專(zhuān)利名稱(chēng)：一種環(huán)索奈德納米粒水溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物水溶液，尤其涉及一種環(huán)索奈德納米粒水溶液及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
哮喘是當(dāng)今世界上最常見(jiàn)的疾患之一。在工業(yè)國(guó)家，有6% 12%的成年人和小孩患有哮喘，危害人類(lèi)的健康，也造成了社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失達(dá)數(shù)百億美元。糖皮質(zhì)激素是目前控制哮喘發(fā)作最有效的藥物，其主要機(jī)制是抑制炎細(xì)胞的遷移和活化；減少微血管滲漏等，可吸入口服及靜脈給藥。吸入型糖皮質(zhì)激素(ICQ是目前長(zhǎng)期治療哮喘的最常用藥物，其局部抗炎作用強(qiáng)，全身不良反應(yīng)少。目前國(guó)內(nèi)主要有倍氯米松、 布地奈德等藥物，其中倍氯米松不良反應(yīng)最明顯，而布地奈德見(jiàn)效慢。德國(guó)Altana制藥公司研發(fā)的一種新的吸入性留體類(lèi)糖皮質(zhì)激素藥物環(huán)索奈德 (Ciclesonide)，于2004年在澳大利亞和英國(guó)上市。環(huán)索奈德是一種新的用于治療哮喘的藥物，其商品名為AlvesC0，結(jié)構(gòu)式為環(huán)索奈德具有藥物見(jiàn)效快、療效好、使用方便、副作用低、具有高的局部抗炎性質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛的應(yīng)用于治療哮喘病。由于環(huán)索奈德是一種難溶于水的藥物，現(xiàn)有的環(huán)索奈德水溶液藥物制劑中都要添加一定量有機(jī)溶劑，以使環(huán)索奈德溶解。雖然加入的有機(jī)溶劑量不多，但是對(duì)機(jī)體還是有一定的刺激，影響人體健康。而且現(xiàn)有技術(shù)中環(huán)索奈德水溶液藥物制劑的粒徑都是在微米級(jí)， 如水霧劑，達(dá)不到更好的藥物生物利用度。如中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN101007008A)公開(kāi)了一種環(huán)索奈德藥用水霧劑及其制備方法，該環(huán)索奈德水霧劑的組分和重量份數(shù)包括環(huán)索奈德1份；溶劑0. 2 4份；乳化劑0.04 4份；水0.2 0.4份。其中所述的溶劑為乙醇或注射用油。該水霧劑的方法是將環(huán)索奈德溶于溶劑中，再將含有環(huán)索奈德的溶劑與乳化劑和水混合，采用常規(guī)的方法， 攪拌乳化，制成環(huán)索奈德的乳劑或微乳劑，將獲得的乳劑或微乳劑灌裝于普通的定量噴霧器。該方法主要是克服了現(xiàn)有技術(shù)中采用氟利昂為拋射劑所存在的缺陷，但是該方法的缺點(diǎn)是所述的水霧劑需要加入有機(jī)溶劑才能達(dá)到溶解環(huán)索奈德的效果，加入有機(jī)溶劑對(duì)機(jī)體有一定的刺激，不利于人體的健康；且制備得到的水霧劑的粒徑只能達(dá)到微米級(jí)，穩(wěn)定性不好，也不利于環(huán)索奈德藥物的吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中所存在的缺陷，提出一種生物利用度高、在水相體系中較為穩(wěn)定、不易析出沉淀的環(huán)索奈德納米粒水溶液及其制備方法。本發(fā)明的目的之一是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種環(huán)索奈德納米粒水溶液，其特征在于該環(huán)索奈德納米粒水溶液包括以下成份的重量份環(huán)索奈德1份；載體材料2. 5 20份；表面活性劑4 M份。本發(fā)明上述環(huán)索奈德納米粒水溶液體系中將環(huán)索奈德有效的包載于固體脂質(zhì)載體材料中，體系中不含有機(jī)溶劑，就能實(shí)現(xiàn)環(huán)索奈德藥物有效的分散在水溶液中，且所得到的環(huán)索奈德水溶液能夠達(dá)到納米級(jí)，從而更有利藥物的吸收，提高藥物的生物利用度；同時(shí)也使環(huán)索奈德藥物在水溶液中的分散度大，不易析出沉淀，藥物包封率高。本發(fā)明將環(huán)索奈德制成環(huán)索奈德納米粒水溶液，通過(guò)納米給藥系統(tǒng)提高了藥物在吸收部位的濃度，有利于改變藥物在體內(nèi)分布和藥動(dòng)學(xué)的過(guò)程，達(dá)到增加吸收、提高穩(wěn)定性、提高療效、降低毒副作用、提高生物利用度的作用。與現(xiàn)有技術(shù)中需要加入有機(jī)溶劑才能使環(huán)索奈德藥物有效的溶解在水溶液體系中相比，大大的減少了制劑對(duì)機(jī)體的刺激，提高了安全性。作為優(yōu)選，所述的環(huán)索奈德納米粒水溶液包括以下成份的重量份環(huán)索奈德1份；載體材料4 15份；表面活性劑6 18份。采用本發(fā)明的上述環(huán)索奈德納米粒水溶液中各成份的比例，能夠有效的將環(huán)索奈德包裹在固體脂質(zhì)中，達(dá)到較好的包裹水平，從而使環(huán)索奈德藥物充分的分散在水溶液體系中，且所得的環(huán)索奈德納米粒水溶液穩(wěn)定性高。上述環(huán)索奈德納米粒水溶液中所述的載體材料可以是硬脂酸、軟脂酸、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、聚維酮、殼聚糖中的一種或幾種；作為優(yōu)選，所述的載體材料為單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、聚維酮中的一種或幾種。