專利名稱：將取代的芐叉胺的順式－反式混合物轉(zhuǎn)化成純順式異構(gòu)體的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供一種從取代的芐叉胺的順式-反式異構(gòu)體混合物制備純的順式異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明的由下式I更具體地定義的取代的芐叉胺，是可用于制備顯示NK-1受體拮抗劑活性的苯甲酰胺哌啶化合物的中間體。本發(fā)明的順式異構(gòu)體的合成方法提供了一種新的以高產(chǎn)率制備具有更高生物活性的順式苯甲酰胺哌啶的立體有擇的途徑。
制備富順式苯甲酰胺哌啶的立體有擇途徑公開于WO01/77100中，這是2001年3月16日申請的序列號為09/811218的美國專利申請，在此全文引用作為參考。將富異構(gòu)體的混合物分解為希望的純異構(gòu)體需要額外的步驟，并伴隨有價(jià)值產(chǎn)物的損失。本發(fā)明提供了一種可供替代的并且更直接的方法，用于建立順式立體化學(xué)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種從式I的順式-反式異構(gòu)體混合物中制備純的順式異構(gòu)體的方法， 其中R是C1-5烷基，Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基任選被C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素、三氟甲基、酯或酰氨基單取代或二取代；該方法包括下列步驟a.將式I的順式和反式異構(gòu)體的混合物分散于惰性溶劑中，所述順式異構(gòu)體在所述溶劑中的溶解度顯著低于所述反式異構(gòu)體；b.加熱所述分散體至完全溶解所述反式異構(gòu)體并溶解至少10wt％的順式異構(gòu)體；c.維持所述加熱步驟以令所述順式和反式異構(gòu)體能互變；d.冷卻所述混合物，從而使順式異構(gòu)體結(jié)晶；和e.從所述溶劑中分離所述結(jié)晶的順式異構(gòu)體。
所述方法包含以異構(gòu)體混合物在選定溶劑中的分散體開始的一系列步驟，在所述溶劑中順式異構(gòu)體的溶解度低于反式異構(gòu)體。然后此初始分散體被加熱并保持在適宜的溫度下足夠長的時(shí)間以形成溶解平衡，由此異構(gòu)體可以互變。
對分散體加熱并維持延長時(shí)間以溶解至少約10wt％的順式異構(gòu)體和建立順式和反式異構(gòu)體互變的平衡。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在加熱步驟過程中，反式異構(gòu)體完全溶解，至少部分順式異構(gòu)體被溶解。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，加熱步驟期間溶液中順式和反式異構(gòu)體的平衡比是3∶1。
經(jīng)冷卻溶液，溶解度較低的順式異構(gòu)體分離成純的結(jié)晶形式。
在上述步驟(a)中的順式和反式異構(gòu)體的初始混合物中順式和反式的重量比是大約60∶40至大約40∶60。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該比值是50∶50。
適宜的溶劑是反式異構(gòu)體在大約30℃溫度下能完全溶解于其中的那些溶劑。順式異構(gòu)體在大約30-大約40℃溫度下在相同的溶劑中沉淀為結(jié)晶固體。
適宜的溶劑選自通式R1OH的醇、通式R1OH的醇的混合物、和一種或多種通式R1OH的醇與水的混合物，其中R1是C1-C5烷基。
優(yōu)選的溶劑是甲醇。
將順式-反式異構(gòu)體的混合物分散于溶劑中后，將混合物加熱至大約40℃至大約55℃并保持至少4小時(shí)。優(yōu)選將該混合物加熱至大約40℃至大約45℃，保持約7小時(shí)。
在下一步中，令混合物緩慢冷卻，從而使得溶解度較低的順式異構(gòu)體分離為結(jié)晶固體。通常，將混合物冷卻至大約0℃至大約35℃，大約96小時(shí)；優(yōu)選將混合物冷卻至大約25℃，大約72小時(shí)。
最后，將混合物冷卻至大約0℃至大約5℃，持續(xù)約1小時(shí)。在此階段，固體是由純順式異構(gòu)體組成。
參見式I，碳原子C1和C2都是不對稱碳原子并且各自在分子I中產(chǎn)生一個(gè)立構(gòu)中心。
式I化合物含有兩對對映異構(gòu)體。在這兩對之間，對映異構(gòu)體是非對映異構(gòu)的，通常預(yù)期具有不同的物理性能如在典型溶劑中的溶解度。
本發(fā)明的順式和反式異構(gòu)體指的是在C2和C1上硝基和芳基的構(gòu)型關(guān)系。
本發(fā)明的順式和反式異構(gòu)體的互變是由于存在過渡化合物，在該化合物中C2碳是非手性的。該C2非手性碳原子是由C2碳原子處的鍵裂形成的。優(yōu)選，鍵裂發(fā)生在C2-H鍵處，由此質(zhì)子H分離，在C2處留下一個(gè)共振穩(wěn)定的碳負(fù)離子。再質(zhì)子化使過渡態(tài)差向異構(gòu)，回復(fù)成順式或反式異構(gòu)體。
