一種r-托莫西汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及R-托莫西汀的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride,商品名:擇思達(dá))，是一種選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，其結(jié)構(gòu)與氟西汀類似。該藥是第一種被批準(zhǔn)用于治療注意缺陷障礙伴多動(dòng)癥(ADHD)的興奮型藥物，在臨床試驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)其會(huì)引起其他興奮性藥物或可導(dǎo)致欣快感藥物常見(jiàn)的典型反應(yīng)。在兒童和成人中進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)該品可有效治療ADHD。一項(xiàng)開(kāi)放性前站隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥治療ADHD的療效與哌甲酯相當(dāng)。
[0003]R托莫西汀游離堿是制備鹽酸托莫西汀的重要中間體，其制備方法主要為: US20060009530中報(bào)道的合成路線，以托莫西汀消旋體與f (+)_扁桃酸在甲苯與甲醇的溶劑中加熱溶解，然后冷卻析晶，制備R-㈠-托莫西汀-S- (+)-扁桃酸鹽，再通過(guò)重結(jié)晶提高手性純度。義(-)_托莫西汀進(jìn)一步在堿的作用下消旋化后，重新拆分以提高收率:該方法拆分收率偏為43.15%，一次拆分所得手性物質(zhì)純度為95%，還由于扁桃酸價(jià)格較高，以及義(-)_托莫西汀消旋后重新拆分操作繁瑣，進(jìn)一步增加了生產(chǎn)成本，不宜于大生產(chǎn)。
[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】
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本發(fā)明的主要目的:提供一種托莫西汀的制備方法，以提高拆分收率，降低制作成本，為藥物制劑提供質(zhì)量?jī)?yōu)秀、價(jià)格低廉的原料藥。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是:
一種A托莫西汀的制備方法，其特征在于，包括以下制備步驟:
第一步制備廬托莫西汀-L-DBTA二鹽:
向消旋托莫西汀的甲苯溶液中，加入拆分劑L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)與甲醇組成的混合溶液，加入消旋催化劑，60-100°C反應(yīng)，得到TP-托莫西汀-L-DBTA二鹽；所述消旋催化劑選自甲酸、乙酸，進(jìn)一步優(yōu)選甲酸。
[0006]第二步制備TP-托莫西汀:
將第一步得到的A托莫西汀-L-DBTA二鹽用濃氨水游離，乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾得到A托莫西汀。
[0007]更為詳細(xì)地，一種制備托莫西汀的方法，其第一步包括如下步驟:
步驟1、將消旋托莫西汀游離堿溶于甲苯中，控制溫度在10-20°c，向體系中滴入拆分劑Z-二苯甲酰酒石酸(Z-DBTA)與甲醇組成的混合溶液。
[0008]步驟2、拆分劑/甲醇溶液滴加完畢后，向體系中加入消旋催化劑。
[0009]步驟3、加熱步驟2的反應(yīng)體系，60_100°C保溫?cái)嚢?h。
[0010]步驟4、將步驟3的體系降溫至10_20°C析晶，過(guò)濾，固體干燥，得到托莫西汀-L-DBTA 二鹽。
[0011]更為詳細(xì)地，一種制備/?-托莫西汀的方法，其第二步包括如下步驟:
步驟1、第一步所得托莫西汀-L-DBTA二鹽加水?dāng)嚢枞芙?，用氨水調(diào)節(jié)pH值在9-10范圍內(nèi)；；
步驟2、乙酸乙酯萃取步驟I的反應(yīng)液，減壓濃縮至無(wú)餾分，得托莫西汀。
[0012]本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步步驟I的反應(yīng)溫度為80-90°C。
[0013]本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步消旋托莫西汀、消旋催化劑、拆分劑的摩爾比為1:0.8-1.2:0.5。
[0014]本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步消旋托莫西汀、消旋催化劑、拆分劑的摩爾比為1:1:0.5
本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步消旋托莫西汀與甲苯的重量體積比(g/mL)為1:4-6。
[0015]本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第一步消旋托莫西汀與甲醇的重量體積比(g/mL)為1:1。
[0016]本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是第二步步驟I用氨水調(diào)節(jié)托莫西汀-L-DBTA二鹽水溶液的PH值為9.5。
[0017]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單的托莫西汀制備方法，本發(fā)明技術(shù)方案在消旋催化劑的作用下以L-DBTA為拆分劑，通過(guò)動(dòng)態(tài)拆分，將f托莫西汀不斷消旋化，大大提高了拆分效果并降低了成本，反應(yīng)過(guò)程及后處理工藝操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0018]以下將結(jié)合實(shí)施例更加詳細(xì)的解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
[0019]實(shí)施例1
向IL的四口瓶中加入408mL甲苯、102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游離堿,開(kāi)啟攪拌?？販刂?0-20°C，向體系中滴入71.6g (0.2mol)Z-DBTA與102mL甲醇組成的混合溶液。隨著混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二鹽逐漸析出，0.5小時(shí)后滴加完畢。向體系中加入18.4g (0.4mol)甲酸，升溫至80°C，保溫?cái)嚢?h。降溫至10°C析晶，過(guò)濾，鼓風(fēng)干燥，得119.5g白色結(jié)晶粉末，收率68.8%。
[0020]向IL的四口瓶中加入478mL水、上述得到的119.5g白色結(jié)晶粉末，開(kāi)啟攪拌，滴入濃氨水調(diào)節(jié)體系pH值至9。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯80mL)，減壓濃縮至無(wú)餾分，得62.2g/P-托莫西汀，收率:88.6%，HPLC檢測(cè)純度99.8%，光學(xué)純度99.5%。
[0021]實(shí)施例2
