專利名稱：取代的芳基吡嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的芳基吡嗪類化合物，其具有與細(xì)胞受體，包含CRF受體結(jié)合的有用藥理性質(zhì)。某些這些化合物可與這種受體結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性。重要的是本發(fā)明的化合物包含可以以高選擇性和/或高親和力與CRF1受體(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體)結(jié)合的化合物。本發(fā)明也涉及包括這些化合物的藥物組合物及這些化合物作為藥劑的用途，例如，治療包含重性抑郁癥、焦慮相關(guān)病癥、創(chuàng)傷后壓力癥、核上癱瘓及哺養(yǎng)癥等精神病學(xué)的病癥及神經(jīng)性疾病，以及治療免疫學(xué)、心血管或心臟相關(guān)疾病及與精神病理上的失調(diào)及壓力相關(guān)的結(jié)腸過敏。此外本發(fā)明也涉及這些化合物作為定位組織切片中細(xì)胞受體的探針的用途。
背景技術(shù)：
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)為具有41個氨基酸的肽，且為從垂體前葉腺的肽分泌物衍生的阿片促黑激素皮質(zhì)素原(POMC)的主要生理調(diào)控物。除了其在垂體腺中的內(nèi)分泌角色外，CRF的免疫組織化學(xué)定位已說明該激素在中樞神經(jīng)是統(tǒng)中廣大分布在丘腦下部以外的部位，且在自主性、電生理及行為上產(chǎn)生寬廣范圍的作用，其與大腦中神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的角色相符。也有證據(jù)顯示CRF在整合免疫是統(tǒng)對生理、心理及免疫應(yīng)激物的反應(yīng)中扮演重要角色。
臨床數(shù)據(jù)提供CRF作用在包含抑郁、焦慮相關(guān)病癥及哺養(yǎng)癥等精神病學(xué)的病癥及神經(jīng)性疾病的證據(jù)。CRF也被假定在阿茲海默癥(Alzheimer′s disease)、帕金森氏癥(Parkinson′s disease)、亨廷頓氏癥(Huntington′s disease)、漸進性核上癱瘓及肌萎縮外側(cè)硬化的病因?qū)W及病理學(xué)中有作用，因為其與中樞神經(jīng)是統(tǒng)中CRF神經(jīng)原的功能障礙有關(guān)。
在情感性病癥或重性抑郁癥中，無藥個體的腦脊液(CSF)中的CRF濃度顯著增加。再者，自殺受害者的額皮質(zhì)中的CRF受體密度顯著增加，與CRF分泌過多一致。此外，在抑郁癥病人觀察到對CRF(以靜脈注射給藥)的促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)反應(yīng)遲鈍。大鼠及非人類靈長類的臨床前研究對CRF分泌過多與人類抑郁癥的癥狀可能有關(guān)的假設(shè)提供額外的證明。也有初步的證據(jù)說明三環(huán)的抗抑郁劑可改變CRF的水平因而調(diào)節(jié)大腦中CRF受體數(shù)目。
焦慮相關(guān)病癥的病因?qū)W也已涉及CRF。CRF在動物中產(chǎn)生焦慮不安的效應(yīng)，且在多種行為焦慮模型中已說明苯并二氮雜/非苯并二氮雜抗焦慮劑與CRF間的相互作用。在多種行為范例中使用假定的CRF受體拮抗劑-螺旋形羊的CRF(9-41)的初步研究說明了該拮抗劑產(chǎn)生與該苯并二氮雜在數(shù)量上相似的“類抗焦慮劑”效應(yīng)。神經(jīng)化學(xué)、內(nèi)分泌及受體結(jié)合研究都說明了CRF與苯并二氮雜抗焦慮劑的相互作用，提供CRF與此類病癥有關(guān)的進一步證明。氯氮在大鼠的心沖突測試及聽覺驚嚇測試中減弱CRF的”焦慮”效應(yīng)。氮雜受體拮抗劑Ro15-1788單獨在自發(fā)反應(yīng)沖突測試中不具有行為活性，可以劑量依存方式顛倒CRF的效應(yīng)，而相反的是氮雜逆催動劑FG7142則增進CRF的作用。
某些免疫、心血管或心臟相關(guān)疾病如高血壓、心搏過速及充血性心衰竭、中風(fēng)及骨質(zhì)疏松的病因及與精神病理失調(diào)及壓力有關(guān)的早產(chǎn)、精神社交侏儒病、壓力引起的熱病、潰瘍、腹瀉、手術(shù)后腸梗阻及結(jié)腸過敏也皆涉及CRF。
傳統(tǒng)抗焦慮劑及抗抑郁劑產(chǎn)生其治療效果的作用機制及位置尚待完整闡明。然而，已假定其涉及抑制此類病癥中觀察到的CRF分泌過多。特別重要的是調(diào)查CRF受體拮抗劑肽(α-螺旋形CRF9-41)在種種行為范例中的效應(yīng)的初步研究，說明了該CRF拮抗劑產(chǎn)生數(shù)量上與氮雜相似的“類抗焦慮”效應(yīng)。
某些用在治療CRF相關(guān)病癥的小分子化合物已揭示在文獻中(見J.McCarthy等，Curr.Pharm Des.5289，1999年)。然而，此類化合物無一具有芳基吡嗪結(jié)構(gòu)。
Cox等(WO98/38174)已揭示某些芳基吡嗪衍生物作為治療中樞神經(jīng)是統(tǒng)病癥中的鈉通道阻斷劑。該Cox申請案需以兩個氨基或酰氨基取代該芳基吡嗪化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明人現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)新穎的芳基吡嗪化合物，包含可以以高親和力及高選擇性與CRF1受體結(jié)合的芳基吡嗪類，包含人類CRF1受體。本發(fā)明因而包含治療CRF1受體相關(guān)病癥及疾病的方法，包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥及疾病，特別是情感性病癥及疾病，以及急性和慢性神經(jīng)性病癥及疾病。
本發(fā)明的芳基吡嗪化合物優(yōu)選在2-環(huán)位置以碳環(huán)芳基如苯基、萘基等，或以雜芳族基，特別是具氮環(huán)元的雜芳族基如吡啶基、嘧啶基等取代。本發(fā)明的芳基吡嗪化合物也優(yōu)選在5-環(huán)位置(以芳基取代基而言為對位)以非氫取代基，特別是非芳族基如烷基、鏈鏈烯基、炔基、雜烷基等，優(yōu)選為氨基烷基及烷氧基取代。優(yōu)選地，本發(fā)明吡嗪化合物的3-環(huán)位置是未取代的(即為氫)或以氨基(-NH2)或烷基酰胺(-NHC(＝O)烷基，特別是-NHC(＝O)C1-4烷基或-NHC(＝O)C3-7環(huán)烷基)以外化合物取代，和/或本發(fā)明吡嗪化合物的5-環(huán)位置是除氫、烷基、氨基烷基或含氮雜脂環(huán)族化合物以外化合物。
本發(fā)明典型的優(yōu)選化合物包含下述式I表示的化合物 其中Ar為取代的苯基、選擇性取代的萘基、或選擇性取代的具1至3環(huán)，每環(huán)3至8環(huán)元，且具1至約3個雜原子的雜環(huán)基。
R1及R3各別獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、選擇性取代的烷基、選擇性取代的鏈鏈烯基、選擇性取代的炔基、選擇性取代的單或雙烷氨基、選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的烷硫基、選擇性取代的烷亞硫?；蜻x擇性取代的烷磺?；?；及R2為鹵素、氰基、硝基、氨基、選擇性取代的烷基、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的炔基、選擇性取代的烷氨基、選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的烷硫基、選擇性取代的烷亞硫?；蜻x擇性取代的烷磺?；?br> 附帶條件為若Ar為以鹵素取代的苯基、萘基或以鹵素取代的萘基，則排除R3為氫或氨基的化合物。
本發(fā)明化合物優(yōu)選也包含下述式IA表示的化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1選自H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CN、C1-4鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及S(O)n(C1-4烷基)；R2選自-XRA及Y，其中-X、RA及Y在下文定義；及R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及-S(O)n(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-XRA及Y；R4是不存在或氧原子；Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基，或Ar是選自萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基，其各為未取代或以RC作單-、雙-或三-取代；附帶條件為若Ar為以鹵素取代的苯基、萘基或以鹵素取代的萘基，則排除R3為氫的化合物。
RA及RB可相同或相異，且在每個實例中各別獨立選自氫及1至8個碳原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其可含有一個或多個雙鍵或三鍵，其各可進一步以一個或多個取代基取代，該取代基選自含氧基、羥基、鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及Z；RC在每個實例中為獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、以0-2個RD選擇性取代的C1-6烷基、以0-2個RD取代的C2-6鏈烯基、以0-2個RD取代的C1-4炔基、以0-2個RD取代的C3-7環(huán)烷基、以0-2個RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、以0-2個RD取代的-O(C1-4烷基)、以0-2個RD取代的-NH(C1-4烷基)及以0-2個RD、-XRA及Y各自獨立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RD在每個實例中為獨立選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、嗎啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫嗎啉代基、哌嗪基、4-羥哌啶子基、-S(O)n(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X在每個實例中為獨立選自-CH2、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n-及-NRBS(O)n-；及Y及Z在每個實例中為獨立選自3-至7-元的飽和、不飽和或芳族碳環(huán)基及雜環(huán)基，該碳環(huán)基及雜環(huán)基可以以一個或多個選自鹵素、鹵烷基、含氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(C1-4烷基)的取代基取代，及該3-至7-元雜環(huán)基含有一個或多個以碳或氮為附著點的選自N、O及S的雜原子；及n在每個實例中為獨立選自0、1及2。
本發(fā)明芳基吡嗪化合物尤其優(yōu)選包含下述式IB所示的化合物 其中Ar是選自苯基、1-或2-萘基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基，每一Ar各以1至5個R6基選擇性取代，附帶條件為至少一個相對于Ar在吡嗪環(huán)上的附著點而言的鄰-或?qū)?位被取代；R1是選自H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、(C3-6環(huán)烷基)C1-4烷基、鹵素、CN、C1-4鹵烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及-S(O)b(C1-4烷基)，其中b為0、1或2。
R2是選自-XR4及Y，其中X、R4及Y是如下文所定義；X在每個實例中是獨立選自-CH2、-CHR5-、-O-、-C(＝O)-、-S(O)n-、-NH-、-NR5-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR5-、-NHC(＝O)-、-NR5C(＝O)-、-NHS(O)n-及-NR5S(O)n-(其中n為0、1或2)；Y及Z在每個實例中是獨立選自3-至7-元的飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有以碳或氮為附著點(可適用處)的選自N、O及S的雜原子，且可進一步以選自鹵素、含氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)a(C1-4烷基)(其中a為0、1或2)的取代基取代；R3是選自氫、鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)c(C1-4烷基)(其中c為0、1或2)、三氟甲基、三氟甲氧基、-XR4及Y，此處X、R4及Y如上文所定義。
R4及R5可相同或相異，且在每個實例中各別獨立選自氫及1至8個碳原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(可含有一個或多個雙鍵或三鍵)，并其可各別進一步以一個或多個取代基取代，該取代基選自含氧基、羥基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHS(O)m(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)、-S(O)mNH(C1-4烷基)、-S(O)mN(C1-4烷基)(C1-4烷基)(其中m為0、1或2)及Z，其中Z如上定義；R6是獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、以0-2個R7選擇性取代的C1-6烷基、以0-2個R7取代的C2-6鏈烯基、以0-2個R7取代的C1-4炔基、以0-2個R7取代的C3-6環(huán)烷基、以0-2個R7取代的(C3-6環(huán)烷基)C1-4烷基、以0-2個R7取代的O(C1-4烷基)、以0-2個R7取代的-NH(C1-4烷基)及以0-2個R7、-XR4、氰基及Y各自獨立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；及R7是獨立選自鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、嗎啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫嗎啉代基、哌嗪基、4-羥基哌啶子基、-S(O)p(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XR4及Y，其中X、R4及Y如上定義及p為0、1或2；及其醫(yī)藥上可接受的鹽；并且優(yōu)選地若Ar為以鹵素取代的苯基、萘基或以鹵素取代的萘基，則排除化合物，其中1)R3為氫、氨基(-NH2)或烷基酰胺基，特別是-NHC(＝O)C1-4烷基或-NHC(＝O)C3-7環(huán)烷基，和/或2)R2為氫、烷基酰胺基，特別是-NHC(＝O)C1-4烷基或-NHC(＝O)C3-7環(huán)烷基、以1或2個烷基，特別是C1-4烷基取代的氨基或含氮6-元環(huán)。
上式I、IA及IB，及如下定義的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，優(yōu)選的Ar基包含2，4-二氯苯基、2，4-二甲氧苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基-2，6-二甲基苯基、4-氰基-2，6-二甲基苯基、2-甲氧基-4，6-二甲基苯基、2-甲氧基-4，6-雙(三氟甲基)苯基、2，6-二氯-4-甲氧苯基、2-(2-(1-嗎啉代基)乙氧基)-4，6-二甲基苯基、2-(2-(4-羥基-1-哌啶子基)乙氧基)-4，6-二甲基苯基、2-甲基-4-(二甲氨基)-3-吡啶基、2-氯-4-二甲氨基-3-吡啶基及2-甲氧基-4，6-二甲基-3-吡啶基。
上式I、IA及IB，及如下定義的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，優(yōu)選的R1基包含甲基、乙基、氯、溴、碘、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基及硫甲氧基。
上式I、IA及IB，及如下定義的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，優(yōu)選的R2基包含二丙胺基、雙(2-甲氧乙基)胺基、4-甲基-1-哌啶子基、3-戊胺基、4-庚胺基、1，3-二甲氧基-2-丙胺基、1-(二甲氨基)-2-戊胺基、1-(3-吡啶基)-2-丁胺基、(2-甲氧基-5-吡啶)胺基、3-戊氧基、4-庚氧基、1-甲氧基-2-丁氧基及1，3-二甲氧基-2-丙基氧基。
上式I、IA及IB，及如下定義的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，優(yōu)選的R3基包含甲基、乙基、氯、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基、硫甲氧基、甲烷磺?；?、(1-嗎啉代基)甲基、2-(1-吡咯烷基)乙基及(2-甲氧基)乙氧基。
優(yōu)選的本發(fā)明芳基吡嗪類在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中展現(xiàn)良好活性，特別在后述實施例96中定義的分析中。尤其優(yōu)選地，本發(fā)明芳基吡嗪類在如此定義的標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中具有約1.5毫摩爾或更少的IC50，又更優(yōu)選為100納摩爾或更少的IC50，或甚至更優(yōu)選為在如此定義的標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中具有約10納摩爾或更少或甚至1納摩爾或更少的IC50。
優(yōu)選的本發(fā)明芳基吡嗪類在標(biāo)準(zhǔn)體外Na通道功能分析中不顯示活性，特別是在后述實施例99中定義的分析中。尤其優(yōu)選的芳基吡嗪類在p＜0.05顯著性水平下，在定義的標(biāo)準(zhǔn)體外Na通道功能分析中不顯示任何統(tǒng)計上有顯著性的活性。
本發(fā)明進一步包括以有效量的本發(fā)明化合物治療遭受某些病癥或疾病或?qū)ζ涿舾?即預(yù)防治療)的患化合物的方法。該患化合物可為人或其它哺乳類如其它靈長類。本發(fā)明包含以有效量的本發(fā)明化合物治療遭受這些疾病的人、家中作伴動物(寵物)或家畜動物。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明CRF1化合物作為定位組織切片中受體的探針的用途。
本發(fā)明化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中有用，特別是情感性病癥、焦慮病癥、壓力相關(guān)病癥、飲食病癥及物質(zhì)濫用。情感性病癥包含所有類型的抑郁、兩極病癥、躁郁性氣質(zhì)及心理沮喪。焦慮病癥包含一般性焦慮癥、驚懼、恐怖癥及強迫觀念及行為病癥。壓力相關(guān)病癥包含創(chuàng)傷后壓力癥、出血性壓力癥、壓力引發(fā)的致病性精神創(chuàng)傷、精神性社交侏儒癥、壓力性頭痛、壓力引發(fā)的免疫系統(tǒng)病癥如壓力引起的發(fā)熱及壓力相關(guān)睡眠病癥。飲食病癥包含厭食神經(jīng)質(zhì)、貪食神經(jīng)質(zhì)及肥胖病。這些癥狀此后稱為主要CRF相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
本發(fā)明芳基吡嗪化合物(其包含式I、IA及IB，及如下定義的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV的化合物)也有用在治療種種神經(jīng)性疾病包含核上癱瘓、AIDS相關(guān)癡呆、多梗塞癡呆、神經(jīng)變性病癥如阿茲海默癥、帕金森氏癥及亨廷頓氏癥、頭部損傷、脊髓損傷、缺血性神經(jīng)元損傷、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化、痛覺病癥如纖維肌痛及癲癇。這些癥狀此后稱為次要CRF相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
本發(fā)明芳基吡嗪化合物在G-蛋白偶聯(lián)受體功能中用作調(diào)節(jié)物。