連接C2的吸電子基團(tuán)的存在會促進(jìn)質(zhì)子在C2碳原子處的裂解。適宜的吸電子基團(tuán)選自硝基、亞硝基、腈、氰氧基、異氰氧基、硝基取代的芳基、磺?；汪驶?yōu)選連接C2的吸電子基團(tuán)是硝基。
在本發(fā)明中，順式構(gòu)型是有利的，通過互變步驟，用加熱使溶解平衡保持在順式-反式的比例為3∶1。通過順式異構(gòu)體的結(jié)晶和經(jīng)由互變移動(dòng)平衡，反式異構(gòu)體被完全轉(zhuǎn)化為順式異構(gòu)體。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種通過式I化合物的順式和反式異構(gòu)體的混合物的互變和后來的分離溶解度較低、更易結(jié)晶的順式異構(gòu)體來制備純異構(gòu)體的新方法。
在本發(fā)明方法中，異構(gòu)體的混合物最初被分散于惰性溶劑中，然后通過加熱部分或完全地溶解。在溶解的異構(gòu)體間建立平衡，所述異構(gòu)體是可以通過非手性立構(gòu)中心互變的。通過正確選擇溶劑和適宜的加熱與冷卻條件，異構(gòu)體混合物完全轉(zhuǎn)化成順式構(gòu)型。
在說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的立體化學(xué)術(shù)語作如下定義不對稱原子是鍵接四個(gè)不同的原子或基團(tuán)的原子。不對稱原子的位置被稱為手性中心或立構(gòu)中心，含有一個(gè)或多個(gè)手性中心的分子被稱為手性分子。手性分子與其鏡像不同并且是不可疊合的。
異構(gòu)體是具有相同的分子式，但性質(zhì)、其原子的鍵接順序或其原子的空間排列不同的化合物。立體異構(gòu)體是僅僅在原子的空間排列方面不同的異構(gòu)體。對映異構(gòu)體是彼此為鏡像并且不可疊合的立體異構(gòu)體。非對映體是彼此不為鏡像的立體異構(gòu)體。外消旋物是等量存在于一起的對映異構(gòu)體的混合物。
順式和反式異構(gòu)體含有在基準(zhǔn)面的同側(cè)(順式)或?qū)?cè)(反式)伸出的原子或基團(tuán)。對于含有兩個(gè)不對稱碳原子的非對映異構(gòu)體來說，基準(zhǔn)面通過兩個(gè)不對稱原子伸出。
差向異構(gòu)是一種非對映異構(gòu)體可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N非對映異構(gòu)體。
轉(zhuǎn)化是一種立體異構(gòu)體不可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，順式和反式異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)涉及位于式I中C1和C2處的立構(gòu)中心周圍的構(gòu)型。具體地說，本文所述的順式和反式構(gòu)型涉及C1-Ar鍵和C2-NO2鍵之間的空間關(guān)系。
在本發(fā)明的初始步驟中，異構(gòu)體混合物被分散于溶劑中，在該溶劑中順式異構(gòu)體的溶解度低于反式異構(gòu)體。
將分散體加熱延長時(shí)間以溶解所有的反式異構(gòu)體和至少部分順式異構(gòu)體。建立順式和反式異構(gòu)體的溶解平衡，其最初比例是大約1∶1。在加熱期間，順式和反式異構(gòu)體互變，溶解平衡偏移導(dǎo)致順式和反式的比例為大約4∶1至大約3∶1。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，順式與反式異構(gòu)體在溶液中的平衡比是3∶1。
在冷卻步驟中，更易結(jié)晶的、溶解度較低的順式異構(gòu)體從溶液中沉淀出來。通過反式異構(gòu)體進(jìn)一步互變?yōu)轫樖疆悩?gòu)體，重新建立溶液中的3∶1平衡比。繼續(xù)緩慢冷卻過程直至固體基本上全是順式異構(gòu)體。
順式和反式異構(gòu)體的互變經(jīng)由一種平面的過渡化合物發(fā)生，該過渡化合物是通過在C2處的鍵裂形成的。通常，通過穩(wěn)定共振結(jié)構(gòu)有利于中間過渡化合物的形成。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，鍵裂發(fā)生在C2碳原子和其連接的氫原子之間，導(dǎo)致質(zhì)子(H)的分離和C2碳原子轉(zhuǎn)化為具有共振結(jié)構(gòu)1R的平面非手性碳負(fù)離子。
按照式IR的共振穩(wěn)定有利于形成平面碳負(fù)離子。由于鄰近的硝基使其成為特別不穩(wěn)定的氫原子，促進(jìn)了C2碳原子處H原子作為質(zhì)子H除去。
盡管不希望受理論的約束，但本發(fā)明人相信異構(gòu)體的互變的最佳解釋是由于過渡態(tài)IR中非手性碳原子C2處的化學(xué)轉(zhuǎn)化。具體地說，C2處的再質(zhì)子化導(dǎo)致C2處的硝基和C1處的芳基間的順式或反式關(guān)系。因此，I的順式和反式異構(gòu)體存在于溶解平衡中，如方案1所示。