采用上述載體材料所制得水溶液淺藍(lán)、澄清、透明， 粒徑較小，藥物包封率較高；載體材料如加入過(guò)多會(huì)導(dǎo)致析出沉淀，溶液混濁，粒徑變大，如加入過(guò)少則會(huì)導(dǎo)致藥物不能被有效包裹，包封率過(guò)低。作為優(yōu)選，所述的載體材料為單硬脂酸甘油酯與卵磷脂的混合物，其中所述的單硬脂酸甘油脂占單硬脂酸甘油脂與卵磷脂的混合物總質(zhì)量的10% 50%，優(yōu)選為15% 35%。利用上述單硬脂酸甘油脂與卵磷脂的混合物作為載體材料，有利于將環(huán)索奈德制成納米粒水溶液，溶液中粒子粒徑小，溶液穩(wěn)定；也有利于環(huán)索奈德被有效包裹，藥物包封率較高；且藥物分散度大，能較好提高藥物的生物利用度。本發(fā)明一種環(huán)索奈德納米粒水溶液中所述的表面活性劑的作用是促進(jìn)乳濁液的成型，有利于提高藥物納米粒在水溶液中的穩(wěn)定性。上述的表面活性劑可以選用親水性表面活性劑，所述的親水性表面活性劑可以是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、泊洛沙姆 188、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。作為優(yōu)選，所述的親水性表面活性劑為吐溫40、吐溫 80、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。采用上述表面活性劑，如果增加用量，能降低藥物納米粒粒徑，提高體系穩(wěn)定性，促進(jìn)分散，藥物包封率也增大；當(dāng)用量增加到一定程度，則上述效果不再顯著，且表面活性劑用量過(guò)大不利于機(jī)體安全。而在本發(fā)明的范圍內(nèi)所述的表面活性劑，其優(yōu)點(diǎn)是能制得溶液澄清、分散較好、粒徑較小、包封率較高的藥物納米粒水溶液。本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法，該方法包括以下步驟A、將上述重量份的環(huán)索奈德、載體材料加入有機(jī)溶劑中，溶解，得有機(jī)相溶液；B、將上述重量份的表面活性劑加入水中，溶解，得水相溶液；C、將步驟A得到的有機(jī)相溶液與步驟B得到的水相溶液混合，充分?jǐn)嚢?，得乳濁液；D、將步驟C中制得的乳濁液，蒸溜，除去有機(jī)溶劑得環(huán)索奈德納米粒水溶液。本發(fā)明上述一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法中所述的將環(huán)索奈德與載體材料一起混合首先加入有機(jī)溶劑中溶解，有利于使環(huán)索奈德與載體材料充分溶解，也有利于將環(huán)索奈德包裹于載體材料中，以促進(jìn)其在水中的分散。然后將所得混合物與水相體系進(jìn)行混合，主要是為了形成0/W的乳濁液。與現(xiàn)有技術(shù)中直接將環(huán)索奈德、表面活性劑或乳化劑，一起混合在有機(jī)溶劑中溶解相比，采用本發(fā)明的上述方法所具有的優(yōu)點(diǎn)是將藥物包封于載體材料中，提高了藥物分散度與制劑的穩(wěn)定性，有利于藥物吸收。上述步驟A中所述的有機(jī)溶劑可以采用醇類(lèi)、烴類(lèi)及衍生物、酯類(lèi)中的一種或幾種，采用上述溶劑能夠使環(huán)索奈德有效的溶解，得到澄清均一的溶液。作為優(yōu)選，上述所述的有機(jī)溶劑為氯仿、環(huán)己烷、乙醇、乙酸乙酯中的一種或幾種。 這些溶劑，對(duì)藥物與載體材料均能較好的溶解，且容易將這些溶劑從體系中去除，最終得到的環(huán)索奈德納米粒水溶液中有機(jī)溶劑的殘留能夠控制在《中國(guó)藥典》中規(guī)定的限度內(nèi)。上述步驟C中所述的混合在常溫下即可進(jìn)行，通過(guò)滴加將有機(jī)相溶液加入到水相溶液中，通過(guò)充分?jǐn)嚢?如中速磁力攪拌30min)即可制得乳白色乳濁液，操作簡(jiǎn)便。上述步驟D中所述的蒸餾溫度為40°C 80°C，在本發(fā)明的上述溫度范圍內(nèi)，能夠有效的除去有機(jī)溶劑，同時(shí)也確保了環(huán)索奈德納米粒水溶液不被破壞。如果所述的蒸餾溫度太低，則時(shí)間較長(zhǎng)且難以達(dá)到殘留標(biāo)準(zhǔn)；如果蒸餾的溫度過(guò)高，則會(huì)導(dǎo)致一部分水分也被蒸出，從而影響藥物在體系中的含量。作為優(yōu)選，上述步驟D中所述的蒸餾溫度為50°C 60°C。利用本發(fā)明的上述方法，能夠有效的制備得到環(huán)索奈德納米粒水溶液，平均粒徑都能達(dá)到400納米以下；改善了藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收情況，從而提高環(huán)索奈德的生物利用度，解決了現(xiàn)有技術(shù)中只能將環(huán)索奈德制備成微米級(jí)的藥物制劑。同時(shí)，本發(fā)明通過(guò)蒸餾除去了體系中的有機(jī)溶劑，避免了環(huán)索奈德水溶液在使用時(shí)，存在的有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題，且制備得到的環(huán)索奈備納米粒水溶液體系更加穩(wěn)定，分散度更大；解決了現(xiàn)有技術(shù)中需要在水溶液體系中加入有機(jī)溶劑才能實(shí)現(xiàn)環(huán)索奈德在水溶液體系中分散，且穩(wěn)定性不好，易析出沉淀的缺點(diǎn)。綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明的環(huán)索奈德納米粒水溶液體系較為穩(wěn)定、不易析出沉淀、分散度大，且生物利用度高。2、本發(fā)明的環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