此外，本發(fā)明芳基吡嗪化合物在治療數(shù)種胃腸、心血管、激素、自體免疫及發(fā)炎癥狀時，作為CRF受體的調(diào)節(jié)物是有用的。這些癥狀包含腸過敏征狀、潰瘍、局限性結(jié)腸炎、結(jié)腸痙攣、腹瀉、與精神病理失調(diào)或壓力有關(guān)的手術(shù)后腸梗阻及結(jié)腸過敏、高血壓、心動快速、充血性心衰竭、不孕、甲狀腺官能病征狀、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)病影響的發(fā)炎癥狀、疼痛、氣喘、干癬及變應(yīng)性。這些癥狀此后稱為非-中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRF相關(guān)病癥。
本發(fā)明芳基吡嗪化合物在治療與不正常CRF水平有關(guān)的動物癥狀時，也作為CRF1受體的調(diào)節(jié)物是有用的。這些癥狀包含豬壓力綜合癥、牛運輸發(fā)熱、馬發(fā)作性纖維顫動、及雞拘束、羊轉(zhuǎn)向壓力或狗的人-動物互動壓力引發(fā)的官能障礙、精神性社交侏儒癥及低血糖癥。這些動物癥狀此后稱為CRF相關(guān)動物病癥。
又依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供包括一種或多種本發(fā)明芳基吡嗪化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物，特別是用在治療任何主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、次要中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、非-中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRF相關(guān)病癥或CRF相關(guān)動物病癥。
又依據(jù)本發(fā)明進一步的方面，本發(fā)明芳基吡嗪化合物(及特別是本發(fā)明標(biāo)示化合物)在作為測定潛在藥物結(jié)合CRF受體的能力的標(biāo)準(zhǔn)及反應(yīng)劑上是有用的。
本發(fā)明其它方面揭示于下文中。發(fā)明詳述本發(fā)明提供上述式I所示的化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含下述式Ia所示的化合物 或其醫(yī)藥上可接受鹽，其中R1是選自H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CN、C1-4鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及S(O)n(C1-4烷基)；R2是選自-XRA及Y，其中-X、RA及Y是如下定義；及R3是選自氫、鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及-S(O)n(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-XRA及Y；R4是不存在或氧原子；Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基，或Ar是選自萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基，其中各為未被取代或以RC作單-、雙-或三-取代；附帶條件為如Ar為以鹵素取代的苯基、萘基或以鹵素取代的萘基，則排除R3為氫的化合物。
RA及RB可相同或相異，且在每個實例中各別獨立選自由氫及1至8個碳原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(可含有一個或多個雙鍵或三鍵)，并其可各別進一步以一個或多個取代基取代，該取代基選自含氧基、羥基、鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及Z；RC為獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、以0-2個RD選擇性取代的C1-6烷基、以0-2個RD取代的C2-6鏈烯基、以0-2個RD取代的C1-4炔基、以0-2個RD取代的C3-7環(huán)烷基、以0-2個RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、以0-2個RD取代的-O(C1-4烷基)、以0-2個RD取代的-NH(C1-4烷基)及以0-2個RD、-XRA及Y各自獨立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RD為獨立選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、嗎啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫嗎啉代基、哌嗪基、4-羥基哌啶子基、-S(O)n(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X為獨立選自-CH2、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n-及-NRBS(O)n-；及Y及Z為獨立選自3-至7-元的飽和、不飽和或芳族碳環(huán)基及雜環(huán)基，其可以一個或多個選自鹵素、鹵烷基、含氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(C1-4烷基)的取代基取代，及該3-至7-元的雜環(huán)基含有一或多個以碳或氮為附著點的選自N、O及S的雜原子；及n為獨立選自0、1及2。
通式Ia所示優(yōu)選化合物是下述這些化合物，其中R4是不存在及Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；R1及R3是選自氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
這些化合物在此處稱為通式Ib的化合物。
本發(fā)明化合物中更優(yōu)選的是通式Ia所示的化合物，其中R4是不存在及Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相異，且獨立為可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。
這些化合物稱為式Ic的化合物。
通式Ia化合物的尤其優(yōu)選化合物是這些化合物，其中R4是不存在及Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相異，且獨立選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；及R1及R3是獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
這些化合物在此處稱為通式Id的化合物。
通式Ia化合物的尤其優(yōu)選化合物是這些化合物，其中 其中A為NRA或O。
這些化合物在此處稱為通式Ie的化合物。
本發(fā)明甚至更優(yōu)選化合物是通式II所示化合物 式II其中RX及RY可相同或相異，且各別獨立選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，并其可各別進一步以一個或多個取代基取代，該取代基獨立選自羥基、鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及選擇性取代的苯基。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；及R1及R3是獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
這些化合物在此處稱為通式IIa的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是以一個或多個取代基在單-、雙-或三-取代的苯基，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIb的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中RX是氫；RY是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是以一個或多個取代基作單-、雙-或三-取代的苯基，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIc的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式-II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中RX是氫；RY是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式A中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IId的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式IIA化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中RX是氫；RY是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式A中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2及4以取代基取代，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIe的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中 其中R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式A中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIf的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中 其中R是獨立選自氫、鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基；及R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基。
這些化合物在此處稱為通式IIg的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；RX及RY可相同或相異，是獨立選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；及R1及R3是獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
這些化合物在此處稱為通式IIh的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式II化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中 其中RX及RY獨立為氫或C1-8烷基；或NRXRY為 其中z為0或1。
這些化合物在此處稱為通式IIi的化合物。
其它尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含通式III化合物 其中RX是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，包含(環(huán)烷基)烷基，并其可各別進一步以一個或多個取代基取代，該取代基選自(a)羥基、鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及(b)3-至7-元的飽和、不飽和或芳族碳環(huán)基及雜環(huán)基組成的族群，其可以一個或多個選自鹵素、鹵烷基、含氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)取代基取代，及其中該3-至7-元的雜環(huán)基含有一個或多個以碳或氮為附著點的選自N、O及S的雜原子。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式III化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中RX是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；及；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是以一個或多個取代基作單-、雙-或三-取代的苯基，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIIa的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式III化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中Ar是下式的苯基 其中L示式III中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIIb的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式III化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中Ar是下式的苯基 其中L示式III中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2及4以取代基取代，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIIc的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式III化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中 R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式B與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
這些化合物在此處稱為通式IIId的化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含上述通式III化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽，其中R1及R3是獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
這些化合物在此處稱為通式IIIe的化合物。
另一優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含2-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-3-乙基-6-甲氨基-5-(1-乙基丙氧基)-吡嗪及其醫(yī)藥上可接受鹽，該化合物結(jié)構(gòu)為 定義此處所述的化合物可具有1或多個不對稱中心或平面。含有不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可分離為旋光活性或外消旋型式。如何制備旋光活性型式，如通過解析外消旋型式(外消旋鹽)、通過不對稱合成或通過旋光活性起始材料合成是業(yè)界眾所周知的。解析外消旋鹽可通過，例如，以已知方法如在解析劑存在下結(jié)晶，或使用例如手性HPLC柱的色層分析法完成。許多烯烴、C＝N雙鍵等的幾何異構(gòu)體也可存在在此處所述化合物中，所有這些穩(wěn)定異構(gòu)體皆包含在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物的順式及反式幾何異構(gòu)體皆被述及且其可分離為異構(gòu)體的混合物或分別的異構(gòu)體型式。除非特別指示特定立體異構(gòu)性或異構(gòu)體型式，一結(jié)構(gòu)的所有手性(手性及非立體異構(gòu)性)及外消旋型式，及所有幾何異構(gòu)體型式皆意圖涵括。
本發(fā)明提供的CRF拮抗劑化合物及其標(biāo)示衍生物也有用在作為測定潛在醫(yī)藥物結(jié)合CRF受體能力的標(biāo)準(zhǔn)及反應(yīng)劑。
本發(fā)明提供的CRF拮抗劑化合物的標(biāo)示衍生物也有用在作為陽電子放射局部X射線檢法(PET)成像或單一光子放射計算局部X射線檢法(SPECT)的放射示蹤劑。
此處所用的“取代”一詞意義為目標(biāo)原子上的任1或多個氫以所示族群的選擇置換，且不超過目標(biāo)原子的正常原子價，且該取代導(dǎo)致穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基為酮(即＝O)，則原子上的2個氫被置換。酮取代基不存在在芳香族部分上。本發(fā)明意圖包含所有存在在本化合物原子的同位素。同位素包含具相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。以一般實例且無限制而言，氫的同位素包含氚及氘。碳的同位素包含11C，13C及14C。
當(dāng)任何變量在任何化合物成分或化學(xué)式中出現(xiàn)不只一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義是與其它出現(xiàn)時候的定義無關(guān)。因此，例如，若一基顯示以0-2個R*取代時，則該基可選擇性以最多2個R*基取代，且每次R*是獨立選自R*的定義。又，取代基和/或變量的組合僅在當(dāng)這些組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時被容許。
如上所示，種種化學(xué)式的不同取代基為”選擇性取代”，包含式I的Ar，R1，R2及R3，且這些取代基詳述在附屬式如式Ia等。取代時，這些取代基(Ar，R1，R2及R3)可以非氫的1或多個適合的基如揭示在此化合物，在1或多個位置取代，典型為1至3或4個位置?？纱嬖谠诒蝗〈腁r，R1，R2及R3基或其它取代基上的適合基包含，例如，鹵素如氟、氯、溴及碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；鏑1-6烷?；珲；?；酰胺基；烷基包含具有1至約12個碳原子或具有1、2、3、4、5或6個碳原子化合物；鏈烯基及炔基包含具有1或多個不飽和鍵結(jié)及具有自2至約12個碳，或2、3、4、5或6個碳原子化合物；烷氧基包含具有1或多個氧鍵結(jié)及具有自1至約12個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子化合物；芳氧基如苯氧基；烷硫基包含具有1或多個硫醚鍵結(jié)及具有自1至約12個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子部分化合物；烷基亞硫酰基包含具有1或多個亞硫酰鍵結(jié)及具有自1至約12個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子部分化合物；烷基磺酰基包含具有1或多個磺酰鍵結(jié)及具有自1至約12個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子部分化合物；氨基烷基如具有1或多個N原子及具有自1至約12個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子的基；具有6或更多個碳的碳環(huán)芳基，特別是苯基(例如Ar基為被取代或不被取代的雙苯基部分)；具有1至3個分開或融合的環(huán)及自6至約18個碳環(huán)原子的芳烷基，以芐基為優(yōu)選；具有1至3個分開或融合的環(huán)及自6至約18個碳環(huán)原子的芳烷氧基，以O(shè)-芐基為優(yōu)選；或具有1至3個分開或融合的環(huán)且每環(huán)具3至約8個元及1或多個N、O或S原子的雜芳香族或雜脂環(huán)基，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代基及吡咯烷基。
如在此所用化合物，取代基在苯環(huán)上的取代位置是依據(jù)相對在苯環(huán)在該化學(xué)化合物其它部分附著點的取代基在苯環(huán)上附著點。例如，L示苯環(huán)在化學(xué)化合物其它部分附著點。2、3、4、5及6等數(shù)字識別單獨環(huán)上可被取代基附著的原子。 如在此所用化合物，“烷基”意圖包含具有特定碳原子數(shù)的支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基化合物。烷基實例包含但不限在甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及第二戊基。烷基典型具有1至約16個碳原子，更典型為1至約12個碳原子。優(yōu)選烷基為C1-C6烷基。最優(yōu)選烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、3-戊基。
