專利名稱：2-(2-取代芳基-2h-1,2,4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類2- (2-取代芳基-2H-1，2，4-三唑_3_巰 基)乙酰胺衍生物及其藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前 體藥物和衍生物，其制備方法以及含有一個或多個此類化合物的組合物在治療和預(yù)防人免 疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)是艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn) 以來，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法 (HAART)的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破，但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長期服藥的 毒性問題極大地限制了該療法的應(yīng)用，新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉(zhuǎn)錄酶在 病毒整個生命周期中起著關(guān)鍵作用，靶向于HIV-IRT非底物結(jié)合位點的非核苷類抑制劑 (NNRTIs)具有高效、低毒的優(yōu)點，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合 位點的氨基酸易發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥毒株的蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發(fā) 新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向之一。參見《抗艾滋病藥 物研究》，劉新泳主編，人民衛(wèi)生出版社，北京，2006，12。五元雜環(huán)化合物具有廣泛的抗HIV活性，它們在HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋 白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、Rev抑制劑等的研究中發(fā)揮重要作 用。它們廣泛應(yīng)用于新型抗HIV先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，一是作為構(gòu)成藥效團(tuán)的基 本結(jié)構(gòu)母核，以適合藥物特殊作用靶點的空間要求，二是作為活性取代基或環(huán)系的組成部 分而產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性。藥物之所以依賴于雜環(huán)是因為雜環(huán)較脂肪或芳香化合物在體內(nèi) 更不易代謝分解，且具有更好的生物相容性。1，2，4_三唑巰乙酰胺類化合物是最近通過高通量篩選得到的一類新型、廣譜 高效的非核苷類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中化合物VRX-480773和RDEA-806正處于臨 床研究(其中RDEA-806正處于IIa期臨床試驗)，它在極低濃度下就能抑制對EFV及 大多數(shù)NNRTI產(chǎn)生耐藥的病毒株，而且表現(xiàn)出較高的生物利用度及優(yōu)秀的藥代動力學(xué)性 質(zhì)，進(jìn)一步的臨床研究正在進(jìn)行中，有望成為新的抗艾滋病藥物。(參見①Wang Z，et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006,16(16) :4174_7·② De La Rosa Μ, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006,16(17) 4444-9. ZhangZ,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51 (2) :429-37.④ Rossotti R，et al. HIV Ther. 2009，3 (1)，66-77.)
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因此，以該類骨架化合物為模板，進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，對發(fā)現(xiàn)廣譜高效、生物利 用度好且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗HIV藥物具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 2-(2_取代芳基-2H_1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物及其制 備方法，本發(fā)明還提供了 2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物的活性 篩選結(jié)果及其應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下1. 2- (2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑_3_巰基)乙酰胺衍生物本發(fā)明以1，2，4_三唑巰乙酰胺類抗艾滋病臨床候選藥物為先導(dǎo)化合物，根據(jù)生 物電子等排體藥物設(shè)計原理，改變?nèi)颦h(huán)上氮原子的排布，由此設(shè)計合成了一系列全新結(jié) 構(gòu)骨架的具有通式I的2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物，以及其 N-氧化物、立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，與1，2，4_三唑直接相連芳基Ar1為結(jié)構(gòu)多樣性的取代苯環(huán)或取代萘環(huán)，優(yōu)選 的，Ar1為2，4_ 二氯苯環(huán)、2，4_ 二溴苯環(huán)、2-氯-4-環(huán)丙基苯環(huán)、2-溴-4-環(huán)丙基苯環(huán)、 2-氯-4-叔丁基苯環(huán)、2-溴-4-叔丁基苯環(huán)、1-萘環(huán)、2-萘環(huán)、4-環(huán)丙基-1-萘環(huán)或4-叔 丁基-1-萘環(huán)；與酰胺相連的芳環(huán)Ar2為取代苯環(huán)或取代六元含氮芳雜環(huán)；X、Y、Z為碳原子或氮原子；R1 為 H、F、Cl、Br、I、NO2 或 Me ；R2 為 H、F、Cl、Br、I、Me、OCH3> COMe, COOMe, COOEt, COOH 或 SO2NH202. 2-(2-取代芳基_2!1-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物的合成路線如下
