專利名稱：應(yīng)用于粘膜的含環(huán)索奈德藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，所述組合物可用于藥物治療，它包含 水不溶性和/或低水溶性物質(zhì)、環(huán)索奈德和水介質(zhì)，它的滲透壓小于290m0sm。更具體地 說(shuō)，本發(fā)明涉及一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，所述組合物包含水不溶性和/或低水溶性 物質(zhì)、環(huán)索奈德和水介質(zhì)，它的滲透壓小于290m0sm，由于環(huán)索奈德的保持力和滲入粘膜下 層和粘膜中的血液的高環(huán)索奈德滲透力，對(duì)于應(yīng)用于粘膜而言所述組合物優(yōu)于常規(guī)藥用組 合物。
背景技術(shù)：
作為藥物治療的一種方法，應(yīng)用于粘膜被認(rèn)為是有用的藥療法，這是因?yàn)?1)對(duì) 于局部區(qū)域例如鼻粘膜、口腔粘膜和陰道粘膜的疾病，它允許直接應(yīng)用于的受侵襲部位， (2)它對(duì)于系統(tǒng)性疾病的直接作用可以預(yù)料為與對(duì)鼻粘膜進(jìn)行鼻噴霧和用于直腸粘膜的栓 劑的情況一樣，和(3)與注射比較，其應(yīng)用容易，代表為靶向腸粘膜的口服藥物等等。例如， 應(yīng)用于粘膜的藥用制劑已有市售，原因是(1)就鼻噴霧劑而言，用于治療過(guò)敏性鼻炎，和 (2)就栓劑而言，用于減輕疼痛。作為用于局部粘膜疾病的藥用制劑，Saunders等(W0 92-14473例如提供一種包 含Tipredane作為主要藥物的懸浮劑，作為用于治療過(guò)敏性鼻炎的藥用制劑。Helzner等 (W0 97-01337)也提供一種包含抗組胺藥和類固醇以及含水的藥用制劑，作為用于治療過(guò) 敏性鼻炎的藥用制劑。作為用于系統(tǒng)性疾病的藥用制劑，已經(jīng)提供幾種增強(qiáng)透過(guò)粘膜吸收藥物的方法。 Nagata等(日本未經(jīng)審查的專利公布(Kokai)號(hào)63 (1988)-303931)，例如，提供一種將一 種滲透壓比率為1(滲透壓為290m0sm)或更低的液態(tài)生長(zhǎng)激素釋放因子應(yīng)用于鼻腔的方 法，作為使所述生長(zhǎng)因子能夠通過(guò)鼻粘膜快速而有效地吸收進(jìn)入血液循環(huán)的方法。此外， Ohwaki等(日本未經(jīng)審查的專利公布(Kokai)號(hào)60 (1985)-123426)提供一種將一種滲透 壓比率為1_5(滲透壓為290-1450m0sm)而pH為2_5的促胰液素應(yīng)用于鼻腔的方法，作為使 促胰液素能夠通過(guò)鼻腔快速而有效地吸收進(jìn)入血液循環(huán)的方法。此外，Awatsu等(Pharm. Red. Vol. 10，No. 9，1372-1377，1993)提供一種將加入聚氧化乙烯9-十二烷基醚作為吸收 增強(qiáng)劑的藥用溶液應(yīng)用于鼻粘膜的方法，作為使粒細(xì)胞集落刺激因子能夠透過(guò)鼻粘膜有效 吸收進(jìn)入血液循環(huán)的方法。環(huán)索奈德是一種新產(chǎn)生的親脂性類皮質(zhì)激素。由于它的生物活性，期望有用于局 部疾病或系統(tǒng)性疾病的含環(huán)索奈德的市售藥用制劑。然而，當(dāng)將包含環(huán)索奈德的組成與常規(guī)制劑相同的藥用制劑給予粘膜時(shí)，可能出 現(xiàn)液滴，或者由于粘液纖毛的清除功能等原因，在充分轉(zhuǎn)運(yùn)或滲透至粘膜組織之前，所述藥用制劑被快速排出到粘膜組織之外。因?yàn)樗鑫赵鰪?qiáng)劑具有刺激鼻粘膜的問(wèn)題，所以仍 有待實(shí)現(xiàn)采用吸收增強(qiáng)劑的方法。因此非常需要開(kāi)發(fā)一種應(yīng)用于粘膜的包含環(huán)索奈德的藥用制劑，在應(yīng)用于粘膜之 后，所述藥用制劑允許透過(guò)粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)足量的環(huán)索奈德到粘膜下層或血液中。