如在此所用化合物，“環(huán)烷基”意圖包含具有特定碳原子數(shù)的飽和環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基典型具有3至約8個環(huán)元。
如上定義的“(C3-6環(huán)烷基)C1-4烷基”詞中，附著點是在烷基上。此詞包含但不限在環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基。
如在此所用化合物，“鏈烯基”意圖包含具直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)及可發(fā)生在鏈上任何穩(wěn)定點的1或多個不飽和碳-碳鍵的烴鏈，如乙鏈烯基及丙鏈烯基。鏈烯基典型具有2至約16個碳原子，更典型為2至約12個碳原子。
如在此所用化合物，“炔基”意圖包含具直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)及可發(fā)生在鏈上任何穩(wěn)定點的1或多個碳-碳三鍵的烴鏈，如乙炔基及丙炔基。炔基典型具有2至約16個碳原子，更典型為2至約12個碳原子。
如在此所用化合物，“鹵烷基”意圖包含具有特定碳原子數(shù)且以1或多個鹵素[例如-CvFw，其中v＝1至3及w＝1至(2v+1)]取代的支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基化合物。鹵烷基實例包含但不限在三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。典型鹵烷基具有1至約16個碳原子，更典型為1至約12個碳原子。
如在此所用化合物，“烷氧基”表示如上定義的烷基，具以氧架橋附著的指定數(shù)字的碳原子。烷氧基實例包含但不限在甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。烷氧基典型具有1至約16個碳原子，更典型為1至約12個碳原子。
如在此所用化合物，“烷硫基”一詞包含具有1或多個硫醚鍵及適合的自1至約16個碳原子化合物，更典型為1至約12個碳原子化合物，又更典型為1至約6或8個碳原子化合物。
如在此所用化合物，“烷亞硫?；币辉~包含具有1或多個亞砜(SO)鍵基及適合的自1至約16個碳原子化合物，更典型為1至約12個碳原子化合物，又更典型為1至約6或8個碳原子化合物。
如在此所用化合物，“烷磺?；币辉~包含具有1或多個磺酰(SO2)鍵基及適合的自1至約16個碳原子化合物，更典型為1至約12個碳原子化合物，又更典型為1至約6或8個碳原子化合物。
如在此所用化合物，“烷氨基”一詞包含具有1或多個一級、二級和/或三級氨基及適合的自1至約16個碳原子化合物，更典型為1至約12個碳原子化合物，又更典型為1至約6或8個碳原子化合物。
如在此所用化合物，“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴及碘；及“抗衡離子”用在表示小且?guī)ж?fù)電的種類如氯化物、溴化物、氫氧化物、乙酸鹽、硫酸鹽等。
如在此所用化合物，“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”意指穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至13-元雙環(huán)或三環(huán)，其任一可為飽和、部分不飽和或芳香族。這些碳環(huán)實例包含但不限在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基及四氫萘基。
如在此所用化合物，“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”一詞意指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至10-元雙環(huán)雜環(huán)化合物，其為飽和、部分不飽和或不飽和(芳香族)，及其組成為碳原子及自1至4個獨立選自N、O及S的雜原子；及包含任何雙環(huán)基其中任何如上定義的雜環(huán)與苯環(huán)融合化合物。氮及硫雜原子可選擇性被氧化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子附著至其附屬基且導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。如所得化合物為穩(wěn)定化合物，在此所述雜環(huán)可在碳或氮原子被取代。雜環(huán)中的氮可選擇性被四價化。優(yōu)選為當(dāng)雜環(huán)中S及O總原子數(shù)超過1時，則這些雜原子不彼此相鄰。優(yōu)選為雜環(huán)中S及O總原子數(shù)不超過1。如在此所用化合物，“芳族雜環(huán)系”一詞或相似詞如“雜烷基”意指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至10-元雙環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)化合物，其組成為碳原子及自1至4個獨立選自N、O及S的雜原子。優(yōu)選為雜環(huán)中S及O總原子數(shù)不超過1。雜環(huán)實例包含但不限在吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑烷基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫呋喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷啶基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶噁唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyvidinyl)、吡啶基(pyvidyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩噻唑基、噻吩噁唑基、噻吩咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫噸基。
優(yōu)選雜環(huán)包含但不限在吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異惡唑基、羧基吲哚基、苯并噁唑啉基及靛紅肟基。也包含例如含有上述雜環(huán)的融合環(huán)及螺環(huán)化合物。
如在此所用化合物，“碳環(huán)芳基”一詞包含含有1至3個分開或融合環(huán)及6至18個環(huán)原子，但無雜原子為環(huán)元的族群。最優(yōu)選碳環(huán)芳基包含苯基及萘基，包含1-萘基及2-萘基。
此處所用“醫(yī)藥上可接受”一詞是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在正統(tǒng)醫(yī)學(xué)審判范圍內(nèi)是適合用在與人類及動物組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，且相稱在合理的受益/危險比例。如在此所用化合物，“醫(yī)藥上可接受鹽”是指所揭示化合物的衍生物其中母化合物改質(zhì)產(chǎn)生其酸或堿鹽。醫(yī)藥上可接受鹽的實例包含但不限在堿殘基如胺的礦物或有機酸鹽；酸殘基如羧酸的堿或有機鹽；等。醫(yī)藥上可接受鹽的實例包含，例如，自無毒無機或有機酸形成的母化合物的傳統(tǒng)上無毒鹽或季銨鹽。例如，這些傳統(tǒng)上無毒鹽包含無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的衍生物；及由有機酸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥羧酸(pamoic)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙氧苯酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等制備的鹽。本發(fā)明醫(yī)藥上可接受鹽可由含有堿或酸部分的母化合物以傳統(tǒng)化學(xué)方法合成。一般這些鹽可以這些化合物的自由酸或堿型式與適當(dāng)堿或酸的化學(xué)計量，在水或有機溶劑中或在二化合物的混合物中反應(yīng)制備；一般優(yōu)選為非水溶液介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合鹽的列表見在Remington氏醫(yī)藥科學(xué)(第17版)，Mack出版社，Easton，PA，1418頁(1985年)，其中揭示化合物在此并入供參考。
“前藥”意圖包含任何通過共價鍵結(jié)合的載劑，當(dāng)投予該前藥至哺乳類個體時在體內(nèi)釋放式I所示的活性母藥。式I化合物的前藥通過修飾存在在化合物中的官能團而制備，該修飾在常規(guī)操作中或體內(nèi)由母化合物分離。前藥包含式I化合物，當(dāng)投予前藥或式I化合物至哺乳類個體時，該化合物中鍵合在任何基的羥基、氨基或氫硫基分離而各自形成自由羥基、自由氨基或自由氫硫基。前藥實例包含但不限在式I化合物中醇及胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。
取代基和/或變量的組合僅在這些組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時被容許。穩(wěn)定化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)意指化合物其夠穩(wěn)定而可經(jīng)歷從反應(yīng)混合物中分離為有用程度的純度，及配制成有效治療劑。本發(fā)明化合物的“治療上有效量”一詞意指在宿主中可拮抗不正常CRF水平，或治療精神病癥、焦慮或抑郁征狀的有效量。
通式I化合物可以含有傳統(tǒng)無毒性醫(yī)藥上可接受載劑、佐藥及賦形劑的劑量單位配方，以口服、局部、非經(jīng)腸的、吸入或噴霧或直腸方式投藥。此處所用“非經(jīng)腸的”一詞包含皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸內(nèi)注射或注入方式。此外，有提供包括通式I化合物及醫(yī)藥上可接受載劑的醫(yī)藥配方。1或多個通式I化合物可與1-或多個無毒性醫(yī)藥上可接受載劑和/或稀釋劑和/或佐藥，及視須要的其它活性成分一起存在。含有通式I化合物的醫(yī)藥組合物可為適合用在口服的型式，例如，片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。
意欲口服使用的組合物可根據(jù)制造醫(yī)藥組合物的技藝上任何已知方法制備，這些組合物可含有1或多種選自糖化劑、加味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫(yī)藥上雅致及味美的制劑。片劑含有與適合制造片劑的無毒性醫(yī)藥上可接受輔藥混合的活性成分。這些輔藥可為，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；胺稚┤缬衩椎矸刍蛟艴彼?；結(jié)合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠，及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可不包覆或可以已知方法包覆以延緩在胃腸道內(nèi)的分散及吸收，由而提供長期持續(xù)的效力。例如，可用延遲時間物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用配方也可以硬明膠膠囊存在，其中活性成分是與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或以軟明膠膠囊存在，其中活性成分是與水或油介質(zhì)如花生油、液狀石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有與適合制造水性懸浮液的輔藥混合的活性物質(zhì)。這些輔藥為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、氫丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙鏈烯基吡咯烷酮、黃耆膠樹膠及阿拉伯膠樹膠；分散或濕潤劑可為天然存在的磷脂如卵磷脂，或環(huán)氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚環(huán)氧乙烷硬脂酸酯，或長鏈脂族醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如十七乙烯氧鯨蠟醇，或衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇單油酸酯，或衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液也可含有1或多種防腐劑如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、1或多種著色劑、1或多種加味劑及1或多種糖化劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可使活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或在礦物油如液狀石蠟中而配制。油性懸浮液可含有稠化劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。糖化劑如上示這些，及可添加加味劑以提供美味口服制劑。這些組合物可以添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。
適合以加水制備水性懸浮液的可分散粉末及顆粒提供與分散或濕潤劑、懸浮劑及1或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散或濕潤劑及懸浮劑可例示如上述的這些。額外輔藥如糖化、加味及著色劑也可存在。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物也可為油在水中乳劑的型式。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液狀石蠟或這些的混合物。適合的乳化劑可為天然存在樹膠如阿拉伯膠樹膠或西黃蓍膠樹膠，天然存在磷脂如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或部分酯，如山梨糖醇酐單油酸酯，及環(huán)氧乙烷與該部分酯的縮合產(chǎn)物如聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑也可含有糖化及加味劑。
糖漿或酏劑可以糖化劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖而配制。這些配方也可含有潤藥、防腐劑及加味及著色劑。醫(yī)藥組合物可為無菌注射用水性或油性懸浮液的型式。此懸浮液可根據(jù)已知技藝使用這些上述適合的分散或濕潤劑及懸浮劑配制。無菌注射制劑也可為在無毒性腸外可接受的稀釋劑或溶劑，如1，3-丁二醇的無菌注射溶液或懸浮液。在可接受賦形劑及溶劑中可使用化合物為水、林格溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油傳統(tǒng)上使用為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的任何溫和不揮發(fā)油，包含合成單-或雙甘油脂均可使用。此外，脂肪酸如油酸發(fā)現(xiàn)有用在注射劑的制備。
通式I化合物也可以用在直腸給藥的栓劑型式投予。這些組合物可以混合該藥與適合的非刺激性輔藥而制備，該輔藥在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此會在直腸中融化以釋出該藥。這些物質(zhì)為椰子脂及聚乙二醇。
通式I化合物可在無菌介質(zhì)中以非經(jīng)腸方式投予。根據(jù)使用的賦形劑及濃度，藥物可懸浮或溶解在賦形劑中。有利化合物，佐藥如局部麻醉藥、防腐劑及緩沖劑可溶在賦形劑中。
可投予本發(fā)明化合物的典型個體為哺乳類，特別是靈長類，尤其人類。以獸類用途而言，廣泛種類的個體皆適合，例如家畜如牛、綿羊、山羊、母牛、豬等；家禽如雞、鴨、鵝、火雞等；及馴養(yǎng)動物特別是寵物如狗及貓。以診斷或研究用途而言，廣泛種類的哺乳類可為適合個體，包含嚙齒動物(如鼠、大鼠、倉鼠)、兔、靈長類及豬如近親交配豬等。此外，以體外診斷或研究用途而言，上述個體的體液及細(xì)胞樣品為適用化合物，如哺乳類，特別是靈長類如人的血、尿或組織樣品，或述在獸類用途的動物的血尿或組織樣品。
約0.1毫克至約140毫克每公斤體重每天的本發(fā)明化合物劑量水平是有用在治療上示情況(每天每一病人約0.5毫克至約7克)。可與載劑物質(zhì)結(jié)合以制造成單一劑型的活性成分量是根據(jù)被治療的宿主及投藥的特定模式而改變。劑量單位型式通常含有介在約1毫克至約500毫克間的活性成分。
劑量頻率也可根據(jù)使用的化合物及治療特定疾病而改變。然而，治療大部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥時，一天4次或更少的劑量控制為優(yōu)選。治療壓力及沮喪時，一天1至2次的劑量控制為最優(yōu)選。
然而，須了解任何特定病人的明確劑量水平是根據(jù)種種因素包含使用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物混合及所治療特定疾病的嚴(yán)重性。
優(yōu)選本發(fā)明化合物具有某些藥理特性。這些特性包含但不限在口服生物有效性、低毒性、低血漿蛋白結(jié)合性及合意的體外與體內(nèi)半衰期。治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥所用的化合物必需可貫穿血腦界線，而治療周邊病癥所用的化合物的低腦中水平通常為優(yōu)選。
分析可用在預(yù)測這些合意的藥理特性。用在預(yù)測口服生物有效性的分析包含運輸通過人體腸細(xì)胞單層(包含Caco-2細(xì)胞單層)。對培養(yǎng)的肝細(xì)胞的毒性可用在預(yù)測化合物毒性。貫穿人體血腦界線的化合物可從經(jīng)靜脈投予該化合物的實驗室動物的該化合物腦中水平預(yù)測。
血漿蛋白結(jié)合性可從白蛋白結(jié)合分析預(yù)測。這些分析敘述在Oravcová等所著的回顧(Joumal of Chromatography(色譜法期刊)B、1996年、677期、1-27頁)。
化合物半衰期與化合物劑量頻率成反比?；衔矬w外半衰期可從微粒體半衰期分析預(yù)測，如Kuhnz及Gieschen所述(Drug Metabolismand Disposition(藥物代謝及分解)、1998年、26期、1120-1127頁)。
本發(fā)明也有關(guān)改變CRF受體活性的方法，該方法包括使表現(xiàn)這些受體的細(xì)胞暴露在有效量的本發(fā)明化合物中，其中該化合物是以足以特定地改變在體外表現(xiàn)高水平CRF1的細(xì)胞中對CRF的反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的濃度存在在溶液中。此方法包含改變體內(nèi)CRF受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，例如給予病人式I化合物，其量足以改變在體外表現(xiàn)高水平CRF1的細(xì)胞中對CRF的反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。足以改變對CRF受體的反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的化合物量可以CRF受體媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分析測定，例如其中CRF與細(xì)胞表面CRF受體結(jié)合造成通訊基因表現(xiàn)變化的分析。
本發(fā)明也有關(guān)包裝的醫(yī)藥組合物以治療與C5a受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥，例如，飲食病癥、抑郁或壓力。該包裝的醫(yī)藥組合物包含裝有有療效量的至少1種上述CRF1受體調(diào)節(jié)物的容器及用在治療在病人中與CRF1受體調(diào)節(jié)相關(guān)病癥的說明。芳基吡嗪類的制備本發(fā)明化合物可以數(shù)種在有機合成技藝領(lǐng)域中的技術(shù)人員廣為知道的方法制備。本發(fā)明化合物可使用下述方法與合成有機化學(xué)技藝上已知的合成方法一起，或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的變化方法制備。優(yōu)選方法包含但不限在下述這些的方法。每一下述的參考例因此在此處合并為參考。制備本發(fā)明化合物優(yōu)選方法包含但不限在方法I、方法II及方法III所述化合物。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)同起始原料可變且可使用額外步驟以產(chǎn)生本發(fā)明包含的化合物。此處所有述及的參考例因此在此完整合并以為參考。此處所用的縮寫如下AcOH 乙酸DMF N，N-二甲基甲酰胺Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇
