一起施用,優(yōu)選不溶性填充劑(例如,參見(jiàn)Carob/Caromax⑧(ZunftHJ等,Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia,ADVANCESINTHERAPY(2001Sep-Oct),18(5),230-6)。Caromax為來(lái)自Nutrinova,NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH,IndustrieparkH6chst,65926Frankfurt/Main)的含角豆膠的產(chǎn)品。與Caromax的組合可能在一種制劑中或通過(guò)分別施用式I的化合物和Caromax⑧進(jìn)行。在這方面還可以將Caromax以食品的形式,諸如,例如在焙烤食品或早餐小面包中施用。可以理解本發(fā)明化合物與上述化合物中的一種或多種和任選一種或多種額外的藥理活性物質(zhì)的每一種合適的組合均被視為落入本發(fā)明提供的保護(hù)范圍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>油酰基雌酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的立體異構(gòu)體混合物和式I的純立體異構(gòu)體和式I的非對(duì)映體與純非對(duì)映體的混合物。通過(guò)色鐠法進(jìn)行混合物的分離。下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明,但不限于此。表l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>從表中顯而易見(jiàn)式I的化合物活化GPR40受體,且由此非常適合于治療高血糖癥和糖尿病。胰島素釋放因式I化合物而增加(參見(jiàn)Itoh等,Nature2003,422,173-176)。式I的化合物還可以表現(xiàn)出對(duì)GPR120受體的相應(yīng)作用。例如,可以通過(guò)使式II合適的原料(合成為文獻(xiàn)中眾所周知的)與式III的異硫氰酸酯類(lèi)反應(yīng)生成式IV的化合物而制備式I的化合物。iimiv該方法充分描述在文獻(xiàn)中。例如,可以通過(guò)經(jīng)選擇合適的去硫試劑,諸如,例如黃色HgO(JournalofChemicalResearch,Synopses2001,(4),138-139),PbO(Jou腦lofPharmaceuticalSciences1964,53(5),538-44),AgN03/NH4OH(KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedi腦ii1981,(5),604-7),K02(ChemistryLetters1986,(8),1291-4),TV,-二環(huán)己基羰基二酰亞胺(DE3006671),甲基碘/s-可力丁(TetrahedronLetters2001,42(34),5853-5856)或^"-甲苯磺酰氯/NaOH(Tetrahedron2004,60,9883-9888)將式IV合適的原料(就取代的(2畫(huà)羥基苯基)硫脲)(合成為文獻(xiàn)中眾所周知的)轉(zhuǎn)化成與相應(yīng)的式I的2-氨基苯并噁唑類(lèi)制備式I的化合物。還可以通過(guò)JongYeonHwang和Young-DaeGong(J.Comb.Chem.2006,出版中)描述的聚合物結(jié)合的巰基苯并噁唑類(lèi)的合成,通過(guò)使式II的2-氨基苯酚類(lèi)與CSz和例如Merrifield樹(shù)脂在有二異丙基M二酰亞胺存在下反應(yīng)將式I的化合物轉(zhuǎn)化成式V的化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>隨后將硫氧化成砜并且與式VI的苯胺類(lèi)反應(yīng)而得到式I的化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>實(shí)施例的一般制備如下詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)部分一般實(shí)驗(yàn)方案將0.25mmol氨基苯酚溶于1.5ml4:1甲苯/二甲基甲酰胺中,并且加入0.275mmol合適的異氰酸酯。然后將該混合物在80°C和攪拌下加熱1小時(shí)。在完全轉(zhuǎn)化成石克脲后,加入0,375mmol黃色HgO并且在80。C下持續(xù)攪拌2小時(shí)。在完全轉(zhuǎn)化后,冷卻該混合物并且與0.3g硫醇清除劑(Si02-結(jié)合的丙石克醇,Aldrich)混合并且在室溫下再攪拌12小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾,濃縮并且通過(guò)制備型HPLC純化(WatersQs,X-Terra,10pm,30xl00mm,乙腈/(水+0.1%TFA),10%乙腈-90%,在4分鐘內(nèi))。通過(guò)LC/MS分析化合物。通過(guò)LC/MS,所有實(shí)施例的合適的分子峰(M+H)均可檢測(cè)。權(quán)利要求1.式I的化合物及其生理耐受性鹽,其中含義為R1為H或(C1-C6)-烷基;R6、R7、R8、R9、R10彼此獨(dú)立為H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn、SO3H、SO2NR3R4、NR3R4或SO2-N-哌啶基,其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次,并且其中苯環(huán)上鄰位上基團(tuán)R6、R7、R8、R9、R10中的兩個(gè)在每種情況中可以共同構(gòu)成基團(tuán)-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-或-CH=CH-CH=CH-;m為0、1、2或3;X為鍵、(C2-C10)-亞烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C1-C8)-亞烷基-(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-亞烷基、(C1-C8)-亞烷基-(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-亞烷基、(C2-C8)-亞烯基-(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-亞烷基、(C1-C8)-亞烷基-(C3-C12)-環(huán)烷基-(C2-C8)-亞烯基、(C2-C8)-亞烯基-(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C2-C8)-亞烯基、(C2-C10)-亞烯基或(C2-C10)-亞炔基,其中亞烷基、環(huán)烷基、亞烯基和亞炔基可以被R5取代一次或多次;R2為OH、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基,其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次;R3、R4彼此獨(dú)立為H或(C1-C6)-烷基,其中烷基可以被OH、F、Cl或Br取代一次或多次;R5為NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基。2.