專利名稱：α－(N－甲基－N－芐胺基)－3－羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法。
背景技術(shù)：
苯腎上腺素鹽酸鹽，別名新福林，是擬腎上腺素藥物，對局部血管有收縮作用，主要用于外科手術(shù)，延長局部麻醉時間，為鼻粘膜充血的消腫消炎，對癥于眼科的擴(kuò)瞳以及急性低血壓的升壓和心臟搏動異常等癥狀，產(chǎn)品在各自領(lǐng)域內(nèi)均具有較大的需求量。
α-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽，簡稱BAH，是制備苯腎上腺素鹽酸鹽(即新福林)的關(guān)鍵中間體，有以下三條路線。
Sergievskaya，S.I.；Ravdel，G.A.，Zhumal Obshchei Khimii(1952)，22 496-502.，以3-苯甲酰氧基苯乙酮、甲基芐基胺等為主要原料，經(jīng)溴化、胺化、水解等反應(yīng)制得。其反應(yīng)式如下 此反應(yīng)在溴化和胺反應(yīng)中，要使用有毒的氯仿和苯等溶劑。且產(chǎn)品中含有被水解下來的苯甲酸，難以完全從產(chǎn)品中去除，產(chǎn)品純度不高。
Hukki，Jaakko；Honkanen，Erkki.Acta Chemica Scandinavica(1959)，該法基本上沿用上述的方法，但在反應(yīng)的順序上有所不同。其以3-羥基苯乙酮、甲基芐基胺等為主要原料，經(jīng)溴化、羥基苯甲?；坊?、水解等反應(yīng)制得。其反應(yīng)式如下 該法產(chǎn)品的收率僅為40％，并無法克服雜質(zhì)苯甲酸完全去除，和反應(yīng)過程中使用大量的溶劑。
(3)Sergievskaya，S.I.法該法是以3-硝基苯乙酮、甲基芐基胺等為主要原料，經(jīng)溴化、胺化、催化加氫、重氮化、水解等反應(yīng)制得，其反應(yīng)式如下
此法反應(yīng)步驟長，副反應(yīng)多，且需要加壓加氫和重氮化，三廢多，且在反應(yīng)過程中還用到易燃、易爆的乙醚。反應(yīng)總收率在18％以下，且色澤深，質(zhì)量差。
現(xiàn)有的合成方法，一般采用3-乙酰氧基-溴苯乙酮和N-甲基芐胺進(jìn)行合成而得。3-乙酰氧基-溴苯乙酮性質(zhì)不穩(wěn)定，易變質(zhì)，難以制取較高純度的3-乙酰氧基-溴苯乙酮且收率低。已知的幾種合成方法，在不同的反應(yīng)步驟中，采用了不同的溶劑，其中包括了易燃、易爆、有毒的乙醚、苯、氯仿等化學(xué)原料，這樣不但加重回收工作和對環(huán)境影響的壓力，而且也增加了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術(shù)存在的有毒的氯仿和苯等溶劑，產(chǎn)品中含有被水解下來的苯甲酸，難以完全從產(chǎn)品中去除，產(chǎn)品純度不高的問題，提供一種工藝簡便、成本低、三廢少、環(huán)境友好的α-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法。
本發(fā)明α-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法，是以3-乙酰氧基苯乙酮和甲基芐基胺為主要原料，以單一的醋酸丁酯為溶劑，經(jīng)溴化、胺化、水解反應(yīng)制備獲得目標(biāo)化合物，其化學(xué)反應(yīng)式如下
制備步驟如下A、溴化反應(yīng)在反應(yīng)釜中投入300kg醋酸丁酯和178kg3-乙酰氧基苯乙酮，使溶解，控制20℃左右條件，滴加溴素160kg，產(chǎn)生的溴化氫廢氣以-0.02MPa的真空吸收至四級低冷水吸收裝置吸收處理，滴加完畢后保溫半小時，放至1000L鍋中(內(nèi)有100kg冰純化水)，攪拌后靜，分取有機(jī)層，水層以醋酸丁酯100kg洗滌萃取合作三廢處理，合并有機(jī)層，每次以100kg飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，共進(jìn)行6次，即得溴化反應(yīng)液。
B、胺化縮合反應(yīng)將溴化反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至胺化鍋中，在20±5℃條件下，滴加58kg碳酸鈉和330kg純化水所配制溶液，同時滴加N-甲基芐胺121kg，滴加時PH在5-7之間，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1小時，即往縮合鍋中加入冰純化水150kg，攪拌后靜置分取有機(jī)層，水層以醋酸丁酯100kg萃取后集中回收溴化鈉，合并有機(jī)層，以飽和食鹽水100kg每次洗滌，共進(jìn)行三次，即得縮合的應(yīng)液。
