專利名稱：：一種煙葉提取物及其在依賴治療中的應(yīng)用的制作方法一種煙葉提取物及其在依賴治療中的應(yīng)用本發(fā)明的主題涉及一種煙葉提取物在制備用于依賴治療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題還涉及包括該煙葉提取物的溶液和注射藥盒。世界衛(wèi)生組織將依賴或成癮定義為"一種綜合病癥，這種病癥使得對于一種產(chǎn)品的消費(fèi)會變成一種需求大于先前認(rèn)為是更為重要的其它行為的需求。在極端的情況下，依賴狀態(tài)會表現(xiàn)出對于一種產(chǎn)品的不可抵擋的需求，這會迫使患有這種依賴癥的個體沖動地尋求得到這種產(chǎn)品"。在法國被認(rèn)為有約200,000個體依賴于海洛因和數(shù)量少得多的個體依賴于可卡因或安非他明衍生物。然而，其它的一些作用較少引人注意諸如乙醇、煙草、咖啡之類的產(chǎn)品也會導(dǎo)致依賴。這種依賴也會導(dǎo)致值得注意的公共健康問題。因此，除了行為的心理療法或針剌療法外，目前有三種主要類型的依賴治療，特別是對抗煙草依賴的治療.--尼古丁代用品；-Zyban⑧；-順勢療法。這些方法的作用原理都是基于假定尼古丁參與了煙草依賴機(jī)制。尼古丁分子可以結(jié)合到存在于神經(jīng)細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)，即煙堿乙酰膽堿受體中。在尼古丁的存在下，這些受體(事實上是這些受體的通道)就打開了。然后，隨之會發(fā)生一連串事件，結(jié)果導(dǎo)致了一種激素(多巴胺)的釋放。尼古丁剌激了"獎償回路(rewardcircuit)"并因此使人產(chǎn)生滿足的感覺。當(dāng)人們戒煙時，他們身體"急需"服用一定劑量的尼古丁來滿足這種愉悅的感覺這就是斷癮(withdrawal)。因此尼古丁代用品的目的在于向吸煙者的大腦提供足以防止斷癮癥狀的量的尼古丁。可通過以貼片(patch)或膏藥的形式的經(jīng)皮給藥途徑，通過以咀嚼香口膠、含服片(tabletstosuck)或舌下片劑的形式的口服給藥途徑，或通過吸入器形式的導(dǎo)氣管以各種方式服用尼古丁代用品。根據(jù)需要，可單獨(dú)使用口服給藥形式或結(jié)合貼片使用口服給藥形式。貼片或膏藥遞送易被皮膚吸收的尼古丁，使得可能減輕與缺乏尼古丁相關(guān)的身體斷癮癥狀。健康部門的專家們推薦使用貼片。盡管動機(jī)是成功的必需因素，但是也認(rèn)為使用貼片后的阻斷尼古丁成癮性的效力是雙倍于安慰劑的。整體來看，作為這種輔助的結(jié)果，約16至20%的吸煙者在一年后戒煙。尼古丁咀嚼香口膠使得尼古丁以含服形式被遞送，其減輕了身體斷癮癥狀。通過對Fagerstr6m測試的響應(yīng)，如同貼片一樣，可根據(jù)被評估的藥理學(xué)依賴程度來調(diào)整咀嚼香口膠的片數(shù)。咀嚼香口膠的服用通常持續(xù)3個月，且被推薦的是在停止吸煙后使用該咀嚼香口膠不應(yīng)超過6個月。幾個治療測試已經(jīng)證明了這些香口膠的效力可與貼片的效力相比，一年期的停吸率為19%。為了得到最佳的效果，劑量和治療的持續(xù)時間必需是充足的且需按一定的方法來使用(首先是含服，然后是非常慢地咀嚼30至40分鐘)。事實上，如果咀嚼太快，尼古丁擴(kuò)散太快，會存在唾液分泌過多且有時會引起消化不良或者打嗝的風(fēng)險。此外，當(dāng)被吞下時，由于在肝臟中其大部分會被破壞，因而會導(dǎo)致該香口膠部分失效。此外，如果沒有這種香口膠，一些曾吸煙者(ex-smoker)在做事情時似乎會感到困難。香口膠可用于補(bǔ)充貼片的效力以平息那些貼片不能阻止的突發(fā)的急于想吸煙的欲望。香口膠非常適用于那些曾經(jīng)不規(guī)律吸煙的人的情況，且香口膠能在曾吸煙者在停止吸煙時起到積極的作用。香口膠還可以使某些姿勢(gesturalpattern)得以保持。尼古丁還可以以放置于舌下或含服的片劑形式提供。這些片劑的使用比咀嚼香口膠更為慎重和較為容易。與其它尼古丁代用品一樣，在治療初期這些片劑可能會引起頭疼?？赏ㄟ^吸入方式提供尼古丁。吸入器包括帶有類似煙嘴的筒的吸嘴，并以口腔吸入形式遞送尼古丁。當(dāng)強(qiáng)烈渴望吸煙時，曾吸煙者則可吸入一口約5mg尼古丁的劑量。該吸入器不僅使得可以減輕與缺乏尼古丁相關(guān)的身體斷癮癥狀，也使得可以通過模仿吸煙的動作而作出吸煙的姿勢。與咀嚼香口膠和含服片劑或置于舌下的片劑一樣，其可被用于補(bǔ)充膏藥的效力。獲得尼古丁血液濃度要慢于在吸煙時獲得尼古丁血液濃度速度，因此吸煙者必須要等到強(qiáng)烈吸煙的欲望過去之后才使用。