通常，本發(fā)明的加熱步驟發(fā)生在大約40℃至大約55℃，并保持至少4小時(shí)。冷卻步驟發(fā)生在大約0℃至大約35℃，約96小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，C2處的再質(zhì)子化對順式構(gòu)型有利，因此順式/反式的溶解平衡濃度是3∶1。優(yōu)選當(dāng)溶液保持在大約40℃至大約45℃至少約7小時(shí)并且溶劑是甲醇時(shí)，3∶1的順式/反式比得以維持。然后將混合物優(yōu)選從40℃冷卻至約35℃，保持大約10小時(shí)，然后優(yōu)選從35℃冷卻至約30℃，保持大約4小時(shí)。繼續(xù)冷卻，優(yōu)選從30℃冷卻至大約25℃，保持大約48小時(shí)。最后，將混合物冷卻至大約0℃至5℃，保持大約1小時(shí)。此時(shí)，固體已完全轉(zhuǎn)化為順式構(gòu)型。
方案1式I的順式和反式異構(gòu)體的溶解平衡 式I化合物包含一個(gè)取代的乙烷，該乙烷含有碳原子C1和碳原子C2，其中C1是不對稱碳原子，單鍵連接四個(gè)不同的取代基。這四個(gè)取代基是-H，-Ar，-N＝CH-Ar和C2。C2是第二個(gè)不對稱碳原子，單鍵連接-H，-NO2，C1和-(CH2)2C(OMe)2R。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的確立的化學(xué)原理，具有n個(gè)不對稱原子的化合物由不超過2n的多個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)成。式I化合物含有如

圖1所代表的22或4個(gè)立體異構(gòu)體Ia、b、c和d。
圖1
化合物Ia-Id具有相同的分子式(即各自均由C1和C2上的相同取代基構(gòu)成，但所有這四種化合物在C1和C2上的取代基的排列方面不同)。
式Ia和Ib代表的化合物是一對對映體，其中各化合物為另一者的鏡像并且Ia和Ib是不可疊合的?；衔颕c和Id是第二對對映體，其中各化合物為另一者的鏡像并且Ic和Id是不可疊合的。
式Ia和Ic代表的化合物不為彼此鏡像，因此是非對映異構(gòu)的；同樣，化合物Ia和Id，Ib和Ic，以及Ib和Id都是非對映異構(gòu)的。非對映異構(gòu)體通常具有不同的性能如沸點(diǎn)、熔點(diǎn)和溶解度。
參見圖1，本發(fā)明的化合物以如Ia及其對映體Ib所示的順式構(gòu)型和如Ic及其對映體Id所示的反式構(gòu)型存在。
方案2說明了如WO01/77100所公開的1∶1順式反式比的式I化合物的制備方法。
在方案2中，向烷基乙烯基酮添加硝基甲烷以形成相應(yīng)的1-硝基4-氧代烷，在隨后的步驟中在三甲基原甲酸酯存在下、以乙酸銨作為胺源，該物質(zhì)與2當(dāng)量的芳香醛PhCHO反應(yīng)，產(chǎn)生大約1∶1順式反式比的式I化合物。
方案2 如WO01/77100所公開的以包括外消旋物的順式和反式異構(gòu)體的混合物形式的式I化合物，在某些富順式苯甲酰胺哌啶化合物的合成中是有用的中間體，所述苯甲酰胺哌啶化合物在治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中顯示藥物活性。代表性的苯甲酰胺哌啶化合物是具有式VI的化合物。
其中，哌啶環(huán)原子2上的苯基取代基和環(huán)原子3上的氨基取代基是順式構(gòu)型的，環(huán)原子6上的烷基是與原子2上的苯基相反的反式構(gòu)型，Ar1選自單-或二取代的芳基或雜芳基。
式VI的具體化合物的實(shí)例是下列化合物7-[(6-異丁基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氫-3-氮雜-環(huán)丙[a]萘-2-酮；[1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-苯基-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-八氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-(1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-{[1-(咪唑-1-基-乙?；?-2-苯基-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氫-3-氮雜-環(huán)丙[a]萘-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-[6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H-1，1a，3，7b-四氫-3-氮雜-環(huán)丙[a]萘-2-酮；6-甲氧基-1-甲基，3，3-環(huán)丙基-7-[6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氫-3-氮雜-環(huán)丙[a]萘-2-酮；
及其藥用可接受的鹽。
根據(jù)上述引用文獻(xiàn)，當(dāng)式I的外消旋非對映體的混合物是式VI化合物的中間體時(shí)，如方案3所示，在后來的步驟中立體有擇性還原反應(yīng)產(chǎn)生富順式VI化合物。