NaH 氫化鈉NaHMDS雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉THF 四氫呋喃EX# 實施例編號方法I(方法A) 根據(jù)一般方法A，其中R1及R3如式I定義及Hal示鹵原子(適合化合物為氯或溴)，VI中鹵化物可以胺或(硫)醇鹽親核試劑置換。因此，氨基吡嗪可在溫度范圍從環(huán)境溫度至100℃，在適合的過渡金屬催化劑如(但不限在)乙酸鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，配位基如(但不限在)1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘基、二環(huán)己基(2-二苯基)膦、三環(huán)己基膦或三-第三丁基膦，及堿如第三-丁氧化鈉或鉀存在下，在惰性溶劑如(但不限在)甲苯、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、DMF或N-甲基吡咯烷酮中由VI及胺制備。(硫)烴氧基吡嗪可在環(huán)境溫度或高達使用溶劑沸點的溫度下，在惰性溶劑如THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮或甲基亞砜中以醇或硫醇的鈉或鉀鹽處理VI而制備。鹵化可藉本技藝上已知的多種方法完成，包含以N-氯代琥珀酰亞胺、溴、N-溴琥珀酰亞胺、三溴吡啶鎓、二溴三苯基膦、碘及N-碘琥珀酰亞胺，在溶劑如(但不限在)二氯甲烷、乙酸或甲基亞砜中處理。溴吡嗪可藉與金屬芳基試劑(Ar-[M])的過渡金屬催化偶合反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榉蓟拎篤II。更常使用的試劑/催化劑對包含芳基硼酸/鈀(O)(Suzuki反應(yīng)；N.Miyaura及A.Suzuki、Chemical Review(化學(xué)回顧)、1995年、95期、頁2457)、芳基三烷基錫/鈀(O)(Stille反應(yīng)；T.N.Mitchell、Synthesis(合成)、1992年、803)、芳基鋅/鈀(O)及芳基格里雅(Grignard)/鎳(II)。鈀(O)示以多種金屬/配位基對組合構(gòu)成的催化是，該金屬/配位基對組合包含但不限在四(三苯基膦)鈀(O)、乙酸鈀(II)/三(鄰甲苯基)膦、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)/三-第三丁基膦及二氯[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(O)。鎳(II)示含鎳催化劑如[1，2-雙(二苯基膦)乙烷]二氯鎳(II)及[1，3-雙(二苯基膦)丙烷]二氯鎳(II)。當(dāng)X為NH，芳基吡嗪VII可進一步以N-烴化轉(zhuǎn)變?yōu)閂III。N-H基在惰性溶劑如(但不限在)THF、DMF或甲基亞中以強堿去質(zhì)子，該強堿例如(但不限在)堿金屬氫化物、堿金屬氨化物或堿金屬烴氧化物。烴化可使用烷基鹵化物(適合化合物為溴化物或碘化物)在溫度范圍自0℃至100℃下進行。方法II(方法B) 在另一方法中，式VII化合物可以概述在方法II化合物制備。敘述在方法A的鹵吡嗪VI的過渡金屬催化偶合可提供中間物VIII。較小空間位阻的氮的氧化可以使用多種本技藝上已知的氧化劑，其包含間-氯過氧苯甲酸、三氟過乙酸、過氧化氫及單過氧苯二甲酸。N-氧化物可藉氯氧化磷的作用在溫度范圍自環(huán)境溫度至100℃下進行重新排列而產(chǎn)生氯吡嗪IX。如方法A所述以氮、氧或硫親核試劑取代氯可提供式VII化合物。方法III(方法C) 此外另一制備式VII化合物的方法說明在方法III中。式X化合物(3，6-二烷基-2，5-二氯吡嗪)可自2-烷基甘氨酸根據(jù)已知文獻的程序制備(參考文獻Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan(日本化學(xué)及醫(yī)藥會刊)1979，27，2027)。如方法A所述以親核試劑取代一個氯，接著以Suzuki-型偶合取代另一個可提供式VII化合物。方法IV(方法D) 又另一制備式VII化合物的方法說明在方法IV中。
購得的2，6-二氯吡嗪可以氮、氧或硫親核試劑進行單一取代以產(chǎn)生XI。因此，X可與胺在溶劑如(但不限在)二氯甲烷、乙腈、THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲基亞砜、甲醇、乙醇及異丙醇中，在0℃至溶劑沸點的溫度范圍下反應(yīng)。此外，X可與鈉或鉀的(硫)醇鹽在惰性溶劑如(但不限在)THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮或甲基亞砜中，在0℃至室溫的溫度范圍下反應(yīng)。所得單氯吡嗪XI可使用方法A所述條件鹵化以產(chǎn)生溴化物的立體異構(gòu)物XIIa及XIIb混合物。如方法A所述的XIIa的過渡金屬催化(雜)芳基-芳基偶合及接續(xù)的另一鹵化反應(yīng)可提供VII(R1＝[Ia]，R3＝Cl)，其可進一步藉由以多種相同或相異親核試劑(R1-[M]及R3-[M])在過渡金屬催化劑存在或不存在下，相繼或同時地取代1或兩個鹵原子而轉(zhuǎn)化為VII。前述親核試劑可包含鈉或鉀的(硫)醇鹽、烷基胺及有機金屬試劑如(但不限在)烷基格里雅試劑、烷基硼酸或其酯、或烷基錫烷。前述過渡金屬催化劑可示鈀或鎳催化劑，如方法A所述。另一立體異構(gòu)物溴化物XIIb也可藉由改變轉(zhuǎn)化順序的次序而轉(zhuǎn)化為VII。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員也明了可進一步改變轉(zhuǎn)化次序以中間物XIII的方法來制備式VII化合物。
如上討論化合物，優(yōu)選本發(fā)明芳基吡嗪類在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中展現(xiàn)良好活性，特別是如下述實施例96所定義的分析。此處關(guān)在“標(biāo)準(zhǔn)體外受體結(jié)合分析”意指下述實施例96中定義的方法。一般優(yōu)選本發(fā)明化合物的優(yōu)選芳基吡嗪類在該如下述實施例96中例示的標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中，具有約10微摩爾或更少的IC50，又優(yōu)選約100納摩爾或更少的IC50，甚至更優(yōu)選約10納摩爾或更少或甚至1納摩爾或更少的IC50。
實施例本發(fā)明化合物的制備進一步以下述實施例說明，其不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍及精神在其中所述的特定程序及化合物。
使用購買的試劑而無進一步純化。室溫或環(huán)境溫度指20至25℃。真空濃縮意味著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。TLC指薄層色譜法。質(zhì)子核磁共振(1H NMR)光譜數(shù)據(jù)是在300或400MHz獲得。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是以CI或APCI方法獲得。實施例1[N-(1-乙基)丙基]-5-(2，4-二甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH3]A.在氮氣下添加1-乙基丙基胺(1.0毫摩爾)至2-氯-3，6-二甲基吡嗪(0.83毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(2摩爾％)及BINAP(6摩爾％)在乙二醇二甲醚的混合物中，接著加入第三丁氧化鈉(1.25毫摩爾)。在70至80℃下攪拌混合物2.5小時，以氯化銨水溶液稀釋，及以1∶1己烷-Et2O萃取。將混合的萃取物干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及在硅膠(10∶1至4∶1己烷-Et2OAc洗提液)以色譜法分析而得氨基。
B.N-(1-乙基)丙基-3，6-二甲基吡嗪-2-胺(0.72克；3.7毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)的溶液冷卻至0℃及以部分地加入N-溴琥珀酰亞胺(0.72克；4.1毫摩爾)。添加后，進一步攪拌混合物1小時并使其回溫至室溫。然后在真空下濃縮混合物至小體積、以己烷滴定、過濾、以己烷洗滌，及濃縮濾液及在硅膠以色譜法分析而得溴化物(1.07克)。
C.在室溫下攪拌5-溴-[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基吡嗪-2-胺(0.40克；1.47毫摩爾)及四(三苯基膦)鈀(O)(33毫克；2摩爾％)在乙二醇二甲醚(8毫升)中的混合溶液15分鐘，此時依序添加2，4-二甲氧基苯硼酸(1.76毫摩爾)及碳酸鈉水溶液(1.0M，4毫升)。加熱混合物至75℃并攪拌1.5小時，然后以0.1N氫氧化鈉稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取二次。將混合的萃取物干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及在硅膠(4∶1至1∶1己烷-Et2OAc)以色譜法分析而得標(biāo)題化合物(0.50克)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.6(m，4H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(br d，1H)，4.1(br q，1H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)7.2(d，1H)；MS(CI)330.
表I中實施例2-20a可依實施例1中所述方法制備。

實施例21[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基-5-(2，4，6-三甲基苯基)吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4，6-三甲基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH3]在室溫下添加[1，3-雙(二苯膦)丙烷]二氯鎳(II)(40毫克)至實施例1B中所得5-溴-[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基吡嗪-2-胺(200毫克)在THF(4毫升)的溶液中。10分鐘后，緩慢滴加入2，4，6-三甲基苯基溴化鎂(1.0M在THF中，4毫升)。在室溫下攪拌混合物1天，然后回流整夜。所得深色溶液倒入氯化銨水溶液及以乙醚萃取二次?；旌系妮腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及以色譜法分析而得所求產(chǎn)物(87毫克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，1.95(s，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，3.95(br，1H)，4.1(br，1H)，6.9(s，2H).實施例223-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲基-5-(2，4，6-三甲基苯基)吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4，6-三甲基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝CH2CH3R3＝CH3]在0℃下添加正丁基鋰(2.5M在己烷中，0.24毫升)至[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基-5-(2，4，6-三甲基苯基)吡嗪-2-胺(74毫克；0.24毫摩爾)在THF(2毫升)的溶液中。10分鐘后，在0℃下加入碘甲烷(0.020毫升)。混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后將混合物倒入氯化銨水溶液及以Et2O萃取。萃取物經(jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及殘余物以制備型TLC(10％EtOAc在己烷中，展開3次)純化而得標(biāo)題化合物(17毫克)1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ1.0(t，6H)，1.25(t.3H)，1.5-1.7(m，4H)，1.95(s，3H)，2.05(s，3H)，2.3(s，3H)，2.65(q，2H)，4.05(m，2H)，6.9(s，2H).實施例233，6-二乙基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH2CH3]2-氯-3，6-二乙基吡嗪(Chem.Pharm.Bull.Jap.，27，2027(1979))依實施例1中所述步驟轉(zhuǎn)化為所求產(chǎn)物
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，6H)，1.15(t，3H)，1.25(t，3H)，1.5-1.7(m，4H)，2.45(q，2H)，2.65(q，2H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.0-4.2(br，2H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)，7.2(d，1H).LC-MS358
表II中實施例24-28可依實施例23所述之一般程序制備。

實施例48a3，6-二乙基-5-(2，4-二乙氧基)苯基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二乙氧基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH2CH3]A.在-78℃下添加BBr3(1N，6毫升)至3，6-二乙基-5-(2，4-二乙氧基)苯基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(910毫克，2.54毫摩爾)(在實施例23中獲得)在二氯甲烷的溶液中?；旌衔飻嚢?0分鐘然后逐漸回溫至室溫，將其倒入冰-水中的前攪拌3小時，以二氯甲烷萃取。水層以飽和NaHCO3堿化及以二氯甲烷萃取?；旌系妮腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及殘余物以管柱(20％EtOAc在己烷中)純化而得黃色油狀的3，6-二乙基-5-(2，4-二乙氧基)苯基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(590毫克，71％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(t，6H)，1.30(t，3H)，1.36(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.62(q，2H)，2.86(q，2H)，4.15(m，2H)，6.41(d，1H)，6.51(d，1H)，7.27(d，1H).LC-MS330(M+1).
B.上述黃色油(60毫克，0.182毫摩爾)溶在DMF(2毫升)及在K2CO3(125毫克)存在下在75℃下以碘乙烷(0.072毫升，0.9毫摩爾)烴化2小時。然后反應(yīng)混合物以水稀釋及以EtOAc萃取。萃取物經(jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及殘余物以管柱(2.5％MeOH在二氯甲烷中)純化而得油狀的標(biāo)題化合物(49毫克，70％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，6H)，1.13(t，3H)，1.27(m，6H)，1.42(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.47(m，2H)，2.66(q，2H)，3.95-4.15(m，6H)，6.49(s，1H)，6.53(d，1H)，7.15(d，1H).LC-MS387(M+1).
實施例48b至48k可依實施例48a所述一般程序制備。

實施例48o[N-(1-乙基)丙基]-5-[(2-二甲氨基-4-甲基)啶-5-基]-3，6-二乙基吡嗪-2-胺[式IAr＝(2-二甲氨基-4-甲基)啶-5-基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH2CH3]在實施例23中獲得的5-溴-3，6-二乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺與實施例21中獲得的[(2-二甲氨基-4-甲基)吡啶-5-基]溴化鎂反應(yīng)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，6H)，1.14(t，3H)，1.28(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.12(s，3H)，2.48(m，2H)，2.64(q，2H)，3.12(s，6H)，4.10(m，2H)，6.43(s，1H)，7.89(s，1H).LC-MS356實施例49[N-(1-乙基)丙基]-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基吡嗪-2-胺[式IAr＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH3]A.添加2-甲氧基-4，6-二甲基苯硼酸(1.08克，6.0毫摩爾)至2-氯-3，6-二甲基吡嗪(0.71克，5.0毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(O)(140毫克，2.5摩爾％)在乙二醇二甲醚(30毫升)的溶液中，接著加入1M碳酸鈉水溶液(15毫升)。混合物在70-75℃攪拌整夜，讓其冷卻，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以Et2O萃取兩次?；旌系妮腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾及在真空下濃縮。殘余物經(jīng)二氧化硅膠短片過濾純化而得1.4克粗產(chǎn)物。
B.上述所得的粗產(chǎn)物溶在二氯甲烷(20毫升)，及冷卻至0℃，及以部分地添加間-氯過氧苯酸(70％，1.2克)。在環(huán)境溫度4小時后，混合物以正己烷(20毫升)稀釋及以1M氫氧化鈉水溶液洗滌。分離的有機相經(jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、在真空下濃縮，直接使用殘余物在下一步驟而無進一步純化。
C.粗N-氧化物溶在氯氧化磷(10毫升)及在80℃加熱溶液整夜。氯氧化磷蒸發(fā)，殘余物依一般程序處理接著在二氧化硅上進行色譜法而得白色固體的2-芳基-5-氯-3，6-二甲基吡嗪(0.76克)。
D.添加0.2M三-第三丁基膦在甲苯的溶液(0.10毫升)至C中所得氯吡嗪(260毫克，0.94毫摩爾)及三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(11毫克)在甲苯的溶液(10毫升)。在環(huán)境溫度15分鐘后，依序加入1-乙基丙基胺(0.14毫升)及第三丁氧化鉀(1.0M在THF中，1.4毫升)及在80℃加熱反應(yīng)混合物4小時。使混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，以氯化銨水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮及在二氧化硅上進行色譜法而得白色固體狀的所求產(chǎn)物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.0(s，3H)，2.1(s，3H)，2，4(s，6H)，3.7(s，3H)，3.95(br d，1H)，4.1(br q，1H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H).