其中，與1，2，4_三唑直接相連芳基Ar1為結(jié)構(gòu)多樣性的取代苯環(huán)或取代萘環(huán)，優(yōu)選 的，Ar1為2，4_ 二氯苯環(huán)、2，4_ 二溴苯環(huán)、2-氯-4-環(huán)丙基苯環(huán)、2-溴-4-環(huán)丙基苯環(huán)、 2-氯-4-叔丁基苯環(huán)、2-溴-4-叔丁基苯環(huán)、1-萘環(huán)、2-萘環(huán)、4-環(huán)丙基-1-萘環(huán)或4-叔 丁基-1-萘環(huán)；與酰胺相連的芳環(huán)Ar2為取代苯環(huán)或取代六元含氮芳雜環(huán)；X、Y、Z為碳原子或氮原子；R1 為 H、F、Cl、Br、I、NO2 或 Me ；R2 為 H、F、Cl、Br、I、Me、OCH3> COMe, COOMe, COOEt, COOH 或 SO2NH20試劑及條件(i)HCOCO2H, H2O ;(ii)DPPA，TEA，Tol ;(iii) POCl3 ;(iv)NaH， HSCH2COOEt, THF ； (ν)NaOH, H20/DMS0, HCl ； (vi)PCl5,芳胺，THF，室溫.3.中間體2-(2-取代芳基-2H-1，2，4-三唑3-巰基)乙酸(6)的制備方法在攪拌下，向取代芳基胼1 (27. 7mmol)的水(15mL)溶液中，加入2_乙醛酸(4. 5g， 30. 5mmol,50% )和水(5mL)的混合溶液，再加入3mL濃鹽酸；將生成的沉淀過濾，干燥，得 2_ (2-芳基胼叉)乙酸2;在中間體2(12. 9mmol)的無水甲苯(80mL)懸濁液中，攪拌下加入1. 8mL三乙 胺(1.3g,12. 9mmol)和2. 8mL 二苯基磷酰疊氮(3. 6g，12. 9mmol)；混合物緩慢的加熱到 回流，到60°C時開始有氣體生成，持續(xù)Ih左右；將反應(yīng)完畢后澄清的橙色溶液冷卻，傾 Λ 100mL10%的氫氧化鉀溶液中；堿液中的提取物用濃鹽酸酸化，析出固體，抽濾，乙酸乙 酯-正己烷重結(jié)晶得到2-芳基-2H-1，2，4-3 (4H)-三唑3 ；中間體3 (Immol)和三氯氧磷(5mL)的混合物在攪拌回流10h，薄層層析(TLC)檢 測反應(yīng)完畢后，冷卻，旋干溶劑，殘余物于40mL乙酸乙酯溶解。將有機(jī)相用水、飽和NaHCO3 溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮濾液得5-氯-1-取代芳基-1H-1， 2，4_三唑4粗品，不經(jīng)純化直接用于下一步合成中； 將5-氯-1-取代芳基-1H-1，2，4-三唑4 (2mmol)加入到2_巰基乙酸乙酯 (0. 23mL,2. Immo 1)和氫化鈉(NaH) (0. 084g，2. Immo 1)的四氫呋喃(THF) (IOmL)溶液中?；?合物在0°C下攪拌lOmin，然后加熱回流，TLC檢測反應(yīng)完全，旋蒸除去溶劑，加入30mL 二氯 甲烷稀釋，連續(xù)用水(2X30mL)、飽和的碳酸氫鈉和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層用無水Na2SO4 干燥，過濾，濃縮濾液得到三唑巰乙酰胺5粗品。 將三唑巰乙酰胺5 (1. 2mmol)溶解于ImL 二甲基亞砜(DMSO)中，加入IN的NaOH水 溶液(2. OmL, 2. Ommol)。室溫攪拌lh，再用IN的HCl酸化，加入IOOmL乙酸乙酯稀釋，連續(xù) 用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮得2- (2-取代芳基-2H-1，2，4-三 唑-3-巰基)乙酸6粗品，純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)，不必純化。4. 2- (2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑_3_巰基)乙酰胺衍生物(7)的制備方法利用上述中間體2-(2-取代芳基-2H_1，2，4-三唑_3_巰基)乙酸6，通過與各種 取代芳胺的?；磻?yīng)，然后經(jīng)柱層析分離純化得到2- (2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑-3-巰 基)乙酰胺衍生物，具體步驟如下冰浴攪拌下將五氯化磷(PCl5) (0. 23g，1. Immo 1)加入到2_ (2_取代芳基-2H-1，2， 4-三唑-3-巰基)乙酸6 (Immol)的乙醚(15mL)溶液中。室溫下攪拌2h，減壓濃縮后，溶 解到15mL四氫呋喃(THF)中，依次加入Immol芳胺和1. 2mmol三乙胺?；旌衔镌谑覝叵吕^ 續(xù)攪拌，TLC檢測反應(yīng)完全，旋干，得到的粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯石油醚(1 4)快速柱層析 得到目標(biāo)化合物7。上述的各種取代芳胺的結(jié)構(gòu)通式II為 其中，X、Y、Z為碳原子或氮原子；R1 為 H、F、Cl、Br、I、NO2 或 Me ；R2 為 H、F、Cl、Br、 I、Me、OCH3、COMe、COOMe、COOEt、COOH 或 SO2NH2。5.目標(biāo)化合物的抗HIV-I (IIIb)及耐藥毒株活性和毒性實驗對按照上述方法合成的15個化合物進(jìn)行了抗HIV-I(IIIb)活性篩選，它們的 抗HIV-I活性和毒性數(shù)據(jù)列于表1中，并以奈韋拉平(NVP)和AZT為對照。由表1可以 看出新型三唑巰乙酰胺類化合物呈現(xiàn)出顯著的抗野生型HIV活性，其中有6個化合物抑 制HIV-I復(fù)制的EC5tl值在微摩爾水平，這幾個化合物依次是I-7a(EC5tl = 6.21+0. 87 μ Μ, SI = 5)、I-7c (EC50 = 4. 85+0. 83 μ Μ, SI = 20)、I_7e (EC50 = 4. 