方案3 根據(jù)方案3，式I化合物被轉(zhuǎn)化成環(huán)狀亞胺III，接著在路易斯酸如三甲基鋁的存在下在大約-78℃用氫源如氫化鋁鋰將其還原成取代的哌啶IV。在得到的哌啶IV中，環(huán)6位上的乙基相對于2位的芳基是希望的反式。式IV化合物在3位被轉(zhuǎn)化成肟，然后用氫和阮內(nèi)鎳立體有擇性地還原，產(chǎn)生相對于2位上的芳基的富順式構(gòu)型。在最后的步驟中一直保持此順式構(gòu)型，至形成富順式式VI化合物。此路線使用了式I的1∶1順式/反式異構(gòu)體混合物，具有嚴(yán)重的缺陷，即為了獲得式VI化合物需要多個(gè)步驟和純化，同時(shí)伴隨產(chǎn)率損失。本發(fā)明人已認(rèn)識到通過更直接的、成本較低的方法生產(chǎn)式V的純順式異構(gòu)體的需要，該純順式異構(gòu)體反過來又提供具有希望的立體化學(xué)的式VI化合物。式I的純異構(gòu)體提供了一種采用較少步驟的新方法，用于形成和保持希望的順式立體化學(xué)。
方案4說明了一種使用按照本發(fā)明制備的純順式化合物I制備式VI的順式異構(gòu)體的選擇路線。此新方法以WO01/77100中公開的反應(yīng)順序?yàn)榛A(chǔ)，直接提供式VI的純順式異構(gòu)體，并且產(chǎn)率提高和步驟較少。
根據(jù)方案4，順式異構(gòu)體I的環(huán)化，繼之以氮保護(hù)，產(chǎn)生順式烯胺IIa。隨后的還原和去保護(hù)步驟產(chǎn)生具有希望的順式硝基苯基立體化學(xué)的式V化合物。
方案4
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物是苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
在上述反應(yīng)方案中所示的式VI化合物和中間體可通過常規(guī)方法如重結(jié)晶或色譜分離進(jìn)行分離和純化。
式VI化合物及其藥用可接受的鹽可經(jīng)由口、腸道外(如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注技術(shù))、直腸、鼻內(nèi)或局部途徑向哺乳動(dòng)物給藥。盡管由于治療對象的物種、重量和狀況以及選擇的具體給藥途徑而必然會出現(xiàn)變化，但通常，這些化合物最理想的給藥劑量是大約0.01至大約1500mg/天，以單劑量或分劑量(即1-4劑/天)的形式。但大約0.5mg至大約500mg/kg體重/天的劑量水平是最希望采用的。不過，由于被治療動(dòng)物的物種及其對所述藥物的個(gè)體反應(yīng)，以及選擇的藥物制劑類型和進(jìn)行所述給藥的時(shí)間周期和間隔，因而仍可能產(chǎn)生變化。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能就是足夠的，但在其他情況下，可能采用更高的劑量，而不會引起任何有害副作用，只要將所述更高的劑量水平先分成若干小劑量用于全天給藥。
式VI化合物可單獨(dú)或與藥用可接受的載體或稀釋劑結(jié)合通過任何一種前述途徑給藥，并且所述給藥可以單劑量或多劑量的形式進(jìn)行。更具體地說，本發(fā)明的新的治療藥物可以多種不同的劑型給藥，即可與各種藥用可接受的惰性載體結(jié)合，以片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖果劑、粉劑、噴霧劑、乳膏、油膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、水性懸濁液、可注射溶液、酏劑、糖漿等形式給藥。所述載體包括固體稀釋劑或填料、無菌水介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑等。此外，口服藥用組合物可以適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或加香料。通常，本發(fā)明的治療有效的化合物在這類劑型中的濃度水平是大約5.0wt％至大約70wt％。
對于經(jīng)口給藥，含各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽一起，連同成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石對于壓片常是非常有用的。相似類型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填料；關(guān)于這一點(diǎn)，優(yōu)選的材料還包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望將水性懸濁液和/或酏劑用于經(jīng)口給藥時(shí)，活性成分可結(jié)合各種甜味劑或調(diào)味劑、色素或染料，和需要時(shí)的乳化劑和/或懸浮劑，連同所述稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合。