實施例50至53可依實施例49所述的一般程序制備。實施例50N-芐基-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-2-胺[式IAr＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH2C6H5；R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)376。實施例515-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-[N-(1-苯基-2-乙基)丙基]-2-胺[式IAr＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH(C6H5)CH(CH3)CH3R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)418。實施例525-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-[N-(丙基)丁基]-2-胺[式IAr＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH(CH2CH2CH3)2；R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)384。實施例53[N-(1-甲基)-2-丁基]-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-2-胺[式IAr＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NCH(CH2OCH3)CH2CH3；R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)372。實施例545-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基-2-(3-戊氧基)吡嗪[式IAr＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-OCH(CH2CH3)2；R1＝R3＝CH3]添加3-戊醇(0.1毫升)至NaH(60％在礦物油中，40毫克)在DMF(0.5毫升)的懸浮液中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌直到氫釋出停止為止。添加實施例49C中所得2-芳基-5-氯-3，6-二甲基吡嗪的N-甲基吡咯烷酮溶液(20毫克在0.5毫升溶劑)至所得烷氧化物溶液。在室溫1小時后，使其冷卻前在70℃加熱混合物另1小時，以氯化銨水溶液稀釋及以Et2O萃取兩次?；旌嫌袡C物經(jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及在二氧化硅凝膠上進行色譜法而得無色油狀的標(biāo)題化合物(15毫克)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(t，6H)，1.75(m，4H)，1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.7(s，3H)，5.1(quint，1H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H)MS(CI)329，259.
表III中實施例55-62可依實施例54-63中所述一般程序制備。
表III 實施例63[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基-5-{2-[2-(4-嗎啉代基)乙基]氧基-4，6-二甲基苯基}吡嗪-2-胺[式IAr＝2-[2-(4-嗎啉代基)乙基]氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R1＝R3＝CH3]A.使2-氯-3，6-二甲基-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)吡嗪(180毫克)在二氯甲烷的溶液冷卻至0℃，緩慢滴加三溴化硼(0.1毫升)。添加后，混合物又在0℃攪拌1.5小時，以Et2O稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)干燥(硫酸鈉)，過濾及在真空下濃縮。殘余物使用在下一步驟而無進一步純化。
B.添加一部分4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(200毫克)至粗苯酚及碳酸鉀(400毫克)在DMF(4毫升)的懸浮液中，混合物在60℃攪拌4小時。又在室溫攪拌整夜后，將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中及以Et2O-己烷萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及在二氧化硅上進行色譜法(洗提液5％三乙基胺在1∶1EtOAc-己烷中)而得無色油狀產(chǎn)物(160毫克)。
C.氯吡嗪依實施例49D的相同方法轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的氨基吡嗪1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(m，6H)，1.6(m，4H)，2.0(s，3H)，2.1(s，3H)，2.3(m，4H)，2.35(s，6H)，2.6(m，2H)，3.6(m，2H)，3.9(d，1H)，4.0(m，2H)，4.05(m，1H)，6.55(s，1H)，6.7(s，1H)；MS(CI)427.
表IV中實施例64至67可依實施例63所述一般程序制備。

實施例753-溴-6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝Br；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]A.在140℃加熱特氟隆刻度管中的2，6-二氯吡嗪(2.2克)及1-乙基丙基胺(5毫升)在乙醇(10毫升)的溶液。所得溶液在真空下濃縮，以水稀釋及以己烷-乙醚萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、在真空下濃縮及殘余物經(jīng)二氧化硅膠短片過濾純化。濃縮濾液而得靜置固化的褐色油狀2-(3-戊氨基)-6-(氯吡嗪)(3.0克)。
B.上述胺(4.09克；20.48毫摩爾)在氯仿(80毫升)的溶液冷卻至0℃及以部分地添加N-溴琥珀酰亞胺(3.65克；20.48毫摩爾)。在0℃攪拌混合物30分鐘，將其倒入飽和NAHCO3水溶液，及以二氯甲烷萃取?；旌陷腿∥镆佬蛞运胞}水洗滌，干燥(硫酸鈉)及在真空下濃縮。殘余物在二氧化硅膠(6％EtOAc在己烷中)上進行色譜法而得所求次產(chǎn)物3-溴吡嗪(0.53克；9％)及主產(chǎn)物6-氯-5-溴-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(4.37克；77％)。
C.如上所得的5-溴吡嗪依實施例1C程序與2，4-二氯苯硼酸進行Suzuki偶合而得6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺。
D.如實施例75B所述再使用N-溴琥珀酰亞胺溴化芳基吡嗪而得所求產(chǎn)物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.58(m，2H)，1.70(m，2H)，4.00(m，1H)，5.20(d，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H)；MS(CI)422.實施例766-氯-5-(2，4-2氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-3-(2-丙鏈烯基)吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝CH2CH＝CH2；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]實施例75中所得溴吡嗪依實施例1C相同程序使用烯丙基硼酸轉(zhuǎn)化為所求產(chǎn)物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，6H)，1.50-1.71(m，4H)，3.50(d，2H)，4.05(m，1H)，4.55(d，1H)，5.22(m，2H)，5.92(m，1H)，7.34(m，2H)，7.48(m，1H)；MS(CI)384.實施例776-氯-5-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝CH3CH2R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]實施例75中所得溴吡嗪依實施例1C相同程序使用乙烷硼酸轉(zhuǎn)化為所求產(chǎn)物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，6H)，1.30(t，3H)，1.56(m，2H)，1.70(m，2H)，2.65(t，2H)，4.08(m，1H)，4.35(d，1H)，7.32(d，1H)，7.33(s，H)，7.48(d，1H)；MS(CI)372.實施例785-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝H；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]A.實施例75A中所得6-氯-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺與實施例21的乙基溴化鎂反應(yīng)而得6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺。
B.分別依實施例75B及75C所述相同程序以2，4-二氯苯硼酸溴化及偶合上述的胺，得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.13(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.45(m，2H)，3.72(m，1H)，4.45(d，1H)，7.25(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.74(s，1H)；MS(CI)338.實施例793-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝Br；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]如實施例75B溴化實施例78產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.14(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.45(m，2H)，4.02(m，1H)，5.00(d，1H)，7.25(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.46(d，1H)；MS(CI)416.
表V中實施例80至82可依實施例79所述的一般程序使用相對應(yīng)的在表中所示鹵化劑制備。 實施例835-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-甲氧基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]添加實施例79所得的3-溴-6-乙基-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺至1N甲氧化鈉在N-甲基吡咯烷酮的溶液。在70℃加熱混合物6小時后使其冷卻及以水稀釋，以20％EtOAc在己烷中萃取反應(yīng)混合物?；旌陷腿∥镆运礈?、干燥(硫酸鈉)、過濾、在真空下濃縮及在二氧化硅膠進行色譜法而得標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.12(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.40(q，2H)，3.92(s，3H)，4.04(m，1H)，4.82(d，1H)，7.28(m，2H)，7.48(d，1H)；MS(CI)368.實施例845-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝CH2CH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]A在室溫下添加[1，3-雙(二苯膦)丙烷]二氯鎳(II)(540毫克)至2-(3-戊氨基)-6-氯吡嗪(4.26克；21.3毫摩爾)(在實施例75中獲得)在THF(30毫升)的溶液。10分鐘后，在0℃緩慢滴加甲基溴化鎂(3.0M在二乙醚，15.7毫升)。在室溫攪拌混合物1小時。將所得深色溶液倒入氯化銨水溶液及以乙醚萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及進行色譜法而得淡褐色油狀所求產(chǎn)物(98％)。
B使上述油在氯仿(60毫升)的溶液冷卻至0℃，以部分地添加N-溴琥珀酰亞胺(3.8克)。添加后，進一步攪拌混合物1小時且使其回溫至室溫。然后在真空下濃縮混合物至小體積，以己烷滴定，過濾，以己烷洗滌及濃縮濾液及在二氧化硅膠(8％乙酸乙酯在己烷中洗提)進行色譜法而得5-溴-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲基吡嗪-2-胺(92％)。
C在室溫攪拌上述溴化物(1.2克；4.65毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(O)(4摩爾％)在乙二醇二甲醚(60毫升)的混合溶液15分鐘，同時依序添加2，4-二氯苯硼酸(1.3克，7毫摩爾)及碳酸鈉水溶液(1.0M，12毫升)。在75℃加熱混合物并攪拌1.5小時，然后以0.1N氫氧化鈉稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及在二氧化硅膠(4∶1己烷-EtOAc)進行色譜法而得黃色油狀5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(1.46克，97％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.54(m，2H)，1.67(m，2H)，2.22(s，3H)，3.65(m，1H)，4.50(br，1H)，7.27(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.76(s，1H).
D使上述油(1.27克，3.92毫摩爾)在氯仿(40毫升)的溶液冷卻至0℃，以部分地添加N-溴琥珀亞胺(770毫克)。添加后，攪拌混合物1小時并使其回溫至室溫。然后在真空下濃縮混合物至小體積，以己烷滴定，過濾，以己烷洗滌及濃縮濾液及在二氧化硅膠(3％乙酸乙酯在己烷中洗提)進行色譜法而得3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(1.56克，98％)。
E在室溫下攪拌3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(960毫克，2.38毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(O)(4摩爾％)在乙二醇二甲醚(25毫升)的混合溶液15分鐘，同時依序添加乙烷硼酸(1.0克)及碳酸鈉水溶液(1.0M，8.5毫升)。在75℃加熱混合物并攪拌12小時，然后以0.1N氫氧化鈉稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及在二氧化硅膠(10∶1己烷-EtOAc)進行色譜法而得黃色油狀標(biāo)題化合物(460毫克，55％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.28(t，3H)，1.54(m，2H)，1.67(m，2H)，2.20(s，3H)，2.65(q，2H)，4.13(m，2H)，7.27(d，1H)，7.31(d，1H)，7.48(s，1H).LC-MS352(M+1).實施例84a5-(2，4-二氯苯基)-3-乙氧基-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH2CH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]如實施例83相同與乙氧化鈉反應(yīng)而得標(biāo)題化合物1HNMR(CDCl3，400MHz))δ0.95(t，6H)，1.10(t，3H)，1.37(t，3H)，1.55(m，2H)，1.68(m，2H)，2.36(m，2H)，4.05(m，1H)，4.33(q，2H)，4.81(d，1H)，7.24(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(d，1H)；MS(CI)382.實施例855-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-3-甲基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝CH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]
得自實施例79的3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺根據(jù)實施例21相同程序使用甲基溴化鎂轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.12(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.35(s，3H)，2.42(m，2H)，4.04(m，2H)，7.25(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.46(d，1H)；MS(CI)352.實施例863-溴-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝Br；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝OCH3]得自實施例75C的6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺根據(jù)實施例83相同程序使用甲基溴化鎂轉(zhuǎn)化為5-(2，4-二氯苯基)-6-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺，其進一步根據(jù)實施例79相同程序轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.60(m，2H)，1.70(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(m，1H)，4.98(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.44(d，1H)；MS(CI)418.實施例86a5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲氧基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝R3＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2]添加甲氧化鈉(3.0毫摩爾)至3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(0.8毫摩爾，得自實施例86)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)的溶液。加熱所得混合物至80℃歷時3天。然后混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。混合萃取物以水然后鹽水徹底洗滌及干燥。溶劑移除后，粗產(chǎn)物以二氧化硅膠柱純化(以3％EtOAc在己烷中洗提)而得淡黃色油狀標(biāo)題化合物(65％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.56(m，2H)，1.68(m，2H)，3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(m，1H)，4.82(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.44(d，1H).MS(CI)370.實施例86b3-乙基-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝CH2CH3；R3＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2]
A在室溫下添加甲氧化鈉在甲醇中的溶液(5.0M，10毫升)至2-(3-戊氨基)-6-氯吡嗪(3.3克，16.5毫摩爾)(在實施例75中獲得)在1-甲基-2-吡咯烷酮(15毫升)的溶液。加熱所得溶液至50℃歷20小時，然后蒸發(fā)及將其倒入水中及以乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及進行色譜法而得淡黃色固體狀N-(1-乙基)丙基-6-甲氧基吡嗪-2-胺(98％)。
B上述固體在氯仿(60毫升)的溶液冷卻至0℃并以部分地添加N-溴琥珀酰亞胺(3.0克)。添加后，進一步攪拌混合物1小時且使其回溫至室溫。然后混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌及干燥，過濾。濃縮濾液及在二氧化硅膠(二氯甲烷/己烷1∶1洗提)進行色譜法而得黃色油狀3-溴-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(35％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，6H)，1.56(m，2H)，1.66(m，2H)，3.87(s，3H)，3.92(m，1H)，4.85(d，1H)，7.18(s，1H).
C添加[1，3-雙(二苯膦)丙烷]二氯鎳(II)(125毫克)至上述3-溴-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(1.27克，4.63毫摩爾)在THF(30毫升)的溶液。10分鐘后，在0℃緩慢滴加甲基溴化鎂(1.0M在THF中，9.7毫升)。在室溫攪拌混合物1小時。將所得深色溶液倒入氯化銨水溶液及以乙醚萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及進行色譜法(2.5％MeOH/CH2Cl2)而得淡黃色油狀所求產(chǎn)物3-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(55％)D使上述油(0.55克，2.46毫摩爾)在氯仿(10毫升)的溶液冷卻至0℃并以部分地添加N-溴琥珀酰亞胺(445毫克)。添加后，進一步攪拌混合物30分鐘并使其回溫至室溫。然后在真空下濃縮混合物至干，及在二氧化硅膠(5％乙酸乙酯在己烷中洗提)進行色譜法而得5-溴-3-乙基-6-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(85％)。
E在室溫攪拌上述溴化物(100毫克，0.33毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(O)(5摩爾％)在乙二醇二甲醚(3毫升)的混合溶液15分鐘，并依序添加2，4-二氯苯硼酸(95毫克)及碳酸鈉水溶液(1.0M，0.75毫升)。在75℃加熱混合物并攪拌15小時，然后以水稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取兩次。混合萃取物經(jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、濃縮及在二氧化硅膠(6％乙酸乙酯在己烷中)進行色譜法而得黃色油狀標(biāo)題化合物(121毫克，99％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.27(t，3H)，1.56(m，2H)，1.70(m，2H)，2.62(q，2H)，3.85(s，3H)，4.00(m，1H)，4.18(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.44(s，1H).MS368.