99 士 0· 92 μ Μ, SI = 20)、 I-7g(EC50 = 2. 78 士 0· 97 μ Μ, SI = 67)、1-71 (EC50 = 4. 13+0. 41 μ Μ, SI = 14)和 I_7m(EC50 =4. 68+0. 72 μ Μ，SI = 7)。此外化合物I_7d和I_7h也表現(xiàn)出一定程度的抗HIV活性。同時對部分新型三唑巰乙酰胺類化合物進(jìn)行了多種抗耐藥株活性篩選，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)，上述對野生型HIV的EC5tl處在微摩爾級的6個化合物也對E138K、K103N及L100I耐 藥株具有顯著的抑制活性，EC50大約為7-28 μ M之間(如表2所示)。而對F227L+V106A、 RES056、Y181C及Y188L耐藥株無活性。由于該類化合物僅對HIV-I呈現(xiàn)出抑制活性，而對HIV-2無活性，可認(rèn)為是經(jīng)典的 非核苷類抑制劑。2- (2-取代芳基-2Η-1，2，4_三唑_3_巰基)乙酰胺衍生物是一系列結(jié)構(gòu)新穎的非 核苷類HIV-I抑制劑，具有進(jìn)一步的研發(fā)價值，可作為抗HIV的先導(dǎo)化合物加以利用。本發(fā)明的2- (2-取代芳基-2Η-1,2,4-三唑_3_巰基)乙酰胺衍生物可作為HIV-I 非核苷類抑制劑應(yīng)用。具體地說，作為HIV-I抑制劑用于制備抗艾滋病藥物。
一種抗HIV-I藥物組合物，包括本發(fā)明的2-(2-取代芳基_2!1-1，2，4-三唑-3-巰 基)乙酰胺衍生物。表1化合物I-7a I_7o的結(jié)構(gòu)及抗HIV_1 (IIIb)的活性和毒性(MT_4細(xì)胞) 注=aEC5tl 保護(hù)50%感染HIV-I的MT-4細(xì)胞免于細(xì)胞病變的化合物濃度；bCC5tl 使 50%未感染HIV-I的細(xì)胞發(fā)生病變的化合物濃度選擇性系數(shù)CC5(1/EC5(1的比值；dNA 無 活性。表2部分化合物對耐藥株的抑制活性 注aEC5Q 保護(hù)50%感染HIV-I (耐藥株)的MT-4細(xì)胞免于細(xì)胞病變的化合物濃 度；bCC5tl 使50%未感染HIV-I的細(xì)胞發(fā)生病變的化合物濃度；e選擇性系數(shù)CC5Q/EC5Q的比 值；dNA 無活性。本發(fā)明提供了全新結(jié)構(gòu)的2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑_3_巰基)乙酰胺衍 生物、其制備方法、抗HIV活性篩選結(jié)果及其作為抗HIV抑制劑的首次應(yīng)用。通過實驗證明 本發(fā)明的2- (2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物可作為HIV-I非核苷 類抑制劑應(yīng)用。具體地說，作為HIV-I抑制劑用于制備抗艾滋病藥物。
具體實施例方式通過下述實例有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容，在下列實例中，所 有目標(biāo)化合物的編號與表1相同。實施例1.中間體2-(2-(2，4-二氯苯基)-2Η-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酸1-6的 制備在攪拌下，向2，4-二氯苯胼1-1(4.98，27.7讓01)的水(15mL)溶液中，加入2_乙 醛酸(4. 5g，30. 5mmol，50% )和水(5mL)的混合溶液，再加入3mL濃鹽酸。將生成的沉淀 過濾，干燥，得到4. 8g 2-(2-(2，4_ 二氯苯基)胼叉)乙酸1-2為黃色固體，產(chǎn)率75%。 mp :158°C . 1HNMR(DMSO-C^ppm) δ :6· 91-7. 05 (m，3Η，Ph)，7· 55 (s, 1Η，Ν = CH)，10. 5 (s, 1Η, CO2H)，11. 9(bs，1Η，NH). ESI-MS :m/z 233. 1 (M+l).在2-(2-(2，4-二氯苯基)胼叉)乙酸 1-2 (3. 0g，12. 9mmol)的無水甲苯(80mL) 懸濁液中，邊攪拌邊加入1. 8mL三乙胺(1. 3g，12. 9mmol)和2. 8mL 二苯基磷酰疊氮(3. 6g， 12.9mmol)?；旌衔锞徛募訜岬交亓鳎?0°C時開始有氣體生成，持續(xù)Ih左右。將反應(yīng) 完畢后澄清的橙色溶液冷卻，傾入IOOmL 10%的氫氧化鉀溶液中。堿液中的提取物用濃 鹽酸酸化，析出固體，在乙酸乙酯和庚烷中重結(jié)晶得到2. 55g 2-(2，4_ 二氯苯基)-2Η-1， 2，4-3(4H) -三唑 1-3，為褐色固體，產(chǎn)率86 %。mp 189-190 "C · 1H-匪R(DMS0_d6，ppm) δ :12. l(s，lH，NH), 8. 11 (s，1H，三唑-H)，7. 65 (d，1H，J = 2. 4Hz, PhH)，7. 47 (dd，1H，J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 39 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH) · 13C-WR (DMS0_d6，ppm) δ :153· 35， 137. 76，134. 68，133. 96，132. 81,131. 62，130. 46，128. 89. ESI-MS :m/z 230.4 (M+l)， 232. 3 (M+3).2-(2，4-二氯苯基)-2!1-1，2，4-3(4!1)-三唑1-3(0.238，1讓01)和三氯氧磷(5mL) 的混合物在攪拌回流10h，TLC檢測反應(yīng)完畢后，冷卻，旋干溶劑，殘余物于40mL乙酸乙酯溶解。將有機(jī)相用水、飽和NaHCO3溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮 濾液得到淡黃色固體，為5-氯-1 (2,4- 二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑1_4粗品，直接用于下 一步合成中。1H-WR(DMSO-C^ppm) δ :8. 38 (s，1Η，三唑-H)，8. 04(d，1Η，J1 = 2. 4Hz，PhH)， 7. 84 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz，J2 = 8. 4Hz，PhH)，7. 73 (d, 1H, J2 = 8. 