發(fā)明公開(kāi) 本發(fā)明的目的是提供一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，當(dāng)應(yīng)用于粘膜時(shí)，該組合物 具有透過(guò)粘膜滲透至粘膜下層或血液的有效且高的環(huán)索奈德滲透力。經(jīng)過(guò)深入的研究達(dá)到上述第一目的之后，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)配制含水不溶 性和/或低水溶性的物質(zhì)且滲透壓小于290m0sm的環(huán)索奈德，有可能提供一種應(yīng)用于粘膜 的包含環(huán)索奈德的藥用制劑，所述藥用制劑由于透過(guò)粘膜滲透至粘膜下層或血液的有效且 高的滲透性而優(yōu)于常規(guī)液體組合物，并因此獲得了本發(fā)明。在Osada或Ohwaki的專利中公開(kāi)并且已經(jīng)在Awazu等的論文(Pharm. Res. Vol. ΙΟ,Νο. 9,1372-1377,1993)中報(bào)道了通過(guò)控制藥用制劑的滲透壓增強(qiáng)透過(guò)粘膜的藥物 吸收。然而，這些現(xiàn)象只是在不含水不溶性和/或低水溶性物質(zhì)的水溶液制劑中觀察到，因 此實(shí)質(zhì)上與本發(fā)明的所述含環(huán)索奈德藥用制劑不同，在本發(fā)明的所述制劑中包含水不溶性 和/或低水溶性物質(zhì)是必不可少的。另外，在Osada的專利中已經(jīng)表明，當(dāng)所述制劑的滲透 壓比率為1(滲透壓為290m0sm)或更低時(shí)，生長(zhǎng)激素釋放因子透過(guò)大鼠鼻粘膜的吸收較高； 在Ohwaki的專利中，當(dāng)促胰液素的滲透壓比為1(滲透壓為290m0sm)或者更高時(shí)，吸收較 高；在Awazu的專利中，當(dāng)所述制劑滲透壓為285m0sm時(shí)，與174m0sm相比，粒細(xì)胞集落刺激 因子的吸收較高。所以人們不能預(yù)期減小滲透壓增強(qiáng)了環(huán)索奈德吸收的事實(shí)。Saunder 的專利申請(qǐng)(W0 92_14473)和上述 Helzner 的專利申請(qǐng)(W0 97-01337) 描述了包含水不溶性和/或低水溶性物質(zhì)的藥用制劑。然而，Saimder的專利申請(qǐng)(W0 92-14473)在其權(quán)利要求中沒(méi)有概括地描述藥用制劑的滲透壓，，在說(shuō)明書(shū)中僅僅描述了優(yōu) 選等滲性；而Helzner的專利申請(qǐng)沒(méi)有概括地描述了藥用制劑的滲透壓，在其權(quán)利要求中， 僅僅具體描述優(yōu)選添加等滲劑。因此，從這些專利中，人們不能預(yù)期在低滲透壓下環(huán)索奈德 吸收的顯著增強(qiáng)。因此令人驚奇地是，當(dāng)水不溶性或低水溶性物質(zhì)同時(shí)存在時(shí)，在較低滲透壓下對(duì) 透過(guò)粘膜的環(huán)索奈德吸收的增強(qiáng)作用是顯著的。因此，本發(fā)明提供一種應(yīng)用于粘膜的含水制藥用組合物，所述組合物包含一種或 多種水不溶性物質(zhì)和/或低水溶性物質(zhì)以及環(huán)索奈德，其滲透壓小于290m0sm。所述組合物 是應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，由于在粘膜處滲透到粘膜下層或血液中的顯著有效和高的環(huán) 索奈德滲透性，它優(yōu)于應(yīng)用于粘膜的常規(guī)藥用組合物。實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方案在本發(fā)明中，所述水不溶性或低水溶性物質(zhì)可以是任何物質(zhì)，優(yōu)選例子包括纖維 素，更優(yōu)選結(jié)晶纖維素。在本發(fā)明的第一方面，以固體顆粒存在于水介質(zhì)中的所述水不溶性和/或低水溶 性物質(zhì)的濃度，優(yōu)選相當(dāng)于所述制劑總量的0. 3% w/w，更優(yōu)選"10% w/w。在本發(fā)明的任一方面，優(yōu)選以固體顆粒存在于水介質(zhì)中的所述水不溶性和/或低 水溶性物質(zhì)均勻分散于所述水介質(zhì)中。