表VI中實施例86C至86D可依實施例86b或?qū)嵤├?6e所述的一般程序使用表中所示相對應(yīng)的苯硼酸制備。 實施例86f3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺方法V A.(1-乙基-丙基)-(3-乙基-吡嗪-2-基)-胺。在壓力管中，將2-氯-3-乙基-吡嗪(1.4克，10毫摩爾)、Pd2(dba)3(229毫克，0.25毫摩爾)及P(t-Bu)3(100升，0.4毫摩爾)溶在甲苯(15毫升)并在室溫攪拌30分鐘。添加1-乙基-丙胺(1.75毫升，15毫摩爾)及KOt-Bu(1M在THF中，15毫摩爾，15毫升)，及在55℃攪拌該深色溶液90分鐘。使反應(yīng)混合物達到室溫，以乙醚稀釋(100毫升)及以鹽水洗滌(3×100毫升)。以MgSO4干燥后，在減壓下移除溶劑而得深色油。快速色譜法(100％己烷至20％乙酸乙酯在己烷中)產(chǎn)生所求產(chǎn)物(710毫克，37％)。
H-1 NMR(CDCl3，300MHz)7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，4.15(br，1H)，4.05(quint，1H)，2.6(2H，q，J＝7.4Hz)，1.4-1.6(m，4H)，1.32(t，3H，J＝7.4Hz)，0.95(t，6H，J＝7.4Hz).MS194(M+1，正型)及192(M-1，負(fù)型)。
B.(5-溴-3-乙基-吡嗪-2-基)-(1-乙基-丙基)-胺。使步驟1的產(chǎn)物(650毫克，3.4毫摩爾)溶在氯仿(20毫升)并在室溫以N-溴琥珀酰亞胺(600毫克，3.5毫摩爾)處理。5分鐘后，混合物以氯仿(100毫升)稀釋，有機溶液以鹽水洗滌(3×100毫升)，經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾及在減壓下移除溶劑而得(5-溴-3-乙基-吡嗪-2-基)-(1-乙基-丙基)-胺(700毫克，77％)。
H-1 NMR(CDCl3，400MHz)7.94(1H，s)，4.1(br，1H)，3.95(quint，1H)，2.60(2H，q，J＝7.4Hz)，1.4-1.6(m，4H)，1.32(t，3H，J＝7.4Hz)，0.95(t，6H，J＝7.4Hz)MS274.1(M+1，正型)及270.3(M-1，負(fù)型)。
C.[3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。在壓力管中，在80℃油浴中加熱步驟2的產(chǎn)物(700毫克，2.6毫摩爾)、2-甲氧基-4-三氟甲氧基硼酸(1.0克，4.2毫摩爾)及Pd(PPh3)4(100毫克)在甲苯(10毫升)、乙醇(0.5毫升)及K2CO3水溶液(2M，5毫升)中的混合物16小時?；旌衔镆砸宜嵋阴ハ♂專袡C部分以NaOH(2M，50毫升)及鹽水(3×50毫升)洗滌，干燥(MgSO4)過濾，及在減壓下移除溶劑?？焖偕V法(100％己烷至4％乙酸乙酯在己烷中)提供油狀所求產(chǎn)物(850毫克，85％)。
H-1 NMR(CDCl3，300MHz)8.53(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(s，1H)，4.18(1H，d，J＝8.2Hz)，4.10(quint，1H，J＝5.8Hz)，3.88(3H，s)，2.6(2H，q，J＝7.4Hz)，1.4-1.6(m，4H)，1.37(t，3H，J＝7.4Hz)，0.95(t，6H，J＝7.4Hz).
MS384.3(M+1，正型)及382.2(M-1，負(fù)型)。
D.[3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-4-氧基-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。使得自步驟3的氨基吡嗪(370毫克，0.97毫摩爾)溶在二氯甲烷(15毫升)并在室溫以間-氯過氧苯酸(374毫克，1.3cq)固體處理。3小時后，反應(yīng)以二氯甲烷(50毫升)稀釋而終止，并以2M NaOH(25毫升)及鹽水(3×50毫升)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾及在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物以制備型薄層色譜法純化，以30％乙酸乙酯在己烷中洗提，提供所求產(chǎn)物(55毫克，14％)。
NMR(CDCl3，400MHz)H-17.86(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝7.2Hz)，6.81(s，1H)，4.21(1H，d，J＝8.0Hz)，4.08(quint，1H，J＝6.0Hz)，3.81(3H，s)，2.9(2H，q，J＝7.6Hz)，1.5-1.75(m，4H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，0.96(t，6H，J＝7.6Hz).C-13158.96，154.43，150.64，142.56，132.86，132.47，131.32，119.15，112.22，104.58，104.58，56.01，53.35，26.96，17.89，10.04，8.86.F-19 NMR；-58.04(s).(MS400.3(M+1，正型)及398.3(M-1，負(fù)型)。
E.[6-氯-3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。步驟4的胺N-氧化物(40毫克，0.1毫摩爾)溶在OPCl3(1.5毫升)并在80℃加熱16小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物以乙醚(100毫升)稀釋及以NaOH(2M，25毫升)及鹽水(3×50毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾及在減壓下蒸發(fā)溶劑以得所求氯吡嗪(40毫克，96％)。
NMR(CDCl3，400MHz)H-17.32(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝7.2Hz)，6.80(s，1H)，4.26(1H，d，J＝8.4Hz)，4.07(quint，1H，J＝5.6Hz)，3.82(3H，s)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，1.5-1.75(m，4H)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz)，0.96(t，6H，J＝7.2Hz).C-13158.20，150.91，150.14，143.80，140.95，134.30，131.94，126.07，112.44，104.58，55.78，53.01，26.81，25.75，10.80，10.02.F-19 NMR-58.03(s).(MS418.2(M+1，正型)及416.2(M-1，負(fù)型)。
F.[3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。在壓力管中，使步驟5的氯吡嗪(30毫克)溶在DMF(2毫升)及在80℃以甲氧化鈉(100毫克)處理120小時。反應(yīng)混合物以乙醚(50毫升)稀釋及以鹽水洗滌。殘余物以制備型薄層色譜法純化(15％乙酸乙酯在己烷中)以產(chǎn)生[3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺(10毫克，33％)，以真實樣品以tlc及NMR辨識。實施例876-氯-[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]A.將得自實施例75B的次產(chǎn)物3-溴-6-氯-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(0.50克，1.8毫摩爾)在DMF(2毫升)的溶液加至甲氧化鈉(以90毫克鈉金屬在甲醇中新鮮制備；3.9毫摩爾)在DMF(3毫升)的溶液。在室溫攪拌混合物整夜，然后倒入氯化銨水溶液及以己烷-乙醚萃取兩次?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾、在真空下濃縮及在二氧化硅膠進行色譜法而得6-氯-3-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(410毫克)。
B.根據(jù)實施例79相同程序溴化上述物質(zhì)及進一步根據(jù)實施例1C中相同的Suzuki偶合程序轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.8(br d，1H)，6.55(s，1H)，6.55(d，1H)，7.3(d，1H).實施例885-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]A.根據(jù)實施例85相同程序?qū)⒌米詫嵤├?7A的6-氯-3-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺轉(zhuǎn)化為6-甲基衍生物及根據(jù)實施例79中相同程序進一步溴化的。
B.根據(jù)實施例1C中相同程序轉(zhuǎn)化上述所得5-溴吡嗪為標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.9(s，3H)，4.05(m，1H)，4.8(br d，1H)，7.3(s，2H)，7.45(s，1H)；MS(CI)356.
實施例89至90可依實施例88所述一般程序制備。實施例89[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺[式IAr＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.7(br d，1H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)，7.2(d，1H)；MS(CI)346.實施例90[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺[式IAr＝2-甲基-4-甲氧基苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.0(m，1H)，4.7(br d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.15(d，1H)；MS(CI)330.實施例91{4-[6-乙基-5-(乙基丙氧基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-3-甲氧基苯氧基}三氟甲烷 A.添加4-甲氧基芐胺(68.6克，0.5摩爾)至密封管中的2，6-二氯吡嗪(25克，0.167摩爾)及乙醇(120毫升)的攪拌溶液。加熱混合物至115℃歷12小時并冷卻。過濾以去除白色固體及蒸發(fā)濾液。殘余物溶在乙酸乙酯并依序以2M氫氧化鈉、水及氯化鈉水溶液洗滌。有機物經(jīng)干燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發(fā)而得白色固體狀的(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(35.5克)。
B.添加甲氧化鈉(7.50克，125.0毫摩爾)至(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(5.0克，20.0毫摩爾)在DMF(30毫升)的攪拌溶液。在回流下加熱混合物12小時，冷卻及在乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)間分層。將層分離，有機層以水(3×100毫升)洗滌。混合萃取物經(jīng)干燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發(fā)而得黃色固體狀的[(4-甲氧基苯基)甲基](6-甲氧基吡嗪-2-基)胺(4.65克)。
C.[(4-甲氧基苯基)甲基](6-甲氧基吡嗪-2-基)胺(2.45克，10.0毫摩爾)在氯仿(50毫升)溶液冷卻至0℃，以部分地添加N-溴琥珀酰亞胺(1.8克，10.0毫摩爾)。添加后，進一步攪拌混合物1小時并使其回溫至室溫?；旌衔镆燥柡吞妓釟溻c水溶液、氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發(fā)。殘余物以快速色譜法純化，以20％乙醚在己烷中洗提而得(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(1.1克)。
D.添加四(三苯膦)鈀(0)(100毫克)及碳酸鉀(2.0M，2.0毫升)至(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(0.80克，2.50毫摩爾)及2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯硼酸(1.75克，7.5毫摩爾)在甲苯(25毫升)的攪拌溶液。加熱混合物至85℃歷8小時，冷卻至室溫，以2.0M氫氧化鈉稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取兩次。將混合萃取物干燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。殘余物以快速色譜法純化，以60％己烷在乙醚中洗提而得{6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(967毫克)。
E.{6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(870毫克，2.0毫摩爾)在氯仿(10毫升)的溶液冷卻至0℃，以部分地添加N-溴琥珀 亞胺(356毫克，2.0毫摩爾)。添加后，進一步攪拌混合物1小時并使其回溫至室溫?；旌衔镆燥柡吞妓釟溻c水溶液、氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發(fā)而得黃色固體狀的{3-溴-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(920毫克)。
F.添加四(三苯膦)鈀(O)(50毫克)及碳酸鉀(2.0M，1.0毫升)至{3-溴-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(514毫克，1.0毫摩爾)及乙基硼酸(219毫克，3.0毫摩爾)在甲苯(8毫升)的攪拌溶液。加熱混合物至85℃歷8小時，冷卻至室溫，以2.0M氫氧化鈉稀釋及以1∶1己烷-乙醚萃取兩次。將混合萃取物干燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。殘余物以快速色譜法純化，以20％乙醚在己烷中洗提而得{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(430毫克)。
G.在氮氣氛圍下添加1M鹽酸在乙醚中(2毫升)及10％鈀在碳上(40毫克)至{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(115毫克，0.25毫摩爾)在甲醇(3毫升)中。在1ATM氫化混合物18小時，經(jīng)硅藻土過濾及蒸發(fā)而得3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基胺(80毫克)。
H.在0℃添加亞硝酸鈉(21毫克，0.3毫摩爾)在水(1毫升)的溶液至3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基胺(86毫克，0.25毫摩爾)在48％溴化氫(0.3毫升)的攪拌溶液。1.5小時后，添加溴化銅(43毫克，0.3毫摩爾)及加熱混合物至70℃歷1小時?；旌衔锢鋮s至室溫及以乙醚萃取。萃取物經(jīng)干燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮而得[4-(5-溴-6-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲氧基苯氧基]三氟甲烷(76毫克)。
I.添加60％氫化鈉(12毫克，0.3毫摩爾)至3-戊醇(88毫克，1毫摩爾)在THF(1毫升)的攪拌溶液，0.5小時后添加[4-(5-溴-6-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲氧基苯氧基]三氟甲烷(41毫克，0.1毫摩爾)。加熱混合物至50℃歷12小時，冷卻及在乙酸乙酯與水間分層。有機層以水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾及濃縮。殘余物以制備型TLC純化，以50％乙醚在己烷中洗提而得無色油狀的{4-[6-乙基-5-(乙基丙氧基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-3-甲氧基苯氧基}三氟甲烷(19毫克)。
NMR(CDCL3，400MHz)0.98(t，6H)，1.22(t，3H)，1.78(m，4H)2.80(q，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，5.05(quintet，1H)，6.8(s，1H)，6.90(d，1H)，7.37(d，1H)；MS 345(M+1).