向IL的四口瓶中加入612mL甲苯、102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游離堿,開(kāi)啟攪拌?？販刂?0-20°C，向體系中滴入71.6g (0.2mol)Z-DBTA與102mL甲醇組成的混合溶液。隨著混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二鹽逐漸析出，0.5小時(shí)后滴加完畢。向體系中加入14.7g (0.32mol)甲酸，升溫至60°C，保溫?cái)嚢?h。降溫至20°C析晶，過(guò)濾，鼓風(fēng)干燥，得101.2g白色結(jié)晶粉末，收率58.3%。
[0022]向IL的四口瓶中加入377mL水、上述得到的101.2g白色結(jié)晶粉末，開(kāi)啟攪拌，滴入濃氨水調(diào)節(jié)體系pH值至10。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯75mL)，減壓濃縮至無(wú)餾分，得52.3g/P-托莫西汀，收率:87.9%，HPLC檢測(cè)純度99.7%，光學(xué)純度99.5%。
[0023]實(shí)施例3 向IL的四口瓶中加入510mL甲苯，102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游離堿,開(kāi)啟攪拌?？販刂?0-20°C，向體系中滴入71.6g (0.2mol)Z-DBTA與102mL甲醇組成的混合溶液。隨著混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二鹽逐漸析出，0.5小時(shí)后滴加完畢。向體系中加入22.08g (0.48mol)甲酸,升溫至9(TC,保溫?cái)嚢?h。降溫至15?析晶，過(guò)濾,鼓風(fēng)干燥，得120.0g白色結(jié)晶粉末，收率69.0%。
[0024]向IL的四口瓶中加入480mL水、上述得到的120.0g白色結(jié)晶粉末，開(kāi)啟攪拌，滴入濃氨水調(diào)節(jié)體系pH值至9.5。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯85ml)，減壓濃縮至無(wú)餾分，得61.6g 托莫西汀，收率:87.5%，HPLC檢測(cè)純度99.0%，光學(xué)純度99.4%。
[0025]實(shí)施例4
向IL的四口瓶中加入510mL的甲苯，102.1g (0.4mol)消旋托莫西汀游離堿,開(kāi)啟攪拌?？販刂?0-20°C，向體系中滴入71.6g(0.2mol)Z-DBTA與102mL甲醇組成的混合溶液。隨著混合溶液的滴入，A托莫西汀-Z-DBTA二鹽逐漸析出，0.5小時(shí)后滴加完畢。向體系中加入24.0g (0.4mol)乙酸,升溫至100°C,保溫?cái)嚢?h。降溫至15°C析晶，過(guò)濾,鼓風(fēng)干燥，得104.9g白色結(jié)晶粉末，收率60.4%。
[0026]向IL的四口瓶中加入420mL水、上述得到的104.9g白色結(jié)晶粉末，開(kāi)啟攪拌，滴入濃氨水調(diào)節(jié)體系pH值至9.8。用乙酸乙酯萃取3次(每次用乙酸乙酯80mL)，減壓濃縮至無(wú)餾分，得52.8g 托莫西汀，收率:85.6%，HPLC檢測(cè)純度99.7%，光學(xué)純度99.4%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種托莫西汀的制備方法，其特征在于: 第一步消旋托莫西汀和拆分劑L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)在消旋催化劑作用下，反應(yīng)得到A托莫西汀-L-DBTA 二鹽；所述的消旋催化劑選自甲酸、乙酸中的一種； 第二步將第一步得到的R-托莫西汀-L-DBTA 二鹽經(jīng)濃氨水游離，乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾得到A托莫西汀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步包括如下步驟: 步驟1、將消旋托莫西汀游離堿溶于甲苯中，控制溫度在10-20°C，向體系中滴入拆分劑L- 二苯甲酰酒石酸(Z-DBTA)與甲醇組成的混合溶液； 步驟2、向體系中加入消旋催化劑； 步驟3、加熱步驟2的反應(yīng)體系，60-10(TC保溫?cái)嚢?h ； 步驟4、將步驟3的體系降溫至10-20°C，析晶，過(guò)濾，干燥，得R-托莫西汀-L-DBTA 二鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第二步包括如下步驟: 步驟1、托莫西汀-L-DBTA 二鹽加水?dāng)嚢枞芙?，用氨水調(diào)節(jié)pH值在9-10范圍內(nèi)； 步驟2、乙酸乙酯萃取步驟I的反應(yīng)液，減壓濃縮至無(wú)餾分，得托莫西汀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的消旋催化劑選自甲酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步的反應(yīng)溫度為80-90°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步消旋托莫西汀、消旋催化劑、拆分劑的摩爾比為0.8-1.2:0.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步消旋托莫西汀、消旋催化劑、拆分劑的摩爾比為1:1:0.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步消旋托莫西汀溶于甲苯中，消旋托莫西汀與甲苯的重量體積比(g/mL)為1:4-6。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步拆分劑L-二苯甲酰酒石酸溶于甲醇中，消旋托莫西汀與甲醇的重量體積比(g/mL)為1:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，第二步步驟I用氨水調(diào)節(jié)托莫西汀-L-DBTA 二鹽水溶液的pH值為9.5。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種R- 托莫西汀的制備方法，該方法以消旋的托莫西汀為底物、用 L- 二苯甲酰酒石酸（ L-DBTA ）為拆分劑，以甲苯和甲醇為溶劑，在消旋催化劑的作用下，通過(guò)動(dòng)態(tài)拆分，將S- 托莫西汀不斷消旋化，大大提高了拆分效果并降低了成本，反應(yīng)過(guò)程及后處理工藝操作簡(jiǎn)便，更適合現(xiàn)代工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C217-48, C07C213-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104725248
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410793221
【發(fā)明人】王海波, 叢日剛, 劉江, 劉春 , 姜曉軍, 李西賀
【申請(qǐng)人】威海博雅醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2014年12月20日