專利名稱：1，3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4，5－二羧酸(i)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學(xué)領(lǐng)域，是1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(環(huán)酸，I)的制備方法
本發(fā)明將價廉易得的富馬酸為起始原料在無機酸溶劑中進行親電加成制備內(nèi)消旋-2，3-二氯丁二酸(II)，然后在相轉(zhuǎn)移催化劑和無機堿的存在下，與芐胺在有機溶劑中進行芐胺化轉(zhuǎn)化成順-2，3-二芐胺丁二酸(III)，再與環(huán)化試劑在相轉(zhuǎn)移催化劑和氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液的存在下進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，不經(jīng)分離，直接用無機酸酸化制得環(huán)酸(I)，總收率為77.4％，HPLC測定其含量大于99.5％以上，其合成路線如下 在本發(fā)明的氯化反應(yīng)中，無機酸可為5％～30％鹽酸、40％～48％氫溴酸、36～50％乙酸之任一種均可獲得良好效果，反應(yīng)溫度可在65～100℃范圍。反應(yīng)中運用GC-MS或HPLC跟蹤主富馬酸消失為終點，富馬酸轉(zhuǎn)化率達95-98％。
在本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)中，無機堿為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉或無水碳酸鋰、無水碳酸銫之任一種均適合作為芐胺化反應(yīng)堿。季銨鹽類(A)有良好相轉(zhuǎn)移催化效果，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率高?；衔?II)/芐胺/無機堿/相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶2.2～6.5∶2～4.5∶0.01～0.1，反應(yīng)即能順利完成。有機溶劑苯、甲苯和二甲苯等芳香烴類均適合作為芐胺化 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)。反應(yīng)的溶劑，此類溶劑價廉易得且容易回收套用。反應(yīng)溫度為25～110℃。
在本發(fā)明的環(huán)化反應(yīng)中環(huán)化試劑為氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)之任一種，此類環(huán)化試劑價廉易得，方便運輸和儲存。季銨鹽類(A)和聚乙二醇類(B)之任一種均可催化環(huán)化反應(yīng)?；衔颕II/環(huán)化試劑/相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶2～10∶0.01～0.1，反應(yīng)即能溫和完成。合適的無機堿溶液為5～50％的氫氧化鉀溶液或該濃度的氫氧化鈉溶 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)。液，此類堿溶液來源方便，價廉易得。反應(yīng)溶液pH8～14。合適的有機溶劑為苯、甲苯和二甲苯等芳香烴類等溶劑均可作為芐胺化反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)溫度為20～70℃。
本發(fā)明更好的反應(yīng)條件是本發(fā)明的氯化反應(yīng)的無機酸為20-30％鹽酸。
本發(fā)明的氯化反應(yīng)溫度為90～100℃。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)的無機堿為無水碳酸鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨反應(yīng)效果最佳，兩者原料便宜。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)的化合物II∶芐胺∶無水碳酸鉀∶氯化三乙基芐銨的摩爾比為1∶3～5∶2.1～3.2∶0.03～0.05是最好的物料比，反應(yīng)可以順利完成，此反應(yīng)溫度最好控制在100～110℃范圍。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)所用的有機溶劑甲苯更好，其來源方便，容易回收。
本發(fā)明的環(huán)化反應(yīng)更好的反應(yīng)條件如下相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶3～5∶0.05～0.1。
本發(fā)明的無機堿溶液為35～40％氫氧化鉀溶液，反應(yīng)溶液pH9～11。
有機溶劑為甲苯。
反應(yīng)溫度35～40℃。
本發(fā)明具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率高，成本低和產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
實例2將富馬酸(116g，1.0mol)，40％氫溴酸(350mL)置反應(yīng)瓶中，于65℃，攪拌下迅速通入氯氣至終點(GC-MS跟蹤反應(yīng)II的含量達到98％以上)，2h內(nèi)通畢，繼續(xù)保溫攪拌2h。反應(yīng)畢，冷卻至5～10℃。析出固體，過濾，水洗，干燥，得白色粉末II(159g，85％)，mp216～219℃。
二、順-2，3-二芐胺基丁二酸(III)的制備實例1將II(18.7g，0.1mol)，芐胺(32.1g，0.30mol)，氯化三乙基芐銨(0.7g，0.003mol)、無水碳酸鉀(28.9g，0.21mol)和甲苯(200mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于45℃，攪拌回流5h。冷卻至室溫，加入水(200mL)，析出固體，過濾，干燥，得白色粉末III(29.6g，90％)，mp220～224。
實例2將II(18.7g，0.1mol)，芐胺(48.2g，0.45mol)，溴化四丁基銨(1.73g，0.009mol)、無水碳酸鈉(54g，0.5mol)和二甲苯(300mL)置干燥反應(yīng)瓶中，攪拌回流15h。冷卻至室溫，加入水(300mL)，析出固體，過濾，干燥，得白色粉末III(30g，90％)，mp222～225℃。
三、1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(I)的制備實例1將III(117g，0.36mol)、40％氫氧化鉀溶液(200mL)和氯化三乙基芐銨(3.5g，0.18mol)置反應(yīng)瓶中，于室溫攪拌15min后，再加入甲苯(250mL)，于40℃，滴加三光氣(320.8g，1.08mol)溶于甲苯(500mL)的溶液，再用40％氫氧化鉀溶液控制反應(yīng)液pH9～11，于2h內(nèi)滴畢，繼續(xù)保溫攪拌2h。反應(yīng)畢，加入水(400mL)使反應(yīng)生成的氯化鉀溶解，靜置分層，水層用甲苯(100mL×3)提取，堿水層用濃鹽酸調(diào)至pH1～2，析出淡黃色油狀物，分出油狀物。水層再用乙酸乙酯(120mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH7，減壓回收乙酸乙酯(約400mL)，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得白色結(jié)晶性粉末I(116.3g，91％)，mp173～175℃。IR(KBr)v＝3417，2900，1709，1450，1418，1220cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.07，4.78(dd，4H，J＝15.36Hz，2×CH2C6H5)，4.16(s，2H，C4-H andC5-H)，7.22～7.36(m，10H，2×ArH)，13.29(br s，2H，2×COOH)ppm.EI-MS(m/z，％)＝355(M+，29)，309(43)，265(49)，154(45)，136(20)，91(100).