4Hz，PhH) ·將5-氯-1 (2,4- 二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑 1-4 (0. 5g，2mmol)加入到 2-巰基乙 酸乙酯(0. 23mL，2. Immo 1)和 NaH(0. 084g，2. Immo 1)的 THF(IOmL)溶液中?；旌衔镌?0°C下 攪拌lOmin，然后加熱回流8h。反應(yīng)完畢，旋蒸除去溶劑，加入30mL 二氯甲烷稀釋，連續(xù)用 水(2X30mL)、飽和的碳酸氫鈉和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮 濾液得到 1-5 粗品黃色油狀物。ESI-MS :m/z 232. 3 (M+1)，234. 4 (M+3) · C12H11C12N3O2S (Exact Mass :330.99).將1-5 (0. 4g, 1. 2mmol)于ImL 二甲基亞砜(DMSO)中溶解，加入IN的NaOH水溶液 (2. OmL, 2. Ommol)。室溫攪拌lh，再用IN的HCl酸化，加入IOOmL乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用水 和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到黃色油狀物，即2-(2-(2，4- 二氯 苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-巰基)乙酸1-6粗品0. 35g，產(chǎn)率97%。實施例2. N-(2-氯苯基)-2-(2-(2，4-二氯苯基)-2Η-1，2，4-三唑-3-巰基)乙 酰胺I_7a的制備將PCl5 (0. 23g，1. Immo 1)加入到冰浴中的 1-6(0. 30g, Immo 1)的乙醚(15mL)溶液 中。室溫下攪拌2h，減壓濃縮后，溶解到15mL THF中，依次加入Immol 2-氯苯胺和1. 2mmol 三乙胺。混合物在室溫下繼續(xù)攪拌，TLC檢測反應(yīng)完全，旋干，得到的產(chǎn)物乙酸乙酯石油 醚(1 4)快速柱層析得到目標(biāo)化合物I-7a。白色針晶，產(chǎn)率45.7%.熔點118-12rC。產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3, ppm) δ :9.76(s，lH，NH) ,8. 33 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH) ,8. 08 (s, 1H,三唑-H)，7. 60(d，1H，J = 2. 4Hz，PhH)，7. 43-7. 26 (m，4H，PhH)，7. 05 (dt，1H，PhH)， 4. 03(s，2H，S-CH2). ESI-MS :m/z 413. 5 (M+1), 415. 4 (M+3), 417. 5 (M+5), 435. 4 (M+Na). C16H11Cl3N4OS (411. 97).實施例3. 2-(2-(2，4-二氯苯基)-2H_l，2，4-三唑-3-巰基)-N-(2-氟苯基)乙 酰胺I_7b的制備操作同上，所不同的是使用2-氟苯胺。白色粉末，產(chǎn)率50.4% .mp :108-110°C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H NMR (CDCl3, ppm) δ 10. 17 (s，1Η，NH)，8. 34-8. 31 (m，1Η，PhH)，8. 11 (s，1Η，三 唑-H)，7. 61 (d, 1H, J = 2. 4Hz, PhH)，7. 41 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 37 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH)，7. 14-7. 05 (m, 3H, PhH)，3. 96 (s, 2H, S-CH2). ESI-MS :m/z 397. 1 (M+1)， 399. O (M+3) · C16H11Cl2FN4OS (396)。實施例4. N-(2-溴苯基)-2-(2-(2，4-二氯苯基)-2H_l，2，4-三唑-3-巰基)乙 酰胺I_7c的制備操作同上，所不同的是使用2-溴苯胺。白色方晶，產(chǎn)率35. 2% .mp :115_116°C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H 匪R(CDCl3, ppm) δ :9· 55 (s, 1H, NH), 8. 26 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH), 8. 08 (s, 1H, 三唑-H)，7. 60 (d, 1H, J = 2. 4Hz，PhH)，7. 60 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz，J2 = 8. 4Hz，PhH)，7. 54 (dd,1H, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 42 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 37 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH), 7. 05 (dt, 1Η, PhH), 4. 04(s，2H，S-CH2).ESI-MS :m/z 457. 0 (Μ+1)，459. 0 (Μ+3) · C16H11BrCl2N4OS (455. 92) ·實施例5. N- (2,4- 二氯苯基)~2~ (2~ (2,4- 二氯苯基)-2Η-1，2，4_ 三唑 _3_ 巰基) 乙酰胺I-7d的制備操作同上，所不同的是使用2，4- 二氯苯胺。白色針晶，產(chǎn)率44. 7 % . mp 115-118°C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H 匪R(CDCl3, ppm) δ :9· 90 (s, 1H, NH), 8. 26 (d, 1H, J = 9. 6Hz, PhH), 8. 07 (s, 1H, 三唑-Η)，7· 43-7. 37(m，4H，PhH), 7. 25 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，4. 04(s，2H， S-CH2). ESI-MS :m/z 447. 1 (M+l)，449. 1 (M+3). C16H10Cl4N4OS (445. 93).