3、利用本發(fā)明的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法，所用的方法能夠有效的除去體系中的有機(jī)溶劑，能夠達(dá)到《中國(guó)藥典》的控制標(biāo)準(zhǔn)，得到的環(huán)索奈德納米粒水溶液的平均粒徑在400納米以下，多分散系數(shù)在0. 5以下，藥物包封率在80%以上。


圖1是本發(fā)明一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法的工藝流程圖。圖2 圖7是本發(fā)明一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法中的環(huán)索奈德納米粒水溶液的粒徑分布圖。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說(shuō)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。以下表1和表2是實(shí)施例1 10中的環(huán)索奈德納米粒水溶液中的各成份的重量份表 權(quán)利要求
1.一種環(huán)索奈德納米粒水溶液，其特征在于該納米粒水溶液包括以下成份的重量份環(huán)索奈德1份；載體材料2. 5 20份；表面活性劑4 M份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液，其特征在于所述的載體材料為硬脂酸、軟脂酸、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、聚維酮、殼聚糖中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液，其特征在于所述的載體材料為單硬脂酸甘油酯與卵磷脂的混合物，其中單硬脂酸甘油酯占混合物總質(zhì)量的10% 50%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液，其特征在于所述的表面活性劑為親水性表面活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液，其特征在于所述的親水性表面活性劑為吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任意一項(xiàng)所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液，其特征在于 該環(huán)索奈德納米粒水溶液的平均粒徑在40 400內(nèi)米。
7.—種如權(quán)利要求1所述的環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法，該方法包括以下步驟A、將所述的重量份的環(huán)索奈德、載體材料加入有機(jī)溶劑中，溶解，得有機(jī)相溶液；B、將所述的重量份的表面活性劑加入水中，溶解，得水相溶液；C、將步驟A得到的有機(jī)相溶液與步驟B得到的水相溶液混合，充分?jǐn)嚢?，得乳濁液；D、將步驟C制得的乳濁液，蒸餾，除去有機(jī)溶劑得環(huán)索奈德納米粒水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法，其特征在于步驟A 中所述的有機(jī)溶劑為烴類(lèi)及衍生物、醇類(lèi)、酯類(lèi)中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法，其特征在于步驟A 中所述的有機(jī)溶劑為氯仿、環(huán)己烷、乙醇、乙酸乙酯中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中的任意一項(xiàng)所述的一種環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法， 其特征在于步驟D中所述的蒸餾溫度為40°C 80°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種環(huán)索奈德納米粒水溶液及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明一種環(huán)索奈德納米粒水溶液包括以下成份環(huán)索奈德、載體材料和表面活性劑。該環(huán)索奈德納米粒水溶液的制備方法是環(huán)索奈德、載體材料加入有機(jī)溶劑中，溶解，得有機(jī)相溶液；然后將表面活性劑加入水中，溶解，得水相溶液；將有機(jī)相溶液與水相溶液混合后，攪拌，得乳濁液，蒸餾，除去體系中的有機(jī)溶劑得環(huán)索奈德納米粒水溶液。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是所述的環(huán)索奈德納米粒水溶液體系較為穩(wěn)定、分散度大，且生物利用度高。納米粒水溶液的平均粒徑在400納米以下，多分散系數(shù)在0.5以下，藥物包封率在80以上。且所述的方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102188371SQ20111012115
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2011年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月11日
發(fā)明者劉永麗, 石雷, 錢(qián)俊青, 陳長(zhǎng)春 申請(qǐng)人:臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院