對于腸道外給藥，可采用式VI化合物在芝麻油或花生油、或含水丙二醇中的溶液。如果必要，水溶液應(yīng)被適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選pH大于8)，并且先使液體稀釋劑變成等滲的。這些水溶液適用于靜脈內(nèi)注射。油溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。所有這些溶液在無菌條件下的制備可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地完成。
此外，當(dāng)治療皮膚炎癥時(shí)，還可以將式VI化合物局部給藥，這可按照標(biāo)準(zhǔn)藥用慣例通過用乳膏、膠凍、凝膠、糊劑、貼劑、軟膏等進(jìn)行。
式VI化合物作為物質(zhì)P拮抗劑的活性可通過其在IM-9細(xì)胞內(nèi)抑制物質(zhì)P在其受體位點(diǎn)結(jié)合的能力來確定，此方法使用放射性配體。本文所述化合物的物質(zhì)P拮抗劑活性通過使用D.G.Payan等報(bào)道于TheJournal of Immunology，133，3260(1984)中所述的標(biāo)準(zhǔn)測定方法來評價(jià)。此方法主要包括確定在所述分離的牛組織或IM-9細(xì)胞內(nèi)使放射性標(biāo)記的物質(zhì)P配體在其受體位點(diǎn)的數(shù)量減低50％所需的各化合物濃度，從而提供所測試各化合物的特征性IC50值。更具體地說，化合物抑制[3H]SP結(jié)合到人IM-9細(xì)胞是在分析緩沖液(50mM Tris-HCl(pH7.4)、1mMMnCl2、0.02％牛血清白蛋白、桿菌肽(40μg/ml)、亮抑酶肽(4μg/ml)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(2μg/ml)和膦酰二肽(30μg/ml))中測定的。將細(xì)胞添加到含0.56nM[3H]SP和各種濃度的化合物(總體積0.5ml)的測定緩沖劑中開始反應(yīng)，令其在4℃孵育120分鐘。通過過濾到GF/B濾器(預(yù)浸在0.1％聚乙烯胺中2小時(shí))上來終止孵育。非特異性結(jié)合定義為在1μM SP存在下殘余的放射性。將濾器放在試管中并使用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
測試式VI化合物，各所述化合物的至少一種立體異構(gòu)體顯示測量為Ki的至少600nM的結(jié)合親和力。
式VI化合物對泛化性焦慮癥的活性可通過在沙鼠中抑制GR73632誘導(dǎo)的敲擊測試試驗(yàn)來測定。更具體地說，用乙醚將沙鼠輕微麻醉，并暴露其頭顱表面。通過用25號針插入前囟下4.5mm，將GR73632或載體(PBS，5μl)直接給藥到側(cè)腦室中(預(yù)先用拮抗劑，0.1-32.0mg/kg，s.c.或p.o.預(yù)處理)。注射后，將沙鼠分別放在1L的燒杯中，監(jiān)測重復(fù)的后爪敲擊。按照這些測試方法測試按照方案4制備的一些化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，式VI化合物對物質(zhì)P具有良好的拮抗活性，對CNS疾病有特別好的活性并且副作用降低。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例進(jìn)行說明。然而，很清楚本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。熔點(diǎn)是未校正的。質(zhì)子核磁共振譜(1H NMR)和13C核磁共振譜是對在氘氯仿(CDCl3)或CD3OD或CD3SOCD3中的溶液測定的，峰位置用從四甲基硅烷(TMS)向低磁場位移的百萬分率(ppm)表示。峰形如下表示s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰。
制備16-硝基-己烷-3-酮在-30℃，將甲醇鈉的MeOH溶液(4.6M，6.46ml，29.7mmol，0.25當(dāng)量)添加到乙基乙烯基甲酮(11.78ml，119mmol，1當(dāng)量)和硝基甲烷(19.3ml，357mmol，3當(dāng)量)在甲醇(30ml，3體積)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物加溫至-10℃，保持1.5小時(shí)，用半飽和氯化銨溶液(100ml)猝滅，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，然后從甲苯(2×100ml)和甲醇(100ml)反萃，得到15.2g根據(jù)1H NMR測定大約95％純度的6-硝基-己烷-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ4.32(t，2H，J＝6.6Hz)，2.46(t，2H，J＝6.6Hz)，2.32(m，2H)，2.12(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)。