實施例6. N- (2-氯吡啶-3-基)~2~ (2~ (2,4- 二氯苯基)~2H~1,2,4-三唑 _3_ 巰 基)乙酰胺I_7e的制備操作同上，所不同的是使用2-氯吡啶-3-胺。白色針晶，產(chǎn)率65. 4 % . mp 143-145°C ·產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMS0,ppm) δ 10. 15 (s，1Η，NH)，8· 68 (d，1Η，J = 7. 8Hz，吡啶-H)，8· 28 (d， 1H, J1 = 1. 8Hz，PhH)，8. 20 (dd, 1H, J = 1. 2Hz, J = 4. 8Hz，吡啶-H)，8. 01 (s，1H，三唑-H)， 7. 61 (dd, IHjJ1 = 1. 8Hz, J2 = 8. 4Hz，PhH)，7. 40 (d, IHjJ2 = 8. 4Hz，PhH)，7. 33-7. 29 (m, 1H, 吡啶-H)，4. 28(s，2H，S-CH2).ESI-MS :m/z 414. 1 (M+l) ,416. 1 (M+3) ,418. 3 (M + 3)，436. 3 (M+Na+)， 438. 2 (M+2+Na+). C15H10Cl3N5OS (412. 97)。實施例7. 2-(2-(2，4-二氯苯基)_2!1-1，2，4-三唑-3-巰基)-^(4-甲基 _2_ 硝 基苯基)乙酰胺I-7f的制備操作同上，所不同的是使用4-甲基-2-硝基苯胺。淺黃色粉末，產(chǎn)率37. 4%.mp 185-186°C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-WR(CDClyppm) δ 11. 07 (s，1Η，NH)，8. 55 (d，1Η，J = 8. 4Hz，PhH)，8. 01 (s，1Η， 三唑-Η)，7· 97 (s, 1H, PhH)，7. 61(d，lH，J = 1. 8Hz，PhH)，7. 46-7. 42 (m, 3H, PhH)，4. 11 (s， 2H, S-CH2)，2. 40(s，3H，CH3).MS (ESI) :m/z 438. 2 (M+l)，540. 1 (M+3) · C17H13Cl2N5O3S (437. 01) ·實施例8. 2- (2- (2，4- 二氯苯基)-2H-1，2，4_三唑_3_巰基)-N- (2_硝基苯基) 乙酰胺I_7g的制備操作同上，所不同的是使用2-硝基苯胺。黃色針晶，產(chǎn)率53.8% .mp: 153-154°C ·產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-WR(O)Cl3, ppm) δ 11. 19(s, 1H, NH)，8· 68 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH), 8. 18 (dd, 1Η, J = 1. 8Hz, J = 8. 4Hz, PhH), 8. 06 (s，1Η，三唑-H)，7. 65 (t, 1Η, PhH)，7. 61 (d，1Η，J1 = 1. 8Hz, PhH)，7. 46-7. 42 (m, 2H, PhH)，7. 22 (m, 1H, PhH)，4. 13(s，2H，S-CH2).
11
MS (ESI) :m/z 424. 1 (M+1)，426. 3 (M+3) · C16H11Cl2N5O3S (423) ·實施例9. 2- (2- (2,4- 二氯苯基)_2H_1，2，4_三唑_3_巰基)-N-鄰甲苯基乙酰胺 I-7h的制備操作同上，所不同的是使用鄰甲苯胺。白色片晶，產(chǎn)率50. 7% .mp :121_122°C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-WR(O)Cl3, ppm) δ :9· 42 (brs，1Η，NH)，8. 06 (s，1H，三唑-H)，7. 91 (d，1H，J1 = 7. 8Hz, PhH)，7. 61 (d, 1H, J = 2. 4Hz, Ph，H)，7. 43 (dd, 1H, J1 = 7. 8Hz, J2 = 2. 4Hz, PhH)，
7.37 (d, 1H, J2 = 2. 4Hz, PhH)，7. 22 (t, 1H, Ph，H)，7. 18 (d, 1H, J = 7. 2Hz, Ph，H)，7. 08 (t, 1H, Ph，H)，3. 96 (s, 2H, S-CH2)，2. 27 (s, 3H, CH3).MS (ESI) :m/z 393. 1 (M+1)，395. 1 (M+3) · C17H14Cl2N4OS (392. 03) ·實施例10. N-(4-乙?；?2-溴苯基)-2-(2_(2，4-二氯苯基)-2H_l，2，4-三 唑-3-巰基)乙酰胺I_7i的制備操作同上，所不同的是使用4-乙?；?2-溴苯胺。白色針晶，產(chǎn)率55.4% .mp 131-133°C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-WR(O)Cl3, ppm) δ :9· 27 (s, 1H, NH), 8. 36 (d, 1H, J = 8. 4Hz, Ph，H)，8· 24 (s， 1H, Ph，H) ,8. 09 (s, 1H,三唑-H)，7. 98 (d，1H，J1 = 1. 2Hz, PhH)，7. 91 (d，1H，J = 8. 4Hz, Ph，H) ,7. 64 (dd, 1H, J1 = 1. 2Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 45 (d, 1H, J2 = 8. 4Hz, PhH)，3. 85 (s, 2H, S-CH2)，2. 58(s，3H，CH3).MS (ESI) :m/z 199. 1 (M+1)，202. 1 (M+3)，204. 1 (M+5) · C18H13BrCl2N4O2S (497. 93)。實施例ll.N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(2-(2，4-二 氯苯基)-2H-l，2，4-三 唑-3-巰基)乙酰胺1-7 j的制備操作同上，所不同的是使用2-溴-4-甲基苯胺。白色固體，產(chǎn)率48.6% .mp 125-126 0C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-WR(CDCl^ppm) δ :9· 55 (s，1Η，NH)，8. 17 (d，1Η，J = 8. 4Hz，Ph，H)，8. 04 (s，1Η， 三唑-H)，7. 88 (d, IHjJ1 = 1. 8Hz，PhH)，7. 59 (dd, IHjJ1 = 1. 