i(!雜環(huán)基燒氣基； R4為 H、D、C 2_6烷基、鹵代 C ^烷基、C 3_8環(huán)烷基、-C ( = 0) R 9b、-C ( = 0) NR9R9a、C2_6烯基 或C2_6炔基； 尺5、礦、1?7和1?8各自獨立地為!1、0、卩、(：1、81'、1、-〇隊-吣 2、-0!1、-順2、(：1_6烷基、(：2_ 6烯 基、c2_6炔基、C 2_1Q雜環(huán)基、C 3_8環(huán)烷基、-C ( = 0) R9b、-C ( = 0) NR9R9a，或 R5和 R 6,或 R7和 R 8， 分別和與它們各自相連的碳原子一起，獨立地形成取代或未取代的3-8個原子組成的碳環(huán) 或雜環(huán)； 各R9和R 93獨立地為H、D、-OH、C卜6烷基、C卜6雜烷基、鹵代C卜 6烷基、氨基、C卜6烷氧基、 CVltl芳基、C H(!雜環(huán)基、C 3_8環(huán)烷基、C 6_i(!芳氧基、C 2_1(|雜環(huán)基氧基、C 3_8環(huán)烷基氧基、C 6_i(!芳 氨基、c2_1(l雜環(huán)基氨基、C 3_8環(huán)烷基氨基或C i_9雜芳基，或R 9、R9%和與它們相連的氮原子一 起，形成取代或未取代的3-8個原子組成的環(huán)；和 各儼和R 9ε獨立地為H、D、-OH、C ^烷基、C ^雜烷基、鹵代C ^烷基、氨基、C ^烷氧基、 CVltl芳基、C H(!雜環(huán)基、C 3_8環(huán)烷基、C 6_i(!芳氧基、C 2_1(|雜環(huán)基氧基、C 3_8環(huán)烷基氧基、C 6_i(!芳 氨基、c2_1(l雜環(huán)基氨基、C 3_8環(huán)烷基氨基或C i_9雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R 1和R 3獨立地為H、D、F、Cl、Br、 I、-OH、-NH2、-CN、-C ( = 0) R9b、-C ( = 0) NR9R9a、CV4烷基、C 3_6環(huán)烷基、C 卜4烷氧基、鹵代 C 卜4 烷基、鹵代Cp4烷氧基、C 2_4烯基、C 2_4炔基、C 2_6雜環(huán)基、C n烷基C 2_6雜環(huán)基、C 3_6環(huán)烷基C 2_6 雜環(huán)基或c6_1(l芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R2獨立地為D、F、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、CV4 烷基、〇3_6環(huán)烷基、C 2_4烷氧基、鹵代C n烷基、鹵代C n烷氧基、C 2_4烯基、C 2_4炔基、C 2_6雜環(huán) 基或C6_1(l芳基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R 4為H、D、C 2_4烷基、鹵代C η烷基、C 3_6環(huán)烷 基、-C ( = 0) R9b、-C ( = 0) NR9R9a、C2_4烯基或 C 2_4炔基； 各R9和R 93獨立地為H、D、-OH、C η烷基、C η雜烷基、鹵代C η烷基、氨基、C 6_1Q芳基、 C2_6雜環(huán)基或C 3_6環(huán)烷基，或R 9、R9%和與它們相連的氮原子一起，形成取代或未取代的3-6 個原子組成的環(huán)；和 各儼和R 1蟲立地為H、D、-OH、C η烷基、C η雜烷基、鹵代C η烷基、氨基、C 6_1(|芳基、 C2_6雜環(huán)基或C 3_6環(huán)烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R 5、R6、R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、 I、-CN、-N02、-OH、-NH2、CV4烷基、C 2_4烯基、C 2_4炔基、C 2_6雜環(huán)基或 C 3_6環(huán)烷基，或 R 5和 R 6， 或R7和R8,分別和與它們各自相連的碳原子一起，獨立地形成取代或未取代的3-6個原子 組成的碳環(huán)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（II)所示的化合物或式（II)所示化合物的 立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接 受的鹽或前藥，
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的化合物，其中各1?1和1?3獨立地為!1、0、？、（：1、81·、 I、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、 嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、N-環(huán)丙基哌嗪基或 1,4-二噁烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的化合物，其中各R2獨立地為D、F、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、 甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或氟代CV4烷氧基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的化合物，其中R4為H、D、乙基、丙基或丁基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、 Br、I、-OH、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，或R5和R6,或R 7和R8,分別和與 它們各自相連的碳原子一起，獨立地形成取代或未取代的3-6個原子組成的環(huán)烷基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的化合物，其具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：

載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含附加治療劑，所述附加治療劑 為用于治療阿茨海默癥的藥物、治療神經(jīng)病癥的藥物或它們的組合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述附加治療劑為多奈哌齊 (donepezil)、納美芬（nalmefene)、利培酮（risperidone)、維他命 E(Vitamin E)、 SAM-760、AVN-211、AVN-IOl、RP-5063、tozadenant、PRX-3140、PRX-8066、SB-742457、 naluzaton、idalopirdine、他克林（tacrine)、卡巴拉?。╮ivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)、美金剛（memantine)、米他扎平（Mirtazapine)、文拉法辛（venlafaxine)、 去郁敏（desipramine)、去甲替林（nortriptyline)、唑批坦（zolpidem)、佐匹克隆 (zopiclone)、尼麥角林（nicergoline)、批拉西坦（piracetam)、司來吉蘭（selegiline)、 己酮可可堿（pentoxifylline)或他們的組合。
15. -種使用權(quán)利要求1-11任意一項所述的化合物或權(quán)利要求12-14任意一項所述的 藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或減輕與5-HIVt關(guān)的疾病的藥品中的用途。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述與5-HT 6有關(guān)的疾病為CNS病癥、胃腸道病 癥或肥胖癥。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述的CNS病癥為ADHD、焦慮、與精神緊張相關(guān) 的疾病、精神分裂癥、強迫觀念與行為障礙、躁狂抑郁癥、神經(jīng)病癥、記憶障礙、注意力缺陷 障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默癥或亨廷頓舞蹈病。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新穎的芐胺類衍生物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療阿爾茨海默癥。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療阿爾茨海默癥的方法。
【IPC分類】A61P25-16, A61P25-24, A61P25-28, A61P25-14, A61P25-22, A61P25-00, C07D295-135, A61P3-04, A61P1-00, A61K31-137, A61K31-495, C07C217-60, A61P25-18, C07C217-58, A61K31-5375
【公開號】CN104725249
【申請?zhí)枴緾N201410809431
【發(fā)明人】張, 鐘文和, 金傳飛, 陳康智, 高莉, 劉潤芝, 張英俊
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2014年12月19日