C、酸化反應(yīng)往縮合反應(yīng)液中加入150kg冰純化水和100kg冰鹽酸，攪拌后靜置提取水層，以100*4kg冰水萃取有機(jī)層，合并水層以100kg醋酸丁酯提取雜層一次后即得酯化液進(jìn)入下一步驟。所得醋酸丁酯以堿性水洗滌至中性后，以無水硫酸鈉干燥后，-0.092MPa條件下，減壓蒸餾回收醋酸丁酯、冰鹽水冷卻所得餾份可得回收醋酸丁酯560kg。
D、水解反應(yīng)把所得水層移至水解釜，通入N2，升溫至40-50℃，水解反應(yīng)2小時后冷卻至5℃以下關(guān)閉N2，放料離心，即得BAH粗品。
E、精制將所得BAH粗制品投入至600kg純化水中，加放活性炭升溫脫色后過濾，濾液冷卻至5℃以下，放料離心，甩干后進(jìn)烘，即得成品230kg以上，含量≥99％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)的真空吸收至四級冷水吸收裝置吸收處理溴化氫廢氣如下圖所示
回收步驟為第一吸收塔的HBr含量達(dá)到40％后放出包裝外售。把第二吸收塔的HBr溶液轉(zhuǎn)移至第一吸民塔，依次類推，平均每批可得40％的回收氫溴酸198kg左右，吸收時保持水溫＜20℃。
本發(fā)明的醋酸丁酯回收，經(jīng)鹽酸酸化至中性，-0.092MPa減壓條件下蒸除水份至余1/2體積時，冷卻至5℃，放料離心，以20kg飽和食鹽水淋洗之，即得回收氯化鈉。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明起始原料使用了3-乙酰氧基苯乙酮，克服了用3-苯甲酰氧基苯乙酮為原料時，產(chǎn)品中總含有雜質(zhì)苯甲酸缺陷，顯著地提高了產(chǎn)品的純度。
(2)反應(yīng)中使用了以單一的溶劑，環(huán)境友好的溶劑醋酸丁酯，結(jié)果簡化工藝，降低了成本，改善了生產(chǎn)環(huán)境。
(3)用低真空四級低冷水吸收裝置回收溴化氫氣體和回收鹽水中的氯化鈉，特別是回收縮合反應(yīng)過程中產(chǎn)生的廢飽和食鹽水時以鹽酸酸化至中性，保證了回收氯化鈉的重新使用。
(4)溴化反應(yīng)后，不提取出3-乙酰氧基-a-溴苯乙酮，直接以含3-乙酰氧基-α-溴苯乙酮的醋酸丁酯溶液來進(jìn)行與N-甲基芐胺進(jìn)行縮合反應(yīng)；縮合反應(yīng)后，直接以鹽酸酸化，用水提取出含在醋酸丁酯中的縮合物去水解。既減少了蒸餾、離心等步驟，又降低了成本。
(5)選擇使用3-乙酰氧基苯乙酮為起始原料，反應(yīng)時采用單一有機(jī)溶劑，以水作溶劑，充N2全過程保護(hù)進(jìn)行水解，避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生，為BAH的精制條件簡化創(chuàng)造條件。既使環(huán)保治理簡單易行，同時又降低成本，產(chǎn)出高品質(zhì)的BAH。
(6)不使用氯仿、苯等易致癌、易致畸、易突變的毒害性較大的有機(jī)溶劑，僅以一種有機(jī)溶劑(醋酸丁酯)就產(chǎn)出高收率、高品質(zhì)的粗品物，既符合我國環(huán)境保護(hù)的政策，又切實(shí)保障了物料成本的降低。
本發(fā)明與已報導(dǎo)的方法相比，本工藝具有工藝簡便、原料易得、合成中免去了使用易燃、易爆、有毒等化學(xué)溶劑，收率較原工藝高出了5個百分點(diǎn)，具有收率高、純度好、成本低、三廢少、環(huán)境友好等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例濕粗品投料量(單鍋)醋酸丁酯300kg(一桶)氮?dú)?瓶3-乙酰氧基苯乙酮178kg溴素160kg碳酸鈉58kgN-甲基芐胺121kg醋酸丁酯300kg鹽酸100kg氯化鈉300kg1、在500L反應(yīng)鍋中投入300kg醋酸丁酯和178kg3-乙酰氧基苯乙酮，攪拌15分鐘，在內(nèi)溫于20℃下滴加預(yù)先抽入高位槽的溴素160kg。用低真空四級低冷水吸收裝置回收溴化氫氣體，滴加畢，保溫5分鐘，冷卻至20℃，放料至1000L反應(yīng)鍋(其中有100kg 0℃的水)，放料結(jié)束，繼續(xù)攪拌5分鐘，靜置30分鐘，分出下層水層，水層用100kg鹽酸回收醋酸丁酯萃取一次，棄水層，合并有機(jī)層，每次用100kg飽和氯化鈉鹽水洗滌6次，棄水層，得溴化反應(yīng)液。
2、將洗滌液抽至另1000L反應(yīng)鍋中，在15-25℃下，滴加58kg碳酸鈉加330kg水的溶液和121kgN-甲基芐胺，控制反應(yīng)液PH＝6.5進(jìn)行，滴加結(jié)束后，內(nèi)溫15-25℃下保溫1小時，加純化水150kg，攪拌5分鐘，靜置30分鐘，分出下層水層，水層用100kg醋酸丁酯提取后集中處理，合并有機(jī)層，每次用100kg飽各氯化鈉溶液洗滌共進(jìn)行3次后得縮合反應(yīng)液。