以此處所述方法制備及分析的額外化合物示在表VII。 實施例92合成[3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-甲基磺胺酰基吡嗪--2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。 混合得自實施例86e步驟E的[6-氯-3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺(100毫克)、NaSMe(200毫克)、THF(5毫升)及DMF(3毫升)在配置有特氟隆O-環(huán)的壓力管中。在80℃(油浴溫度)加熱混合物72小時。粗混合物以乙酸乙酯(40毫升)及水(40毫升)稀釋，有機相以鹽水洗滌(3×100毫升)。干燥(MgSO4)、過濾及在減壓下去除溶劑后，以制備型薄層色譜法(10％EtOAc在己烷中)分離出透明油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為50毫克(49％)。
NMR(CDCl3，400MHz)H-17.32(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，m)，6.78(s，1H)，4.18(1H，d)，4.07(m，1H)，3.78(3H，s)，2.64(2H，q)，2,24(s，3H)，1.5-1.75(m，4H)，1.25(t，3H)，0.96(t，6H).MS430.2(M+1，正型)及428.4(M-1，負(fù)型)。實施例932-第二丁基磺胺?；?5-(2，4-二甲氧基-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪 添加NaH(60毫克，1.5毫摩爾，60％在礦物油中)至丁烷-2-硫醇(170微升，1.5毫摩爾)在THF(5毫升)溶液中。10分鐘后，滴加得自實施例45步驟A-C的2-氯-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪(100毫克，0.33毫摩爾)在THF(1毫升)，及在80℃(油浴溫度)加熱混合物16小時。萃取完成后，制備型薄層色譜法(己烷)提供透明油狀標(biāo)題化合物(60毫克，51％)。
NMR(CDCl3，400MHz)H-17.19(1H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.60(s，1H，J＝2.4Hz)，3.99(sext，1H，J＝6.8Hz)，3.85(3H，s)，3.75(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，2.58(2H，br q，J＝6.8Hz)，1.6-1.9(m，4H)，1.44(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(t，3H，J＝7.6Hz)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz).C-13161.10，157.86，153.49，151.79，151.67，144.47，131.68，121.18，104.78，98,60，55.44，55.33，40.87，29.65，27.54，27.08，20.56，12.43，12.09，11.51.MS414.2(M+1，正型)及412.2(M-1，負(fù)型)。實施例93a2-第二丁基磺胺?；?5-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪以相似程序但由得自實施例49步驟A至C的2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪起始，而得2-第二丁基磺胺酰基-5-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪。
NMR(CDCl3，400MHz)H-17.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，3.92(1H，sext，J＝6.8Hz)，2.72(2H，q，J＝7.6Hz)，2.58(2H，br)，1.6-1.8(m，4H)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(t，3H，J＝7.6Hz)，1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，0.98(t，3H，J＝7.6Hz).C-13153.93，152.40，152.00，143.69，136.46，134.73，134.40，131.94，129.48，127.24，41.01，29.56，27.40，27.10，20.45，12.48，11.86，11.51.MS369.2(M+1，正型)。實施例93b2-第二丁基磺胺酰基-3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪以相似程序但由得自實施例49步驟A-C的2-溴-3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪起始，而得2-第二-丁基磺胺基-3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪。
NMR(CDCl3，400MHz)H-17.37(1H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，m)，6.80(1H，s)，3.94(3H，s)，3.89(1H，m)，3.79(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.7-1.9(m，4H)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz).C-13158.43，155.85，150.32，149.90，146.33，135.34，133.73，131.85，124.81，112.66，104.85，55.93，53.57，41.47，29.61，26.83，20.61，12.30，11.54.F-19NMR-58.04(s).MS417.2(M+1，正型)。實施例941-[3，6-二乙基-5-(2-甲基丁基)吡嗪-2-基]-2，4-二甲氧基苯 添加BBN(9-硼雙環(huán)[3，3，1]壬烷)在THF(0.5M，6.0毫升，3.0毫摩爾)的溶液至2-甲基-1-丁烯(210毫克，3.0毫摩爾)在THF的溶液中。在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物12小時并冷卻。在該溶液添加得自實施例49步驟A至C的1-(5-溴-3，6-二乙基吡嗪-2-基)-2，4-二甲氧基苯(664毫克，2.0毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(O)(50毫克)及氫氧化鈉(3.0M，3.0毫升，3.0毫摩爾)。在50℃加熱混合物12小時并冷卻。添加30％過氧化氫(1毫升)，攪拌溶液1小時及以乙醚萃取反應(yīng)混合物。將混合萃取物干燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。殘余物以快速色譜法純化，以40％乙醚在己烷中洗提而得1-[3，6-二乙基-5-(2-甲基丁基)吡嗪-2-基]-2，4-二甲氧基苯(393毫克)。實施例952-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-3-乙基-6-甲基氨基-5-(1-乙基丙氧基)-吡嗪 (6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺以實施例91步驟A制備。
A.(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺在氯仿(4毫升/毫摩爾NBS)的溶液冷卻至0℃，以部分地添加N-溴琥珀酰亞胺(1.05eq)并攪拌反應(yīng)混合物。完全添加后，進一步攪拌混合物1小時并使其回溫至室溫。然后混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，然后干燥及過濾。濃縮濾液及在二氧化硅膠進行色譜法純化而得(5-溴-6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺。
B.在壓力管中，加熱步驟A的產(chǎn)物(1當(dāng)量)、2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基硼酸(1.6當(dāng)量)及Pd(PPh3)4(0.04當(dāng)量)在甲苯(4毫升/毫摩爾步驟A的產(chǎn)物)、乙醇(2毫升/毫摩爾步驟A的產(chǎn)物)及K2CO3水溶液(2M，2毫升/毫摩爾步驟A的產(chǎn)物)的混合物至80℃歷16小時?；旌衔镆砸宜嵋阴ハ♂?，有機部分以NaOH(2M，20毫升/毫摩爾步驟A的產(chǎn)物)及鹽水(3×20毫升/毫摩爾步驟A的產(chǎn)物)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘余物進行色譜法而提供(3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺。
C.(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺可以實施例1步驟A的方法以(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺取代2-氯-36-二甲基吡嗪而制備。
D.(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)胺可以實施例91步驟G的氫化方法以(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺取代{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺而制備。
E.2-溴-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪可以實施例91步驟H的氫化方法以(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)胺取代{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}胺而制備。
F.2-(3-戊氧基)-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪可以實施例91步驟I的方法以2-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺取代[4-(5-溴-6-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲氧基苯氧基]三氟甲烷而制備。
G.2-(3-戊氧基)-3-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪可以本實施例步驟A的方法以2-(3-戊氧基)-3-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪取代(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺而制備。
H.在氮氣下添加甲基胺(1.2當(dāng)量)至2-(3-戊氧基)-3-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪(1當(dāng)量)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(2摩爾％)及1，1’-二基-2，2’-二(二苯膦)(BINAP)(6摩爾％)在乙二醇二甲醚(2.4毫升/毫摩爾基質(zhì))的混合物，接著添加第四丁氧化鈉(1.5當(dāng)量)。在70至80℃攪拌混合物約2.5小時，以氯化銨水溶液稀釋及以1∶1己烷-二乙醚萃取?；旌陷腿∥锝?jīng)干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮然后在二氧化硅膠進行色譜法純化而得2-(3-戊氧基)-3-(N-甲基氨基)-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪。
實施例96CRF受體結(jié)合活性分析如上討論，下述分析在此定義為標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合活性分析。
本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上利用以下述CRF1受體活性分析所示。CRF受體結(jié)合以使用改良型的Grigoriadis及De Souza(Methods inNeurosciences(神經(jīng)科學(xué)方法)，第5卷，1991)所述分析進行。IMR-32人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞為自然表現(xiàn)CRF1受體的細(xì)胞株，且在含有FBS的DMEM中長到鋪滿期。
細(xì)胞在洗滌緩沖液(50mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4)中同質(zhì)化及在4℃以48,000xg離心10分鐘以制備含有受體的膜。使沉淀物重新懸浮在洗滌緩沖液，再進行同質(zhì)化及離心步驟兩次。
含有CRF受體的膜沉淀物重新懸浮在含有10mM MgCl2及2mMEDTA的pH7.7 50mM緩沖液并在48,000g離心10分鐘。再洗滌膜及使其在結(jié)合緩沖液中最終濃度為1500毫克/毫升(含有0.1％BSA、15mM桿菌肽及0.01毫克/毫升抑蛋白酶肽的上述Tris緩沖液)。在結(jié)合分析時，添加100毫升制備膜至含有100毫升125I-CRF(SA2200 Ci/毫摩爾，最終濃度100pM)及50毫升測試化合物的96槽微管盤。結(jié)合在室溫下2小時實行。然后盤以Brandel96槽細(xì)胞收成器收成及在Wallac1205β盤液體閃爍計數(shù)器計算濾器的γ輻射線。非特定結(jié)合以1mM冷CRF定義。以非線性曲線擬合程序RS/l(BBN軟件產(chǎn)品公司，劍橋，MA)計算IC50值。式I化合物的結(jié)合親合力以IC50值表示，一般范圍從約0.5納摩爾至約10微摩爾。式I優(yōu)選化合物表現(xiàn)的IC50值小于或等于1.5微摩爾，式I更優(yōu)選化合物表現(xiàn)的IC50值小于500納摩爾，式I更優(yōu)選化合物表現(xiàn)的IC50值小于100納摩爾，并且式I最優(yōu)選化合物表現(xiàn)的IC50值小于10納摩爾。實施例1-95和實施例100-396所示的化合物已經(jīng)在本分析中進行了測試，發(fā)現(xiàn)它們表現(xiàn)出的IC50值小于或等于1.5微摩爾。實施例97制備本發(fā)明放射性標(biāo)示的探針化合物本發(fā)明化合物以使用包括至少1個放射性同位素原子的前驅(qū)物實行合成而制備為放射性標(biāo)示的探針。放射性同位素優(yōu)選選自碳(優(yōu)選14C)、氫(優(yōu)選3H)、硫(優(yōu)選35S)或碘(優(yōu)選125I)的至少1化合物。這些放射性標(biāo)示的探針可由專門慣例合成放射性探針化合物的放射性同位素供貨商方便地合成。這些供貨商包含Amersham公司，ArlingtonHeights，IL；劍橋同位素實驗室公司，Andover，MA；SRI國際，MenloPark，CA；Wizard實驗室，West Sacramento，CA；ChemSyn實驗室，Lexena，KS；美國放射性標(biāo)示化學(xué)制品公司，St.Louis，MO；及Moravek生化制品公司，Brea，CA。
氚標(biāo)示的探針化合物也可藉在氚化乙酸中鉑催化的交換、在氚化三氟乙酸中酸催化的交換或氚氣異相催化的交換而方便地催化制備。這些制備也可方便地由任何列在前段的供貨商使用本發(fā)明化合物為受質(zhì)而實行為慣例放射性標(biāo)示。此外，某些前驅(qū)物可適當(dāng)施以氚氣的氚-鹵素交換、不飽和鍵的氚氣還原或使用硼氚化鈉還原。實施例98受體放射自顯影受體放射自顯影(受體繪圖)是如Kuhar在Current Protocols inPharmacology(目前藥理學(xué)方法)(1998)(JohnWiley&Sons，New York)章節(jié)8.1.1至8.1.9所述，使用如前實施例所述制備的本發(fā)明放射性標(biāo)示化合物在體外實施。實施例99本發(fā)明優(yōu)選化合物的其它情況本發(fā)明最優(yōu)選的化合物適合在治療人類病人中具有藥物用途。相應(yīng)地，這種優(yōu)選化合物是無毒性的。它們不表現(xiàn)單劑量或多劑量的急性或長期毒性，致突變性(例如，用細(xì)菌回復(fù)突變試驗例如埃姆斯測驗法確定)，致畸性，致瘤性等，并且當(dāng)以治療學(xué)上有效的劑量施用時很少引發(fā)反作用(副效應(yīng))。
優(yōu)選地，在一定劑量施用本發(fā)明優(yōu)選的這些化合物(例如，產(chǎn)生體內(nèi)治療有效濃度的劑量或優(yōu)選劑量為10、50、100、150或200毫克/公斤一優(yōu)選150毫克/公斤一腸胃外給藥或優(yōu)選口服)不會導(dǎo)致心臟QT間隙的延長(即，通過心電圖確定，例如，在豚鼠、小種豬或狗中)。當(dāng)每天施用連續(xù)5天或者優(yōu)選10天，這種優(yōu)選化合物的這種劑量也不會引起肝臟增大，與實驗嚙齒動物(例如，小鼠和大鼠)的相應(yīng)對照組相比，導(dǎo)致肝臟比體重的比率的增加不超過100％，優(yōu)選不超過75％，更優(yōu)選不超過50％。在另外一個方面，這種優(yōu)選化合物的這種劑量也不會引起肝臟增大，與狗或其它非嚙齒動物的未處理相應(yīng)對照組相比，導(dǎo)致肝臟比體重的比率的增加不超過50％，優(yōu)選不超過25％，更優(yōu)選不超過10％。
仍在另外一個方面，這種優(yōu)選化合物的這種劑量也優(yōu)選不刺激體內(nèi)肝酶(例如，ATL，LDH，或AST)從肝細(xì)胞中釋放出來。優(yōu)選地，與實驗嚙齒動物的相應(yīng)未處理對照組相比，這種劑量不會將這些酶提高超過100％，優(yōu)選不超過75％，更優(yōu)選不超過50％。相似地，等于體內(nèi)治療濃度的最小值的兩倍，優(yōu)選五倍，最優(yōu)選十倍的濃度(在培養(yǎng)基中或其它與體外細(xì)胞接觸和溫育的溶液中)不會在體外導(dǎo)致這種肝細(xì)胞酶中的任一一種的釋放。
因為通常副效應(yīng)是因為不需要的受體得以激活或者是因為拮抗作用，所以本發(fā)明優(yōu)選化合物是在具有高度選擇性的情況下發(fā)揮它們的受體調(diào)節(jié)效應(yīng)的。這意味著它們不會以高親和性與某些其它受體結(jié)合(例如，CRF受體以外的其它受體)，而是僅僅結(jié)合，激活或抑制這些特定的其它受體的活性，親和常數(shù)大于100納摩爾，優(yōu)選大于1納摩爾，更優(yōu)選大于10納摩爾，最優(yōu)選大于100納摩爾。這些受體優(yōu)選自離子通道受體，包括鈉離子通道受體、神經(jīng)遞質(zhì)受體例如α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體、毒蕈堿受體(尤其是m1、m2、m3受體)、多巴胺受體和代謝性促谷氨酸受體(Metabotropic glutamate receptors)；并且也包括組胺受體和細(xì)胞因子受體，例如白介素受體，尤其是IL-8受體。優(yōu)選化合物不以高親合力與其它受體結(jié)合的受體也包括氨基丁酸受體(GABAA受體)、生物活性肽受體(包括NPY和VIP受體)、神經(jīng)激肽受體、舒緩激肽受體(例如，BK1受體和BK2受體)和激素受體(包括促甲狀腺激素釋放素受體和黑素細(xì)胞聚集激素受體)。實施例99a無Na離子通道活性本發(fā)明優(yōu)選化合物不表現(xiàn)作為鈉離子通道阻斷劑的活性。鈉通道活性可以用標(biāo)準(zhǔn)的體外鈉通道結(jié)合分析例如由Brown等(J.Neurosci.(1986)26517995-18004)所給出的分析方法確定。當(dāng)以4uM的濃度存在時，本發(fā)明優(yōu)選化合物對鈉通道特異性配體的結(jié)合表現(xiàn)出小于15％的抑制率，更優(yōu)選小于10％的抑制率。所用鈉通道特異性配體可以是標(biāo)記的樹蛙毒素、河豚毒素或蛤蚌毒素。這些分析，包括上面參考的Brown分析，是由CEREP，INC.，Redmond，WA以商業(yè)服務(wù)的形式完成的。
鈉離子通道活性也可以通過在體內(nèi)分析抗癲癇活性來確定?；衔锏目拱d癇活性可以通過在超最大電擊模型中該化合物抑制后肢伸張的能力來確定。在測試前2小時，將1到20毫克的測試化合物置于0.25％的甲基纖維素中制成懸劑，對雄性Han Wistar大鼠(150毫克到200毫克)給藥。就在測試共濟失調(diào)存在之前，進行肉眼觀察。使用電流200mA，作用時間200毫秒的心耳電極，記錄是否存在或不存在后肢伸張。當(dāng)使用統(tǒng)計學(xué)顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)分析例如student’s T測試測量時，本發(fā)明優(yōu)選化合物在顯著性水平p＜0.1時，不表現(xiàn)顯著的抗癲癇活性或者更優(yōu)選在顯著性水平p＜0.05時。實施例99b體外半衰期的最適值通過下述標(biāo)準(zhǔn)肝臟微粒體半衰期分析可以確定化合物的半衰期值(t1/2值)。從混合肝臟樣品中收獲并制備肝微粒體，以便P-450酶含量是大約為0.5納摩爾/毫克蛋白質(zhì)。如下所述在5ml孔的深孔平板進行反應(yīng)磷酸鹽緩沖液19ml 0.1M NaH2PO4，81ml 0.1 Na2HPO4，用H3PO4滴定為pH7.4。
輔因子混合物16.2mg NADP，45.4mg葡萄糖-6-磷酸溶解于4ml100mM MgCl2。
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶214.3ul葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，1285.7ul蒸餾水。
起始反應(yīng)混合物制備3ml輔因子混合物，1.2ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，6個相同的樣品孔中每個含有25ul的微粒體，5ul測試化合物(是從100uM的儲存液中取出的)，和399ul 0.1M的磷酸鹽緩沖液，pH7.4。第七個孔中含有25ul的微粒體，399ul 0.1M的磷酸鹽緩沖液，pH7.4，和5ul測試化合物(是從100uM的儲存液中取出的)，例如二氮雜，氯氮平，它們的代謝性質(zhì)抑制，被用作正對照。反應(yīng)物先在39℃溫育10分鐘。將71ul的起始反應(yīng)混合物加到六個反應(yīng)孔中的五個中以及正對照孔中，將71ul 100mM MgCl2加到第六個孔中，作為負(fù)對照。在每一個時間點(0，1，3，5和10分鐘)，將75ul反應(yīng)物吸到96孔深孔平板中，每個反應(yīng)孔含有冰預(yù)冷的75ul乙腈。將樣品混勻，在6000rpm(Sorval T 6000D轉(zhuǎn)子)上離心10分鐘。從每個反應(yīng)孔中取75ul上清轉(zhuǎn)移到一個96孔平板，每孔含有150ul內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)。剩余的試驗化合物通過LCMS定量，并繪制化合物濃度對時間的圖，可以用可以買到的統(tǒng)計軟件來推斷試驗化合物的t1/2值。