在本發(fā)明的任一方面，優(yōu)選還將一種水溶性聚合物加入到所述組合物中。具體而 言，可以提及藻酸、丙二醇、果膠、低甲氧基果膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹(shù)膠、角叉藻聚糖、甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及此類物質(zhì)，優(yōu)選提 及羧甲基纖維素鈉、黃原膠和羥丙基纖維素。另外，作為水溶性聚合物和水不溶性和/或低 水溶性物質(zhì)的優(yōu)選組合，可以提及羧甲基纖維素鈉和結(jié)晶纖維素的混合物一結(jié)晶纖維素羧 甲纖維素鈉。當(dāng)添加時(shí)，優(yōu)選這些水溶性聚合物的濃度相當(dāng)于所述水不溶性和/或低水溶 性物質(zhì)的-30% w/w。在本發(fā)明的第一方面中，所述藥用制劑的滲透壓小于290m0sm是一個(gè)必要條件， 而且優(yōu)選滲透壓為150m0sm或更低，更優(yōu)選60m0sm或更低，更優(yōu)選30m0sm或更低，最優(yōu)選 lOmOsm或更低。在本發(fā)明中，不用特別要求添加控制滲透壓的物質(zhì)(滲透壓控制劑)，但添加時(shí)可 以使用任何物質(zhì)。具體的例子包括鹽例如氯化鈉、和水溶性糖例如葡萄糖，其中優(yōu)選鹽，例 如氯化鈉。在本發(fā)明中，可以添加一種已知的表面活性劑，具體例子包括聚山梨酯80、甘油單 硬脂酸酯、硬脂酸_聚烴氧基酯、lauromacrogol、失水山梨糖醇油酸酯、蔗糖脂肪酸酯。用于本發(fā)明的環(huán)索奈德的量是治療有效量，并且可以根據(jù)疾病的類型和程度、患 者的年齡和體重等等而確定。所述量通常是一般用于注射的每種藥物量的1-20倍，更優(yōu)選 1-10 倍。優(yōu)選本發(fā)明的環(huán)索奈德濃度相當(dāng)于所述藥用制劑總量的0. 01% -1% w/w，最優(yōu)選 0. 05% -0. 5% w/w。為了改善本發(fā)明的所述組合物的物理性質(zhì)、外觀或氣味，根據(jù)需要可以添加一種 已知的消毒防腐藥、一種PH控制劑、一種防腐劑、一種緩沖液、一種著色劑、一種氣味矯味 劑以及諸如此類。例如可以提及苯扎氯銨作為消毒防腐藥，鹽酸作為PH控制劑，抗壞血酸 作為防腐劑，檸檬酸及其鹽作為緩沖劑，紅色2號(hào)(Red No. 2)作為著色劑，薄荷醇作為氣味 矯味劑。本發(fā)明所應(yīng)用的粘膜可以是任何粘膜。具體的例子包括腸粘膜、胃粘膜、鼻粘膜、 氣管/支氣管/肺粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、陰道粘膜以及諸如此類，最優(yōu)選鼻粘膜。本發(fā)明的所述組合物可以配制為適用于作為藥用制劑給予的劑型。它可以包含一 種間接劑型，比如用于給予胃粘膜和腸粘膜的口服制劑。在這種情況下，例如可以將本發(fā)明 的所述組合物充填到胃溶膠囊或腸溶膠囊中，將所述組合物暴露在所需粘膜部位上。作為 另一種劑型，當(dāng)給予直腸粘膜時(shí)，可以將本發(fā)明的所述組合物以單位劑型充填于膠囊中，作 為栓劑給予。當(dāng)給予口腔粘膜、鼻粘膜或陰道粘膜時(shí)，本發(fā)明的所述組合物可以充填到噴霧 型容器中，將固定量的所述組合物噴射到口腔、鼻子或陰道中。當(dāng)給予氣管/支氣管/肺粘 膜時(shí)，本發(fā)明的所述組合物可以充填到吸入型容器中，所述組合物可以允許被吸入到氣管、 支氣管或肺中。