3、往有機(jī)層中加放冰水150kg和冰鹽酸100kg，攪拌15分鐘后靜置30分鐘，分取下層水層，有機(jī)層以100kg*4的冰水洗滌，合并水層以100kg醋酸丁酯洗滌一次，以除去雜質(zhì)。把酸水轉(zhuǎn)移至水解鍋中，通N210分鐘后升溫至45℃，保溫2小時后冷卻至3℃關(guān)閉N2，放料離心，得濕粗品280kg。
4、把280kg粗品投入至600kg純水中，加放活性炭10kg，升溫至55℃，保溫脫色1小時，過濾，冷卻反應(yīng)液至3℃，放料離心，得濕成品260經(jīng)干燥后得成品239含量為99.31％。
權(quán)利要求
1.一種α-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法，是以3-乙酰氧基苯乙酮和甲基芐基胺為主要原料，以單一的醋酸丁酯為溶劑，經(jīng)溴化、胺化、水解反應(yīng)制備獲得目標(biāo)化合物，其化學(xué)反應(yīng)式如下 制備步驟如下A、溴化反應(yīng)在反應(yīng)釜中投入300kg醋酸丁酯和178kg3-乙酰氧基苯乙酮，使溶解，控制20℃左右條件，滴加溴素160kg，產(chǎn)生的溴化氫廢氣以-0.02MPa的真空吸收至四級低冷水吸收裝置吸收處理，滴加完畢后保溫半小時，放至1000L鍋中(內(nèi)有100kg冰純化水)，攪拌后靜，分取有機(jī)層，水層以醋酸丁酯100kg洗滌萃取合作三廢處理，合并有機(jī)層，每次以100kg飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，共進(jìn)行6次，即得溴化反應(yīng)液。B、胺化縮合反應(yīng)將溴化反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至胺化鍋中，在20±5℃條件下，滴加58kg碳酸鈉和330kg純化水所配配溶液，同時滴加N-甲基芐胺121kg，滴加時PH在5-7之間，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1小時，即往縮合鍋中加入冰純化水150kg，攪拌后靜置分取有機(jī)層，水層以醋酸丁酯100kg萃取后集中回收溴化鈉，合并有機(jī)層，以飽和食鹽水100kg每次洗滌，共進(jìn)行三次，即得縮合的應(yīng)液。C、酸化反應(yīng)往縮合反應(yīng)液中加入150kg冰純化水和100kg冰鹽酸，攪拌后靜置提取水層，以100*4kg冰水萃取有機(jī)層，合并水層以100kg醋酸丁酯提取雜層一次后即得酯化液進(jìn)入下一步驟。D、水解反應(yīng)把所得水層移至水解釜，通入N2，升溫至40-50℃，水解反應(yīng)2小時后冷卻至5℃以下關(guān)閉N2，放料離心，即得BAH粗品。E、精制將所得BAH粗制品投入至600kg純化水中，加放活性炭升溫脫色后過濾，濾液冷卻至5℃以下，放料離心，甩干后進(jìn)烘，即得成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法，其特征是所述用低真空四級低冷水吸收裝置回收溴化氫氣體，第一吸收塔的HBr含量達(dá)成到40％后放出；把第二吸收塔的HBr溶液轉(zhuǎn)移至第一吸收塔，依次類推，吸收時保持水溫＜20℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法，其特征是所述溴化反應(yīng)用的飽和食鹽水回收，經(jīng)鹽酸酸化至中性，-0.092MPa減壓條件下蒸除水份至余1/2體積時，冷卻至5℃，放料離心，以20kg飽和食鹽水淋洗之，回收得氯化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述a-(N-甲基-N-芐胺基)-3-羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法，其特征是所述醋酸丁酯回收，醋酸丁酯以堿性水洗滌至中性后，以無水硫酸鈉干燥，-0.092MPa條件下，減壓蒸餾回收醋酸丁酯，冰鹽水冷卻所得餾份可得回收醋酸丁酯。
全文摘要
一種α－(N－甲基－N－芐胺基)－3－羥基苯乙酮鹽酸鹽合成方法，是以3－乙酰氧基苯乙酮和甲基芐基胺為主要原料，以單一的醋酸丁酯為溶劑，經(jīng)溴化、胺化、水解反應(yīng)制備獲得，具有工藝簡便、原料易得、合成中免去了使用易燃、易爆、有毒等化學(xué)溶劑，收率較原工藝高出了5個百分點(diǎn)，具有收率高、純度好、成本低、三廢少、環(huán)境友好等特點(diǎn)。
文檔編號C07C225/14GK101088984SQ20061005194
公開日2007年12月19日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日
發(fā)明者趙大同 申請人:臺州明翔化工有限公司