8Hz, J2 = 8. 4Hz，PhH)，7. 43 (s, lH，Ph，H)，7. 38 (d, 1H, J = 8. 4Hz，PhH)，7. 20 (s, 1H, J = 8. 4Hz，Ph，H)，3. 57 (s, 2H, S-CH2)， 2. 39(s，3H，CH3).MS (ESI) :m/z 471. 2 (M+1)，473. 2 (M+3) · C17H13BrCl2N4OS (469. 94)。實施例12. N- (2-溴-4-氯苯基)~2~ (2~ (2,4- 二氯苯基)~2H~1,2,4-三唑-3-巰 基)乙酰胺I_7k的制備操作同上，所不同的是使用2-溴-4-氯苯胺。白色固體，產(chǎn)率49. 8 % . mp 163-165°C。產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-WR(O)Cl3, ppm) δ :9· 67 (s, 1H, NH), 8. 24 (d, 1H, J = 8. 4Hz, Ph，H)，8· 08 (s, 1H，三唑-H)，7. 61 (d, 1H, J=L 8Hz, PhH)，7. 54 (d, 1H, J = 2. 4Hz, Ph，H)，7. 42 (dd, 1H, J1 =2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, Ph，H)，7. 38 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH)，7. 28 (dd, 1H, J1 = 1. 8Hz, J2 =
8.4Hz，PhH)，4. 02 (s，2H，S-CH2).MS (ESI) :m/z 491. 1 (M+1), 493. 1 (M+3), 495. 0 (M+5). C16H10BrCl3N4OS (489. 88).
實施例13. 3-溴-4-(2-(2-(2，4-二氯苯基)-2Η-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰氨 基)苯甲酸甲酯1-71的制備操作同上，所不同的是使用2-溴-4-甲氧羰基苯胺。白色針狀晶體，產(chǎn)率 59. 3% .mp 164-1660C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)=1H-NMR(O)Cl3,ppm) δ :9· 84 (s，1H，NH), 8. 24 (d，1H，J = 8. 4Hz，Ph，H)，8. 23 (d, 1H, J = 1. 8Hz，Ph，H)，8. 09 (s, 1H，三唑-H)，7. 97 (dd, IHjJ1 = 1. 8Hz, J2 = 8. 4Hz, Ph，H)，7. 61 (d, 1H, J = 2. 4Hz, PhH)，7. 41 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 38 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH)，4. 05(s，2H，S-CH2)，3. 91(s，3H，OCH3).MS (ESI) :m/z 515. 3 (M+l), 517. 4 (M+3), 537. O (M+Na+). C18H13BrCl2N4O3S (513. 93).實施例14. 3-溴-4-(2-(2-(2，4-二氯苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺 基)苯甲酸乙酯I_7m的制備操作同上，所不同的是使用2-溴-4-乙氧羰基苯胺。白色針晶，產(chǎn)率67. l%.mp 103-105°C。產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-WR(O)Cl3, ppm) δ :9· 82 (s, 1H, NH), 8. 45 (d, 1H, J = 8. 4Hz, Ph，H)，8· 23 (d, 1Η, J = 1.8Hz，Ph，Η)，8· 09 (s，1Η，三唑-H)，7. 99 (dd, 1H, J1 = 1. 8Hz, J2 = 8. 4Hz，Ph，H)，
7.61 (d, 1H, J = 2. 4Hz, PhH)，7. 42 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 38 (d, 1H, J =
8.4Hz, PhH)，4. 36(s，2H，OCH2)，4. 05(s，2H，S-CH2)，1. 39(s，3H，CH3).MS(ESI) :m/z 529. 2 (M+l) ,531. 1 (M+3) , 533. 2 (M+5) ,551.2 (M+Na.)， 551. 2 (M+2+Na+) · C19H15BrCl2N4O3S (527. 94) ·實施例15.4-(2-(2_(2，4-二氯苯基)-2H_l，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺基)苯 甲酸甲酯I-7n的制備操作同上，所不同的是使用4-甲氧羰基苯胺。白色針晶，產(chǎn)率68.2% .mp 153-154°Co產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 10. 43 (s，1Η，NH)，8. 16 (s，1Η，三唑-H)，8. 01 (d，2H，J = 8. 4Hz，Ph，H) ,7. 64(d，2H，J = 8. 4Hz，Ph，H)，7. 61 (d，1H，J = 2. 4Hz，PhH)，7. 43 (dd, 1H, J1 =2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, PhH)，7. 37 (d, 1H, J = 8. 4Hz, PhH)，3. 90 (s, 2H, S-CH2)，3. 88 (s, 3H, OCH3) ·MS (ESI) :m/z 437. 3 (M+l) , 439. 3 (M+3) , 441. 4 (M+5) , 559. 3 (M+Na+), 461. 3 (M+2+Na+) · C18H14Cl2N4O3S (436. 02) ·實施例16.4-(2-(2_(2，4-二氯苯基)-2H_l，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺基)苯 甲酸乙酯I-7o的制備操作同上，所不同的是使用4-乙氧羰基苯胺。白色針晶，產(chǎn)率71.4% .mp 147-149 0C .產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 10. 43 (s，1Η，NH)，8. 16 (s，1Η，三唑-H)，8. 01 (d，2H，J = 8. 4Hz, Ph，H)，7. 63 (d, 2H, J = 8. 4Hz, Ph，H)，7. 61 (d, 1H, J = 2. 4Hz, PhH)，7. 42 (dd, 1H, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz，PhH)，7. 37 (d, 1H, J = 8. 4Hz，PhH)，4. 35(s,2H, OCH2) ,4. 04(s，2H，S-CH2)，1.41 (s，3H，CH3). MS (ESI) :m/z 451. 2 (M+1)，453. 2 (M+3)，455. 1 (M+5)，473. 3 (M+Na+)，