制備27-硝基-庚烷-4-酮在-30℃，將甲醇鈉的MeOH溶液添加到1-己烯-3-酮和硝基甲烷的甲醇溶液中。然后將反應(yīng)混合物加溫至-10℃，保持1.5小時(shí)，用半飽和氯化銨溶液猝滅，然后用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，然后從甲苯和甲醇反萃，得到7-硝基-庚烷-4-酮。
實(shí)施例1順式-苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺將樟腦磺酸(CSA，1.11g，4.78mmol，0.05當(dāng)量)添加到來自制備1的6-硝基-己烷-3-酮(13.9g，95.7mmol，1當(dāng)量)在甲醇(28ml，2體積)和三甲基原甲酸酯(28ml，2體積)中的溶液中，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸銨(36.9g，478mmol，5當(dāng)量)在甲醇(120ml)和苯甲醛(19.5ml，191mmol，2當(dāng)量)中的溶液，在室溫下攪拌溶液。經(jīng)過大約6小時(shí)后，出現(xiàn)晶體。通過1H NMR測定，固體是順式/反式苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺的1∶1混合物。然后將反應(yīng)于40℃加熱7小時(shí)。固體都是順式苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。然而，濾液仍顯示是順式和反式物質(zhì)的混合物。將反應(yīng)冷卻至35℃并攪拌過夜，然后冷卻至30℃，保持4小時(shí)，最后冷卻至室溫。攪拌過周末后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。過濾收集產(chǎn)物，得到24.3g(66％)僅具有順式硝基苯基立體化學(xué)的苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。前述步驟概括于下表1中。
1H NMR(CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.72(m，1H)，7.35(m.8H)，5.03(m，1H)，4.65(d，1H，J＝10Hz)，3.04(s，3H)，2.98(s，3H)，1.50(m，4H)，1.42(m，2H)，0.65(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例2將樟腦磺酸添加到來自制備2的7-硝基-庚烷-4-酮在甲醇和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸銨在甲醇和苯甲醛中的溶液，在室溫下攪拌溶液6小時(shí)。然后將反應(yīng)在40℃加熱7小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至35℃并攪拌過夜，然后冷卻至30℃保持4小時(shí)，最后冷卻至室溫。攪拌過周末后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。過濾收集產(chǎn)物，得到僅具有順式硝基苯基立體化學(xué)的苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-辛基)-胺。
實(shí)施例3將樟腦磺酸添加到來自制備1的6-硝基-己烷-3-酮在甲醇(28ml，2體積)和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸銨在甲醇和4-氯苯甲醛中的溶液，在室溫下攪拌溶液6小時(shí)。然后將反應(yīng)在40℃加熱7小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至35℃并攪拌過夜，然后冷卻至30℃，保持4小時(shí)，最后冷卻至室溫。攪拌過周末后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。過濾收集產(chǎn)物，得到僅具有順式硝基苯基立體化學(xué)的(4-氯-苯亞甲基)-[1-(4-氯-苯基)-5，5-二甲氧基-2-硝基-庚基]-胺。
實(shí)施例4將樟腦磺酸添加到來自制備1的6-硝基-己烷-3-酮在甲醇和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸銨在甲醇和苯甲醛中的溶液，在室溫下攪拌溶液過夜。然后將反應(yīng)加熱回流3-4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至50℃，保持8小時(shí)，然后冷卻至30℃，保持8小時(shí)，最后冷卻至室溫，保持8小時(shí)。攪拌過周末后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，保持1小時(shí)。過濾收集產(chǎn)物，得到僅具有順式硝基苯基立體化學(xué)的苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