戒癮的另一方法包括給服安非他酮，其為GlaxoSmithKline售賣的商品名為Zyban⑧的產(chǎn)品，其作用于某些諸如兒茶酚胺、去甲腎上腺素和多巴胺之類的大腦神經(jīng)元介質(zhì)。ZYBAN⑧是一種選擇性的兒茶酚胺神經(jīng)再攝取抑制劑，其提供抗抑郁特性。由于其抗抑郁特性，從1989年已經(jīng)在美國售賣這種藥物，其使得可能減輕某些斷癮癥狀，例如渴望吸煙和很難集中注意力。Zyban⑧的效力與那些使用尼古丁膏藥(停吸率約20%)之后的效力相等。Zyban⑧還證明了在臨床研究慢性支氣管炎中的有效功能，這些病人常常是重度吸煙者，他們通常很難放棄煙草。Zyban對煙草依賴的心理成分起作用并且通過不同于尼古丁代用品的機(jī)理更為容易地阻斷尼古丁成癮。Zyban要求醫(yī)生處方和可能會引起口干感覺、失眠和頭暈。由于已經(jīng)注意到在英國有在服用該藥后發(fā)生死亡的事例，這種藥物已經(jīng)受到Agencefrangaisedes6curit6sanitairedesproduitsdesant6(Afssaps)的藥物監(jiān)察檢澳!l。然而，當(dāng)Zyban⑧被正確地開藥和考慮到其禁忌時，卻很少發(fā)生對這種藥物的嚴(yán)重的反應(yīng)。第三種戒癮途徑是順勢療法，其依靠使用經(jīng)連續(xù)稀釋而獲得的極小量的物質(zhì)，所述的物質(zhì)會引起那些對其需要治療的癥狀。因此在阻斷尼古丁成癮時通常使用"煙草"提取物。愛爾蘭專利申請正960511特別描述了順勢療法煙草提取物的稀釋液在制備意欲恢復(fù)神經(jīng)元功能的藥物中的應(yīng)用。還未在阻斷尼古丁成癮中證實其作用。與其它非傳統(tǒng)的戒癮技術(shù)一樣，在重度吸煙者的情況下其效力還不充足。對于健康部門的專家們，以非常低的劑量(小于O.OOOOlg/ml)使用"煙草"提取物，即煙葉的水提取物，僅在治療煙草過敏中被證明是有效的，這完全是一個例外。然后通過根據(jù)一個非常嚴(yán)格的方案的中胚層療法(mesotherapy)治療來服用這種提取物。這種依賴或成癮的機(jī)理是復(fù)雜的且至今尚未被完全闡明。然而，近來的研5究證實了依賴是包括了三種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)(neuromodulator)的參與，所述的三種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)為多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺(Jean-PaulTassin和JacquesGlowinski在Comptesrendusdel，Academiedessciencesamericaines,24april2006中)。這些神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的產(chǎn)生動力學(xué)的異常反映出依賴的存在。按照慣例，尼古丁被認(rèn)為是香煙中引起依賴的唯一成分且基于此，阻斷尼古丁成癮的方法主要取決于獲取尼古丁?，F(xiàn)在這種方法是被質(zhì)疑的，因為根據(jù)上述引用的現(xiàn)有研究，尼古丁似乎不是依賴中的主要因素。令人驚訝地和出乎意料地是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)注射煙葉水提取物的水溶液可能減少依賴。更具體的，本發(fā)明人已經(jīng)能夠證明，單次注射根據(jù)本發(fā)明的煙草提取物通常是足以減輕或甚至消除吸煙者的煙草依賴。這一特征構(gòu)成了對病人的主要優(yōu)勢，現(xiàn)有市售可得的該產(chǎn)品僅提供長期的和以若干種劑量的治療。相反地，根據(jù)本發(fā)明的治療制訂一種休克療法，即優(yōu)選由煙草提取物的單次注射組成的治療，可選擇的，幾天之后或者甚至數(shù)周之后如果病人感到需要的話，接著至少一次第二注射。因此本發(fā)明的主題在于使用煙葉的水提取物用于制備依賴治療的藥物。更具體的，本發(fā)明的主題在于使用煙葉的水提取物用于制備用于依賴治療的、在滅菌水中的溶液形式的注射用藥物，優(yōu)選用于通過皮下途徑的給藥。煙葉的水提取物包括許多種化合物，但是僅含非常小量的尼古丁且甚至可基本上不含尼古丁。