475. 3 (M+2+Na+) · C19H16Cl2N4O3S (450. 03) · 實施例17.目標(biāo)化合物的體外抗HIV活性測試Pauwels R, et al. J. Virol. Methods. 1988, 20, 309. (2) Pannecougue C, et al.Nat Protocols2008, 3,427.)術(shù)語解釋MT-4細(xì)胞人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞。MTT分析法MTT即為3_ (4，5_ 二甲基噻唑_2) _2，5_ 二苯基四氮唑溴鹽，商品名 噻唑藍(lán)。Nevirapine(NVP)抗艾滋病上市藥物奈韋拉平。AZT.抗艾滋病上市藥物齊多夫定。DMSO 二甲基亞砜。測試原理由于HIV感染的MT-4細(xì)胞在一定時間內(nèi)(5_7天)會發(fā)生病變，因此向HIV感染 的MT-4細(xì)胞懸濁液中加入適當(dāng)濃度的待檢測化合物溶液，經(jīng)過一段時間(5-7天)的培養(yǎng) 后，用MTT分析法測定MT-4細(xì)胞活力，得到保護(hù)50%細(xì)胞免于細(xì)胞病變的藥物濃度(EC5tl) 即可得出目標(biāo)化合物的抗HIV的活性。同時得到目標(biāo)化合物使50%未感染HIV的細(xì)胞發(fā)生 病變的濃度(CC5tl)，計算出選擇系數(shù)(selectivity index, SI = CC50/EC50)。MTT分析法原理MTT即溴化-3_(4，5- 二甲基_2_噻唑基)_2，5_ 二苯基四唑氮， 可與活的細(xì)胞內(nèi)琥珀酸脫氫酶相結(jié)合，而不與死亡細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。目前MTT法是一種快速、 簡潔反映細(xì)胞活力的酶分析方法。測試材料和方法(I)HIV-I (IIIB)、HIV-2 (ROD)毒株、各種 HIV-1 耐藥株由比利時 Leuven 大學(xué) Rega研究院微生物與免疫學(xué)研究所提供。(2)MT-4細(xì)胞由比利時Leuven大學(xué)Rega研究院微生物與免疫學(xué)研究所提供。(3)MTT 購自美國 Sigma 公司。(4)樣品處理樣品臨用前溶于DMSO配成適當(dāng)濃度，并用雙蒸水作5倍稀釋，各5 個稀釋度。(5)陽性對照藥Nevirapine (NVP)、AZT。(6)測試方法樣品稀釋后加入到HIV感染MT-4細(xì)胞懸濁液中，經(jīng)過一段時間后 用MTT比色法測定細(xì)胞活力，于酶標(biāo)儀中，在590nm下記錄吸光度㈧值，計算出EC5tl，CC50 以及Si。(7)MTT染色法加入樣品培養(yǎng)一段時間后，再向每孔加入MTT溶液(5mg/ ML) 20 μ L，繼續(xù)培養(yǎng)若干小時，棄染色液，并向每孔加入150 μ L DMS0,充分混合，于酶標(biāo)儀 中，在590nm下記錄吸光度。具體操作如下將化合物用DMSO或水溶解后用磷酸鹽緩沖液稀釋，將3X 105MT-4 細(xì)胞與100 μ L不同濃度的化合物溶液在37°C共同預(yù)孵育lh。然后向該混合物中加入 100 μ L適當(dāng)濃度的病毒稀釋液，將細(xì)胞于37°C孵育lh。洗滌三次后，將細(xì)胞再次分別懸浮于含有或不含化合物的培養(yǎng)基質(zhì)中。接著將細(xì)胞在5% CO2環(huán)境中，于37°C下再孵育7天， 并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培養(yǎng)基質(zhì)補(bǔ)充原培養(yǎng)液。每種培養(yǎng)條件都重復(fù) 操作兩次。對病毒的細(xì)胞病變作用每天都用反向光學(xué)顯微鏡監(jiān)控。一般來講，本實驗中所 用的病毒稀釋液常常會在病毒感染后第五天發(fā)生細(xì)胞病變。藥物抑制濃度以藥物對病毒致 細(xì)胞病變作用產(chǎn)生50%抑制作用而同時對細(xì)胞無直接毒性的濃度(EC5tl)表示。值得強(qiáng)調(diào) 的是，當(dāng)化合物水溶性較差，需要用DMSO才能溶解時，DMSO體積比濃度相對于水來講，一般 會低于10% (DMS0在MT-4細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中最終濃度小于2% )。因為DMSO能影響測試化 合物抗病毒活性，對含有相同濃度DMSO溶液的抗病毒活性對比空白實驗也應(yīng)該平行操作 進(jìn)行。另外，DMSO最終濃度(1/1000)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于影響HIV-I在T-細(xì)胞中復(fù)制所需濃度。
目標(biāo)化合物的體外抗HIV-I (IIIB)、HIV-2 (ROD)及多種耐藥株活性篩選數(shù)據(jù)由比 利時Leuven大學(xué)Rega研究院微生物與免疫學(xué)研究所提供，所有的活性數(shù)據(jù)都經(jīng)過至少兩 次獨立、平行的實驗測得。
權(quán)利要求