實例2將III(32.9g，0.1mol)、20％氫氧化鈉溶液(100mL)和新潔爾滅(2.7g，0.007mol)置反應(yīng)瓶中，于室溫攪拌5min后，再加入苯(200mL)，于70℃，滴加三光氣(178.2g，0.6mol)溶于甲苯(400mL)的溶液，再用20％氫氧化鈉溶液控制反應(yīng)液pH10～12，于1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)保溫攪拌2.5h。反應(yīng)畢，加入水(200mL)使反應(yīng)生成的氯化鈉溶解，靜置分層，水層用甲苯(80mL×3)提取，堿水層用濃鹽酸調(diào)至pH1～2，析出淡黃色油狀物。水層再用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH6～7，減壓回收乙酸乙酯(約200mL)，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得白色結(jié)晶性粉末II(29.8g，84％)，mp171～174℃。IR，1H NMR和MS均與實施例1一致。
本發(fā)明不限于上述實例，上述實例是優(yōu)化的實例。
權(quán)利要求
1.一種制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法 其特征在于富馬酸與氯氣在無機酸溶劑中進行親電加成制備內(nèi)消旋-2，3-二氯丁二酸II，在相轉(zhuǎn)移催化劑和無機堿的存在下，化合物II與芐胺在有機溶劑中進行芐胺化成順-2，3-二芐胺丁二酸III，后者與環(huán)化試劑在氫氧化鉀溶液和有機溶劑中進行相轉(zhuǎn)移催化關(guān)環(huán)即得1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I，具體制備條件為(1)由富馬酸制備化合物II時，無機酸為5～30％鹽酸或20～48％氫溴酸或36～50％乙酸；(2)由富馬酸制備化合物II時反應(yīng)溫度為65℃～100℃；(3)化合物II制備化合物III時所用的無機堿為無水碳酸鉀或無水碳酸鈉或無水碳酸鋰或無水碳酸銫；(4)相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類A 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)；(5)由化合物II制備化合物III時化合物II∶芐胺∶無機堿∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶2.2～6.5∶2～4.5∶0.01～0.1(6)化合物II制備化合物III時所用的有機溶劑為芳香烴類；(7)化合物II制備化合物III時反應(yīng)溫度為25～110℃；(8)化合物III制備化合物I時所用的環(huán)化試劑為氯甲酸三氯甲酯或雙三氯甲基碳酸酯；(9)化合物III制備化合物I時化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶2～10∶0.01～0.1；(10)化合物III制備化合物I時所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)；(11)由化合物III制備化合物I時反應(yīng)溫度20～70℃；(12)化合物III制備化合物I時所用的無機堿溶液是5～50％的氫氧化鉀溶液或該濃度氫氧化鈉溶液，反應(yīng)溶液pH8～14；(13)由化合物III制備化合物I時所用的有機溶劑為芳香烴類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是由富馬酸制備化合物II時所用酸是20-30％的鹽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是反應(yīng)溫度為90～100℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時所用的無機堿為無水碳酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、4、5所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時，化合物II∶芐胺∶無水碳酸鉀∶氯化三乙基芐胺的摩爾比為1∶3～5∶2.1～3.2∶0.03～0.05。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時，有機溶劑為甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時的反應(yīng)溫度為100～110℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時，化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶3～5∶0.05～0.1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時，相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時，反應(yīng)溫度35～40℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時，無機堿溶液為35～40％氫氧化鉀溶液，pH9～11。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時，有機溶劑為甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1，3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4，5－二羧酸的制備方法?，F(xiàn)有技術(shù)存在芐胺單耗高、工藝復(fù)雜、成本高等不足。本發(fā)明用氯氣對富馬酸進行親電加成制得內(nèi)消旋－2，3－二氯丁二酸(2)。在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，內(nèi)消旋－2，3－二氯丁二酸與芐胺在溶劑中進行芐胺化合成順－2，3－二芐胺丁二酸(3)，后者與固體光氣在氫氧化鉀溶液中進行相轉(zhuǎn)移催化關(guān)環(huán)即得1，3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4，5－二羧酸?？偸章蔬_74％。本發(fā)明原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C53/15GK1434039SQ0311541
公開日2003年8月6日 申請日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者陳芬兒 申請人:復(fù)旦大學(xué)