不希望被理論所限，本發(fā)明人的觀點(diǎn)是存在于煙葉水提取物中的物質(zhì)起到與三種主要的神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)(即多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺)的病理解耦作用(pathologicaldecoupling)相反的作用。根據(jù)一個有利的實施方式，本發(fā)明涉及使用煙葉的水提取物用于制備煙草依賴治療的藥物。有利地，使用煙葉水提取物的凍干物。事實上，煙葉水提取物的利用使得在一年中的任何時間的煙葉水提取物都可利用成為可能，其可用性無需與煙草收割季節(jié)相關(guān)聯(lián)。根據(jù)一個有利的實施方式，藥劑是以單次劑量注射劑的形式提供，優(yōu)選通過皮下途徑給藥。煙葉提取物的服用導(dǎo)致了持續(xù)(3至5周)顯著的甚至是完全的降低了身體的渴望程度和與之關(guān)聯(lián)的壓力，因而消除了需取用病人所依賴的有毒物質(zhì)的渴望，尤其是香煙。因此單次的注射給藥通常就足以降低甚至是消除煙草依賴的癥狀。明顯地，取決于所治療的病人，尤其是取決于其煙草依賴的程度，至少一次后續(xù)的額外注射可能是必須的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠根據(jù)每一個病人來調(diào)整第一次注射和第二次注射之間的時間間隔，并且可選地調(diào)整額外注射的次數(shù)。不希望被理論所限，本發(fā)明人的觀點(diǎn)在于這種給藥方法使得存在于煙葉提取物中的活性物質(zhì)非常快速地進(jìn)入到血流中，并使得涉及依賴機(jī)理的神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的大量釋放。因此可能值得提及通過持續(xù)飽和及中和壓力回路的感應(yīng)器位點(diǎn)而得到的閾值效應(yīng)機(jī)理。當(dāng)然，任何允許同樣順序的閾值效應(yīng)的給藥途徑是適宜的。因此，可設(shè)想通過肌肉途徑或者通過靜脈內(nèi)途徑的給藥。根據(jù)事實，解毒是可能的和被引發(fā)的。其將在遍及整個治療持續(xù)期間發(fā)生。該治療能很好地被忍受而不會有發(fā)展成任何上癮的風(fēng)險。根據(jù)一個具體實施方式，本發(fā)明的主題在于使用煙葉的水提取物用于制備治療依賴的注射液，所述的水提取物具有干物質(zhì)含量(以mg/ml表示)為0.05至150mg干物質(zhì)/ml滅菌水，優(yōu)選0.5至100mg/ml滅菌水，甚至更為優(yōu)選的是l至20mg/ml滅菌水。即使在高濃度下，煙葉的水提取物也不會表現(xiàn)出毒性，尤其是當(dāng)通過皮下途徑給藥時。然而，使用超過150mg/ml的含量卻不會使治療的效力得以改善。另一方面，使用小于0.05mg/ml的含量就會使治療效力變得較差。根據(jù)病人的依賴程度和其調(diào)控與之相關(guān)壓力的能力，單次注射可被證明為是足以滿足需要的。因此本發(fā)明的主題在于使用煙葉的水提取物用于制備治療依賴的單次注射藥劑。事實上，特別是在煙草依賴的情況下，已經(jīng)證明了煙葉水提取物的單次注射是足以用于病人以不再有依賴的跡象，即尤其是在睡眠干擾、過敏、興奮、活動過度的緊張方面。從第一次注射起，病人表現(xiàn)出預(yù)示著解毒成功的特征的跡象深度睡眠、從第一天起的易疲勞性。嗅覺、味覺和咽喉感覺的漸進(jìn)的和快速的恢復(fù)。在另外的情況下，單次注射是不夠的，然后需要實施至少一次的第二次注射。因此本發(fā)明的主題還在于使用煙葉的水提取物用于制備至少兩次注射藥劑，其用藥的時間間隔為4至30天，優(yōu)選5至15天，甚至更優(yōu)選6至13天。對于每一病人，實施第二次注射和可選地其它額外注射的需要是根據(jù)第一次注射后和/或上述注射后得到的結(jié)果來確定的。在煙草依賴的情況下，注射的次數(shù)應(yīng)不多于5次，優(yōu)選不多于4次，和更優(yōu)選的是不多于2次。在一次注射或多次注射之后，病人感受到具有確保其自身解毒的完全成功強(qiáng)烈的動機(jī)。當(dāng)然，為了最佳效力，這些注射應(yīng)與一些在戒癮時通常建議需要做的事情結(jié)合進(jìn)行，即，那些強(qiáng)烈被建議的以有系統(tǒng)地避免酒精攝入、濃郁香料和咖啡，因為已經(jīng)被認(rèn)識到的是那些再次想吸煙的強(qiáng)烈渴望與這些味覺相關(guān)的，這些物質(zhì)會促使所謂的巴甫洛夫反射。本發(fā)明還涉及煙葉的水提取物的滅菌水溶液，其具有干物質(zhì)含量為0.05至150mg/ml，優(yōu)選0.5至100mg/ml，甚至更為優(yōu)選的是1至20mg/ml滅菌水。