實(shí)施例將參考以下實(shí)施例解釋本發(fā)明。從Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH獲得環(huán)索奈德，結(jié)晶纖維素羧甲纖維素鈉-Avicel RC-591NF 由 Asahi Chemical Industry, Co.，Ltd 生產(chǎn)。苯扎氯銨得自Nakalai Tesque,葡萄糖得自 WakoPure Chemicals。實(shí)施例1制備一種應(yīng)用于粘膜的包含以下表1中所描述組分的含環(huán)索奈德的1號(hào)組 合物。對(duì)于這種藥用制劑，采用Advance Instruments, Inc.的3M0型微量滲透壓計(jì) (Micro-Osmometer Model 3M0)測(cè)量滲透壓。結(jié)果在表1中顯示。采用市售的懸浮裝置，將應(yīng)用于鼻粘膜的ΙΟΟμ 1所述1號(hào)組合物噴到兔(日本白 (Japanese White)、雄性、體重3kg)的單側(cè)鼻腔中。在給藥后5、15和30分鐘，收集從鼻腔 流至食道的粘液，通過(guò)HPLC測(cè)定它們的環(huán)索奈德濃度。然后，在給藥后30分鐘，用乙醇清洗鼻腔中的殘留環(huán)索奈德，通過(guò)HPLC測(cè)定洗液 的環(huán)索奈德濃度。根據(jù)流出的粘液量和它們的環(huán)索奈德濃度，計(jì)算從鼻腔流至食道的環(huán)索奈德的清 除量。然后根據(jù)所給予的環(huán)索奈德量和所收集的環(huán)索奈德量，計(jì)算環(huán)索奈德殘留量。5只兔 子的平均值在表1中顯示。表 1 比較實(shí)施例1制備一種應(yīng)用于粘膜的包含以下表2中所描述組分的含環(huán)索奈德的2號(hào)組合物。 對(duì)于這種藥用制劑，采用Advance Instruments, Inc.的3M0型微量滲透壓計(jì)測(cè)量滲透壓。 結(jié)果在表2中顯示。采用市售的懸浮裝置，將應(yīng)用于鼻粘膜的100μ 1所述2號(hào)組合物噴到兔(日本白 (Japanese White)、雄性、體重3kg)的單側(cè)鼻腔中。在給藥后5、15和30分鐘，收集從鼻腔 流至食道的粘液，通過(guò)HPLC測(cè)定它們的環(huán)索奈德濃度。然后，在給藥后30分鐘，用乙醇清洗鼻腔中的殘留環(huán)索奈德，通過(guò)HPLC測(cè)定洗液 的環(huán)索奈德濃度。根據(jù)流出的粘液量和它們的環(huán)索奈德濃度，計(jì)算從鼻腔流至食道的的環(huán)索奈德的 清除量。然后根據(jù)所給予的環(huán)索奈德量和所收集的環(huán)索奈德量，計(jì)算環(huán)索奈德殘留量。5只 兔子的平均值在表2中顯示。
表2 隨著滲透壓的提高，應(yīng)用于粘膜的含環(huán)索奈德組合物的清除量急劇增加。在給予2 號(hào)組合物(330m0sm)后30分鐘，所述環(huán)索奈德的清除量是1號(hào)組合物(5m0sm)的2. 5倍， 而1號(hào)組合物(5m0sm)的殘留環(huán)索奈德量是2號(hào)組合物(330m0sm)的2倍。這些結(jié)果表明， 通過(guò)將滲透壓從330m0sm降至5m0sm，環(huán)索奈德的保持力提高了。提高的環(huán)索奈德保持力在粘膜上留下大量的殘留環(huán)索奈德，而且在粘膜周圍形成 環(huán)索奈德的濃度梯度。因此環(huán)索奈德滲透到粘膜下層以及粘膜中的血液中的滲透力提高 了，并保持這種狀態(tài)。工業(yè)適用件因此，本發(fā)明提供一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，當(dāng)應(yīng)用于粘膜時(shí)，所述組合物具 有透過(guò)粘膜滲透到粘膜下層或血液中的有效和高的環(huán)索奈德滲透力。通過(guò)采用本發(fā)明的所述組合物應(yīng)用于粘膜，甚至以比常規(guī)方法小的劑量或低的給 藥頻率，可以獲得同采用與常規(guī)組合物一樣的組合物所獲得的效果比較效果相同或效果更 好。這樣可以導(dǎo)致副作用減弱。因此，本發(fā)明在應(yīng)用于粘膜的環(huán)索奈德治療的治療效果和經(jīng)濟(jì)效益方面非常有用。