如權(quán)利要求1中所述的式I化合物及其生理耐受性鹽,其中含義為Rl為H或(C廣C6)陽(yáng)烷基;R6、R7、R8、R9、R10彼此獨(dú)立為H、F、Cl、Br、CF3、OCH3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、(C廣C6)-烷基、(Hd-CO-烷基或NR3R4,其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次,并且其中苯環(huán)上鄰位上基團(tuán)R6、R7、R8、R9、R10中的兩個(gè)在每種情況中可以共同構(gòu)成基團(tuán)-CH=CH-CH=CH-;m為0、1、2或3;X為(C2-do)-亞烷基,其中亞烷基可以被R5取代一次或多次;R2為F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C廣C6)-烷基或0-(C廣C6)-烷基,其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次;R3、R4彼此獨(dú)立為H或(C廣C6)-烷基;R5為NH2、NH(C廣C4)-烷基、N(C廣C4)-烷基2、F、Cl、Br、CN、OH、0-(C廣C6)-烷基、(C廣Q)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基。3.如權(quán)利要求1或2中所述的式I的化合物及其生理耐受性鹽,其中含義為Rl為H;R6、R7、R8、R9、R10彼此獨(dú)立為H、F、Cl、Br、CF3、OCH3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、笨基、(C,C6;)-坑基、0-(C廣C6)畫(huà)烷基或NR3R4,其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次,并且其中苯環(huán)上鄰位上基團(tuán)R6、R7、R8、R9、R10中的兩個(gè)在每種情況中可以共同構(gòu)成基團(tuán)-CH=CH-CH=CH-;m為0、1、2或3;X為誦(CH2)2-;R2為F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C廣C6)-烷基或0-(C廣C6)-烷基,其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次;R3、R4彼此獨(dú)立為H或(C廣C6)-烷基。4.如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用作藥物的化合物。5.包含如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物中的一種或多種的藥物。6.包^(口權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述化合物中的一種或多種和至少一種額外的活性組分的藥物。7.如權(quán)利要求6中所述的藥物,包含如下組分作為額外的活性組分一種或多種抗糖尿病藥、降血糖活性組分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARy激動(dòng)劑、PPARa激動(dòng)劑、PPARa/V激動(dòng)劑、PPAR5激動(dòng)劑、貝特類(lèi)、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導(dǎo)物、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑、角莖烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、HM74A受體激動(dòng)劑、脂酶抑制劑、胰島素類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、氯茴苯酸類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、a-糖苷酶抑制劑、對(duì)p細(xì)胞的ATP-依賴(lài)性鉀通道起作用的活性組分、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶活化劑、糖原異生抑制劑、果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、ll-P-羥類(lèi)固醇脫氫酶1抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、鈉-依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2調(diào)節(jié)劑、激素敏感性脂酶抑制劑、乙酰-CoA羧化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸氣基激酶抑制劑、糖原合酶激酶-3p抑制劑、蛋白激酶Cp抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽-A受體拮抗劑、IkB激酵抑制刑、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、CART激動(dòng)劑、NPY激動(dòng)劑、MC4激動(dòng)劑、阿立新激動(dòng)劑、H3激動(dòng)劑、TNF激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、CRFBP拮抗劑、urocortin激動(dòng)劑、卩3激動(dòng)劑、CB1受體拮抗劑、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、CCK激動(dòng)劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合血清素能和去曱腎上腺素能化合物、5HT激動(dòng)劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦蛋白激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-p激動(dòng)劑或苯丙胺類(lèi)。8.如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備降血糖藥物中的用途。9.如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備治療糖尿病的藥物中的用途。10.如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備增加胰島素釋》文的藥物中的用途。11.制備包含如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述化合物中的一種或多種的藥物的方法,其包括混合所述活性組分與藥學(xué)上合適的載體并且將該混合物轉(zhuǎn)化成適合于施用的形式。全文摘要本發(fā)明涉及苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸及其生理相容性鹽。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其生理相容性鹽,其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、m和X如說(shuō)明書(shū)中所定義。所述的化合物適合于例如糖尿病的治療。文檔編號(hào)A61K31/423GK101437805SQ200780016265公開(kāi)日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年4月30日優(yōu)先權(quán)日2006年5月11日發(fā)明者A·赫林,E·德福薩,G·哈施克,G·黑斯勒,M·弗爾曼,S·巴托施克,S·施滕格林,T·克拉邦德,V·德羅素申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司
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