具有通式I的2 (2 取代芳基 2H 1，2，4 三唑 3 巰基)乙酰胺衍生物，以及其N 氧化物、立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X、Y、Z為碳原子或氮原子；R1為H、F、Cl、Br、I、NO2或Me；R2為H、F、Cl、Br、I、Me、OCH3、COMe、COOMe、COOEt、COOH或SO2NH2。與1，2，4 三唑直接相連芳基Ar1為結(jié)構(gòu)多樣性的取代苯環(huán)或取代萘環(huán)。FSA00000182891300011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物， 其特征在于Ar1為2，4- 二氯苯環(huán)、2，4- 二溴苯環(huán)、2-氯-4-環(huán)丙基苯環(huán)、2-溴-4-環(huán)丙基 苯環(huán)、2-氯-4-叔丁基苯環(huán)、2-溴-4-叔丁基苯環(huán)、1-萘環(huán)、2-萘環(huán)、4-環(huán)丙基-1-萘環(huán)或 4_叔丁基-1-萘環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物，其 特征在于與酰胺相連的芳環(huán)Ar2為取代苯環(huán)或取代六元含氮芳雜環(huán)。
4.如權(quán)利要求1所述的2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物，其 特征在于所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，以及藥 學(xué)上可接受的前體藥物或衍生物。
5.權(quán)利要求1所述的2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物的制 備方法，步驟如下利用中間體2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酸(6)，通過與各種取代芳 胺的?；磻?yīng)，然后經(jīng)柱層析分離純化得到2- (2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑-3-巰基)乙 酰胺衍生物，具體步驟如下冰浴攪拌下將1. Immol五氯化磷加入到Immol中間體(6)的15mL乙醚溶液中；室溫下 攪拌2h，減壓濃縮后，溶解到15mL四氫呋喃(THF)中，依次加入Immol芳胺和1. 2mmol三乙 胺；混合物在室溫下繼續(xù)攪拌，TLC檢測反應(yīng)完全，旋干，得到的粗產(chǎn)品，用質(zhì)量比為1 4 的乙酸乙酯-石油醚快速柱層析得到目標(biāo)化合物(7)；上述的各種取代芳胺的結(jié)構(gòu)通式為
6.權(quán)利要求5所述的2-(2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物的制其中， 備方法，其中，中間體2-(2_取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酸(6)的制備步驟如 下在攪拌下，向27. 7mmol取代芳基胼(1)的15mL水溶液中，加入30. 5mmol 50%的2-乙 醛酸和5mL水的混合溶液，再加入3mL濃鹽酸；將生成的沉淀過濾，干燥，得2-(2-芳基胼 叉)乙酸⑵；在12. 9mmol中間體(2)的80mL無水甲苯懸濁液中，攪拌下加入12. 9mmol三乙胺 和12. 9mmol 二苯基磷酰疊氮；混合物緩慢的加熱到回流，到60°C時開始有氣體生成，持續(xù) Ih左右；將反應(yīng)完畢后澄清的橙色溶液冷卻，傾入IOOmLlO %的氫氧化鉀溶液中；堿液中 的提取物用濃鹽酸酸化，析出固體，抽濾，乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得到2-芳基-2H-1，2， 4-3(4H)_ 三唑(3)；Immol中間體3和5mL三氯氧磷的混合物在攪拌回流10h，薄層層析(TLC)檢測反應(yīng)完 畢后，冷卻，旋干溶劑，殘余物于40mL乙酸乙酯溶解；將有機(jī)相用水、飽和NaHCO3溶液和飽 和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮濾液得5-氯-1-取代芳基-1H-1，2，4-三 唑(4)粗品，不經(jīng)純化直接用于下一步合成中；將2mmol 5-氯-1-取代芳基-1H-1，2，4-三唑(4)加入到2. lmmol 2-巰基乙酸乙酯 和2. Immol氫化鈉(NaH)的IOmL四氫呋喃(THF)溶液中；混合物在0°C下攪拌lOmin，然后 加熱回流，TLC檢測反應(yīng)完全，旋蒸除去溶劑，加入30mL 二氯甲烷稀釋，連續(xù)用30mL水洗滌 兩次、飽和的碳酸氫鈉和氯化鈉溶液洗滌；有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮濾液得到 三唑巰乙酰胺(5)粗品；將1. 2mmol三唑巰乙酰胺(5)溶解于ImL 二甲基亞砜(DMSO)中，加入2. Ommol IN的 NaOH水溶液；室溫攪拌lh，再用IN的HCl酸化，加入IOOmL乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用水和飽 和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮得2- (2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑-3-巰 基)乙酸(6)粗品，純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)，不必純化。
7.權(quán)利要求1-4任一項所述的2-(2-取代芳基-2H-1,2,4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍 生物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
8.一種抗HIV藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一項所述化合物和一種或多種藥學(xué)上 可接受載體或賦形劑。全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一類如通式I所示的2-(2-取代芳基-2H-1，2，4-三唑-3-巰基)乙酰胺衍生物、其N-氧化物、立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物和藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物，其制備方法以及含有一個或多個此類化合物的組合物在治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D249/12GK101899013SQ20101022340
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月12日
發(fā)明者劉新泳, 展鵬, 方增軍 申請人:山東大學(xué)