有利地，該水提取物是凍干物。在一個具體實施方式中，本發(fā)明還涉及煙葉的水提取物的滅菌水溶液，其具有干物質(zhì)含量為0.05至50mg/ml滅菌水，優(yōu)選0.5至20mg/ml滅菌水，和甚至更為優(yōu)選的是1至15mg/ml滅菌水，所述的提取物優(yōu)選是凍干物。本發(fā)明還涉及即用的藥盒(ready-to-usekit)，其包括一個注射器，一小瓶滅菌水和煙葉的水提取物的凍干物。這些水溶液和該藥盒是意欲在治療依賴，特別是煙草依賴中使用。參考下面的實施例更為詳細(xì)地描述本發(fā)明，該實施例僅僅是作為示例性說明而給出，而非用來限制本發(fā)明。實施例實施例h注射液的制備通過將20mg由Soci6"Stallergdnes銷售的IP100煙葉凍干物溶于2ml滅菌水中來制備注射液。實施例2:150位正經(jīng)受煙草依賴的病人對關(guān)于敏感性、心血管危險、糖尿病、酒精敏感、化學(xué)毒素或已知藥物的調(diào)査表作出回答。然后150位病人中的每一位都接受上述所制備的溶液的皮下注射(在前臂或臀部)。10到12天后，15位仍感覺強(qiáng)烈需要吸煙的病人接受了等同于第一次的第二次注射。在1個月、3個月、6個月和12個月末沒有再次繼續(xù)吸煙的病人的百分比作為成功率被統(tǒng)計如下成功率1月74%，其中69%是一次注射的，和5%是兩次注射的。3月61%6月57%12月53%在最后一次注射后的l個月又開始吸煙的病人的百分比作為失敗率被統(tǒng)計如下失敗率1月26%，其中25%是一次注射的，和1%是兩次注射的。通過系統(tǒng)地進(jìn)行第二次注射，理論上26%的失敗率應(yīng)當(dāng)被降低至10%。因此在3、6和12個月的結(jié)果因而被改善。因此所得到的結(jié)果是顯著地優(yōu)于現(xiàn)在市售的產(chǎn)品對于藥膏、貼片或香口膠治療一年后是16至20%成功率，對于Zyban⑧是20%成功率。相比于現(xiàn)有的超過幾個月的治療，本發(fā)明的治療是短時見效的和更為廉價的。9權(quán)利要求1.一種煙葉的水提取物在制備用于治療依賴的藥物中的應(yīng)用，所述藥物是在滅菌水中的注射液的形式，優(yōu)選用于經(jīng)皮下途徑的給藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述藥物用于治療煙草依賴。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，所應(yīng)用的是煙葉的水提取物的凍干物。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述煙葉的水提取物中的干物質(zhì)含量為0.05至150mg/ml滅菌水，優(yōu)選0.5至100mg/ml滅菌水，和更優(yōu)選1至20mg/ml滅菌水。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，用于制備單次注射藥劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，用于制備至少兩次注射藥劑，其用藥時間間隔為4至30天，優(yōu)選5至15天，更優(yōu)選6至13天。7.—種煙葉的水提取物的滅菌水溶液，其具有的干物質(zhì)含量為0.05至50mg/ml滅菌水，優(yōu)選0.5至20mg/ml滅菌水，和更優(yōu)選1至15mg/ml滅菌水，所述的提取物優(yōu)選是凍干物。8.即用的藥盒，包括一注射器，一小瓶滅菌水和煙葉水提取物的凍干物。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滅菌溶液或根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥盒在治療依賴，特別是煙草依賴中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及煙葉的水提取物在制備用于治療依賴，特別是煙草依賴的藥物中的應(yīng)用，還涉及滅菌注射液和用于治療依賴，特別是煙草依賴的藥盒。文檔編號A61K36/185GK101437530SQ200780016499公開日2009年5月20日申請日期2007年5月9日優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日發(fā)明者讓-皮埃爾·尼古拉斯申請人:Nfl生物科學(xué)