實(shí)施例5將樟腦磺酸添加到來自制備1的6-硝基-己烷-3-酮在異丙醇和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸銨在異丙醇和苯甲醛中的溶液，在室溫下攪拌溶液6小時(shí)。然后將反應(yīng)在40℃加熱7小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至35℃并攪拌過夜，然后冷卻至30℃，保持4小時(shí)，最后冷卻至室溫。攪拌過周末后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。過濾收集產(chǎn)物，得到僅具有順式硝基苯基立體化學(xué)的苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
順式/反式互變?yōu)榧冺樖奖?b>權(quán)利要求
1.一種從式I的順式-反式異構(gòu)體的混合物制備純順式異構(gòu)體的方法 其中Ar是苯基或萘基，任選被C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素、三氟甲基、酯或酰氨基單-或二取代；R是C1-5烷基；包括下列步驟a.將式I的順式和反式異構(gòu)體的混合物分散于惰性溶劑中，所述順式異構(gòu)體在所述溶劑中的溶解度顯著低于所述反式異構(gòu)體；b.加熱所述分散體至完全溶解所述反式異構(gòu)體并溶解至少10wt％的順式異構(gòu)體；c.保持所述加熱步驟以令所述順式和反式異構(gòu)體互變；d.冷卻所述混合物，從而使順式異構(gòu)體結(jié)晶；和e.從所述溶劑中分離所述結(jié)晶的順式異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I由手性碳原子C1和相鄰的手性碳原子C2構(gòu)成；并且其中C2連接于一個(gè)氫原子和一個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)，所述強(qiáng)吸電子基團(tuán)選自硝基、亞硝基、腈、氰氧基、異氰氧基、硝基取代的芳基、磺?；汪驶?；并且其中與C1連接的至少一個(gè)原子或基團(tuán)不同于與C2連接的原子或基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述順式和反式異構(gòu)體的互變包括在碳原子C2處的鍵裂和再形成。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述鍵裂和再形成發(fā)生在碳原子C2和其連接的氫原子之間的鍵。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述鍵裂導(dǎo)致形成具有以下共振式的非手性過渡化合物
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述順式和反式異構(gòu)體在所述溶劑中通過所述過渡化合物互變。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述順式異構(gòu)體的結(jié)晶導(dǎo)致溶解的反式異構(gòu)體進(jìn)一步互變?yōu)轫樖疆悩?gòu)體。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分散的順式和反式異構(gòu)體混合物由重量比大約1∶1的固體順式和反式異構(gòu)體構(gòu)成。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中至少部分所述順式和反式異構(gòu)體存在于所述順式和反式異構(gòu)體以3∶1比值的溶解平衡中。
10. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述加熱步驟持續(xù)大約4至大約10小時(shí)。
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中R是C1-C5烷基。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Ar是苯基。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是苯亞甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑選自具有通式R1OH的醇、具有通式R1OH的醇的混合物、和水與一種或多種通式R1OH的醇的混合物，其中R1是C1-C5烷基。
全文摘要
用于將式I化合物的順式－反式赤型－蘇型異構(gòu)體的混合物互變成基本純的順式異構(gòu)體的方法。式I的順式異構(gòu)體是合成表現(xiàn)出NK－1受體拮抗劑活性的苯甲酰胺哌啶化合物的順式異構(gòu)體的有用中間體。
文檔編號C07D275/06GK1705636SQ200380101708
公開日2005年12月7日 申請日期2003年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日
發(fā)明者J·M·漢弗萊, N·J·湯姆 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司