權(quán)利要求
一種應(yīng)用于粘膜的含水制藥用組合物，所述組合物包含纖維素和環(huán)索奈德，其滲透壓是150mOsm或更小。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述纖維素是結(jié)晶纖維素。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述纖維素是結(jié)晶纖維素羧甲纖 維素鈉。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓是60m0sm或更小。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓是30m0sm或更小。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓是lOmOsm或更小。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含一種選 自氯化鈉和葡萄糖的滲透壓控制劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含一種水 溶性聚合物物質(zhì)，所述水溶性聚合物是選自以下的一種或多種物質(zhì)藻酸、丙二醇、果膠、低 甲氧基果膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹(shù)膠、角叉藻聚糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥 丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述水溶性聚合物是羥丙基甲基 纖維素。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含pH控 制劑。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述pH控制劑是鹽酸。
12.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含防腐劑。
13.權(quán)利要求2的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述結(jié)晶纖維素以固體顆粒存 在于水介質(zhì)中。
14.權(quán)利要求2的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述結(jié)晶纖維素以固體顆粒分 散于水介質(zhì)中。
15.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含表面 活性劑。
16.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述粘膜是鼻粘膜。
全文摘要
本發(fā)明提供一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，所述組合物可用于藥物治療，它包含纖維素和環(huán)索奈德，其滲透壓是150mOsm或更小。由于有效且高的環(huán)索奈德保持力和滲入粘膜下層或粘膜中的血液的滲透力，對(duì)于應(yīng)用于粘膜而言所述組合物優(yōu)于常規(guī)藥用組合物。
文檔編號(hào)C07J9/00GK101869570SQ20101022343
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2000年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月20日
發(fā)明者A·納加諾, K·塔卡納施, Y·尼施貝 申請(qǐng)人:尼科梅德有限責(zé)任公司