本發(fā)明所述優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出的體外t1/2值大于10分鐘，小于4小時。本發(fā)明所述最優(yōu)選的化合物在人類肝臟微粒體中表現(xiàn)出的體外t1/2值介于30分鐘和1小時之間。實施例99cMDCK毒性可以用MDCK細(xì)胞通過測量該化合物對其ATP產(chǎn)生的影響來確定試驗化合物的毒性。
產(chǎn)品號為CCL-34的MDCK細(xì)胞是從ATCC，Manassas，VA購買的，并且用供應(yīng)商的產(chǎn)品信息表中所描述的方法保存在無菌條件下。PACKARD BIOSCIENCE(Groningen，The Netherlands)ATP-LITE-M熒光ATP檢測試劑盒，產(chǎn)品號為6016941，可以用來檢測MDCK細(xì)胞中的ATP產(chǎn)生。
在試驗前，將1ul的試驗化合物或?qū)φ諛悠芳尤隤ACKARD(Meriden，CT)底部透明的96孔平板。在DMSO中稀釋試驗化合物和對照樣品，以便使分析中的最終濃度為10微摩爾、100微摩爾或微摩爾。對照樣品是具有毒性的藥物化合物。
將融合的MDCK細(xì)胞用胰蛋白酶酶解，回收，并用熱的ATCCEagle基本必要培養(yǎng)基(目錄#30-2003)稀釋值至終細(xì)胞濃度0.1×106細(xì)胞/毫升。將無細(xì)胞的熱Eagle’MEM(100ul)加入到96孔板的5個孔中。這些孔用于確定標(biāo)準(zhǔn)曲線。將Eagle’MEM中的細(xì)胞(100ul或1000個細(xì)胞)加入到96孔板中的剩余孔中。所有的樣品在不斷振蕩下在carbogen(95％O2，5％CO2)中37℃下溫育2小時。溫育后，將50ul哺乳動物細(xì)胞裂解溶液加入到96孔板的孔中，用Packardtopseal stickers覆蓋孔，并在微型滴定搖床上在大約700rpm的條件下將平板搖動2分鐘。
在溫育過程中，使用Packard ATP Lite-M試劑平衡到室溫。一旦達到平衡，冷凍的底物溶液重構(gòu)在5.5ml的底物緩沖溶液中(來自于試劑盒)。冷凍的ATP標(biāo)準(zhǔn)溶液重構(gòu)在去離子水中，得到10mM的儲存液。標(biāo)準(zhǔn)量(10ul)，進行稀釋以便達到10ul等量物，其最終濃度為200nM、100nM、50nM、25nM或12.5nM，將其加到五個標(biāo)準(zhǔn)曲線孔中的每一個之中，這些孔中不含細(xì)胞。
將底物溶液(50ul)加到所有的孔中。用Packard topseal stickers覆蓋孔，并在微型滴定搖床上在大約700rpm的條件下將平板搖動2分鐘。用白色Packard stickers附著到每一個平板的底部，通過使用將平板包入錫紙的方法使樣品處于黑暗中，并放在黑暗中保持10分鐘。然后在22用熒光計數(shù)器對熒光進行計量，例如Packard TopCount MicroplateScintillation和熒光計數(shù)器或Tecan Spectrafluor plus。
將每一濃度下的熒光值與從標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出的那種濃度下的值進行比較。當(dāng)使用10微摩爾的試驗化合物時，優(yōu)選的試驗化合物表現(xiàn)出的熒光值是標(biāo)準(zhǔn)值的80％或更高，或優(yōu)選的是標(biāo)準(zhǔn)值的90％或更高。當(dāng)使用100微摩爾的試驗化合物時，優(yōu)選的試驗化合物表現(xiàn)出的熒光值是標(biāo)準(zhǔn)值的50％或更高，或優(yōu)選的是標(biāo)準(zhǔn)值的80％或更高。
本發(fā)明及其制造及使用的方法及過程現(xiàn)以完整、清楚、簡明及正確術(shù)語敘述，以使任何熟悉本發(fā)明相關(guān)技藝的人員均可制造及使用。應(yīng)了解前述化合物是本發(fā)明優(yōu)選具體實例，可在不偏離如權(quán)利要求書所示的本發(fā)明精神及范圍下將其修改。下述權(quán)利要求書總結(jié)此說明書以特定地指出及清楚地主張視為發(fā)明的標(biāo)的物。
權(quán)利要求
1.一種下式表示的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽， 其中Ar為取代的苯基、選擇性取代的萘基、或選擇性取代的具1至3個環(huán)，每環(huán)具3至8個環(huán)元及1至約3個雜原子的雜環(huán)基；R1及R3各別獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、選擇性取代的烷基、選擇性取代的鏈鏈烯基、選擇性取代的炔基、選擇性取代的單或雙烷氨基、選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的烷硫基、選擇性取代的烷亞硫酰基或選擇性取代的烷磺?；?；及R2為鹵素、氰基、硝基、氨基、選擇性取代的烷基、選擇性取代的鏈鏈烯基、選擇性取代的炔基、選擇性取代的烷氨基、選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的烷硫基、選擇性取代的烷亞硫?；蜻x擇性取代的烷磺?；?；附帶條件為若Ar為以鹵素取代的苯基、萘基或以鹵素取代的萘基，則排除R3為氫或氨基的化合物。
2.權(quán)利要求第1項的化合物，其中Ar為取代的苯基、選擇性取代的萘基或具有至少1個氮環(huán)原子或至少1個硫環(huán)原子的選擇性取代的雜環(huán)基。
3.一種下式所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽， 其中R1選自H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CN、C1-4鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及S(O)n(C1-4烷基)；R2選自-XRA及Y，其中-X、RA及Y在下文定義；及R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及-S(O)n(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-XRA和Y；R4是不存在或氧原子；Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基，或Ar選自萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基，其中各自為未取代或以RC作單-、雙-或三-取代化合物；附帶條件為若Ar為以鹵素取代的苯基、萘基或以鹵素取代的萘基，則排除R3為氫的化合物；RA及RB可相同或相異，且在每個實例中各別獨立選自氫及1至8個碳原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其可含有一個或多個雙鍵或三鍵，并且每個可各別進一步以一個或多個取代基取代，該取代基選自含氧基、羥基、鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及Z；RC在每個實例中獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、及以0-2 RD選擇性取代的C1-6烷基、以0-2 RD取代的C2-6鏈烯基、以0-2 RD取代的C1-4炔基、以0-2 RD取代的C3-7環(huán)烷基、以0-2 RD取代的(C3-7環(huán)烷基)C1-4烷基、以0-2 RD取代的-O(C1-4烷基)、以0-2 RD取代的-NH(C1-4烷基)、以0-2 RD、-XRA及Y各自獨立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RD在每個實例中獨立選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、嗎啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫嗎啉代基、哌嗪基、4-羥基哌啶子基、-S(O)n(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X在每個實例中獨立選自-CH2、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n-及-NRBS(O)n-；和Y及Z在每個實例中各別獨立選自具有3-至7-環(huán)中原子數(shù)的碳環(huán)基及雜環(huán)基，其為飽和、不飽和或芳族基，可以一個或多個選自鹵素、鹵烷基、含氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(C1-4烷基)的取代基取代，及所述具有3-至7-環(huán)中原子數(shù)的雜環(huán)基含有一個或多個以碳或氮為附著點選自N、O及S的雜原子；及n在每個實例中為獨立選自0、1及2。
4.權(quán)利要求第1項的化合物，其中Ar為取代的苯基。
5.權(quán)利要求第3項的化合物，其中R4為不存在及Ar為以RC作單-、雙-或三-取代的苯基。
6.權(quán)利要求第3項的化合物，其中R4為不存在及Ar為以RC作單-、雙-或三-取代的苯基，及R1及R3為獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
7.權(quán)利要求第3項的化合物，其中R4為不存在及Ar為以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相異，且獨立為可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。
8.權(quán)利要求第3項的化合物，其中R4為不存在及Ar為以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相異，且為獨立選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；及R1及R3為獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
9.一種下式所示的化合物， 式A其中RX及RY可相同或相異，且為獨立選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基組成的族群化合物，并其可各別進一步以一或多個取代基取代，該取代基獨立選自羥基、鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及選擇性取代的苯基。
10.權(quán)利要求第9項的化合物，其中Ar為以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；及R1及R3為獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
11.權(quán)利要求第9項的化合物，其中R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar為以1或多個取代基作單-、雙-或三-取代的苯基，該取代基是獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單或雙(C1-4烷基)氨基。
12.權(quán)利要求第9項的化合物，其中RX是氫；RY是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是以取代基作單-、雙-或三-取代的苯基，該取代基是獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
13.權(quán)利要求第9項的化合物，其中RX是氫；RY是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式A中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代化合物，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
14.權(quán)利要求第9項的化合物，其中RX是氫；RY是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式A中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2及4以取代基取代化合物，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
15.權(quán)利要求第9項的下式化合物， 其中R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式A中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代化合物，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
16.權(quán)利要求第9項的下式化合物， 其中R是獨立選自氫、鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基；及R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基。
17.權(quán)利要求第9項的化合物，其中Ar是以RC作單-、雙-或三-取代的苯基；RX及RY可相同或相異，是獨立選自由可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基組成的族群化合物；及R1及R3是獨立選自氫、鹵素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
18.權(quán)利要求第3項的下式化合物， 其中RX及RY獨立為氫或C1-8烷基；或NRXRY為 其中z為0或1。
19.權(quán)利要求第3項的式B化合物 式B其中RX是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(包含(環(huán)烷基)烷基)，并其可各別進一步以一或多個取代基取代，該取代基是獨立選自(a)羥基、鹵素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及(b)3-至7-元的飽和、不飽和或芳族羰環(huán)基及雜環(huán)基，其可以一或多個選自鹵素、鹵烷基、含氧基、羥基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的取代基取代，及其中該3-至7-元的雜環(huán)基含有一或多個以碳或氮為附著點，選自N、O及S的雜原子。
20.權(quán)利要求第19項的化合物，其中RX是選自可含有一個或多個雙鍵或三鍵的具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；及；R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是以一或多個取代基作單-、雙-或三-取代的苯基，該取代基是獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
21.權(quán)利要求第20項的化合物，其中Ar是下式的苯基 其中L示式B中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代化合物，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
22.權(quán)利要求第20項的化合物，其中Ar是下式的苯基 其中L示式B中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2及4以取代基取代化合物，該取代基是獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
23.權(quán)利要求第19項的下式化合物， 其中R1及R3是獨立選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及Ar是下式的苯基 其中L示式B中與吡嗪環(huán)結(jié)合的鍵；及該苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代化合物，該取代基獨立選自鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、單-或雙(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及單-或雙(C1-4烷基)氨基。
24.權(quán)利要求第19項的化合物，其中R1及R3是獨立選自由氫、鹵素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基組成的族群化合物。
25.權(quán)利要求第3項的下式化合物 其中A為NRA或O。
26.權(quán)利要求第1項的化合物，其中該化合物在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中具有小在或等在1微摩爾的IC50值。
27.一種調(diào)節(jié)CRF受體功能的方法，其包括對需要該調(diào)節(jié)的病患投予有效量的如權(quán)利要求第1項所述的化合物。
28.一種用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的方法，其包括對需要該治療的病患投予有效量的如權(quán)利要求第1項所述的化合物。
29.權(quán)利要求第28項的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病為焦慮癥、壓力相關(guān)病癥或飲食病癥。
30.權(quán)利要求第1項的化合物，其中所述化合物在標(biāo)準(zhǔn)體外Na通道功能分析中，在p＜0.05的顯著性水平下不具有任何統(tǒng)計上顯著的活性。
31.權(quán)利要求第28項的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病為抑郁或兩極病癥。
32.權(quán)利要求第28項的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病為神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性貪食或肥胖癥。
33.權(quán)利要求第28項的方法，其中所述化合物在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中具有小在或等在1微摩爾的IC50值。
34.權(quán)利要求第28項的方法，其中該化合物在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中具有小在或等在100納摩爾(nanomolar)的IC50值。
35.權(quán)利要求第28項的方法，其中所述化合物在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合分析中具有小在或等在10納摩爾的IC50值。
36.權(quán)利要求第28項的方法，其中所述病患為人類。
37.一種用以在組織切片樣品中定位CRF受體的方法，是包括使標(biāo)示為可檢測的如權(quán)利要求第1項的化合物，在允許該化合物與該組織樣品中的CRF受體結(jié)合的情況下與該組織樣品接觸；洗滌該組織樣品以移除未結(jié)合化合物；及檢測余留的結(jié)合化合物。
38.一種用以抑制CRF與CRF1受體結(jié)合的方法，其包括使包括CRF及如權(quán)利要求第1項所述的化合物的溶液與表現(xiàn)該受體的細(xì)胞接觸，其中該化合物是以足以抑制CRF在體外與IMR32細(xì)胞結(jié)合的濃度存在。
39.一種用以改變CRF1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的方法，該方法包括使表現(xiàn)該受體的細(xì)胞曝露在有效量的如權(quán)利要求第1項的化合物。
40.一種調(diào)節(jié)G-蛋白質(zhì)偶合受體功能的方法，該方法包括使表現(xiàn)G-蛋白質(zhì)偶合受體的細(xì)胞暴露在有效量的如權(quán)利要求第1項的化合物。
41.權(quán)利要求第40項的方法，其中該G-蛋白質(zhì)偶合受體為CRF1受體。
42.一種醫(yī)藥組合物，包括醫(yī)藥上可接受的載劑及如權(quán)利要求第1項的化合物。
43.一種包裝的醫(yī)藥組合物，包括在容器內(nèi)的如權(quán)利要求第42項的醫(yī)藥組合物，及使用該組合物以治療遭受焦慮癥、壓力相關(guān)病癥或飲食病癥的病患的說明。
44.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
45.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)吡嗪-2-胺。
46.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺。
47.如權(quán)利要求第1項的化合物，名為5-(4-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
48.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
49.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-[2，4-雙(三氟甲基)苯基]-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
50.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-萘基)吡嗪-2-胺。
51.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)吡嗪-2-胺。
52.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-[2-甲氧基-6-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺。
53.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
54.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)吡嗪-2-胺。
55.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(3-甲基-1，1’-二苯基-4-基)吡嗪-2-胺。
56.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[2，4-雙(三氟甲基)苯基]-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
57.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2，4-二氯苯基)-3，6-二乙基-5-(1-甲基丁氧基)吡嗪。
58.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(1-異丙基-2-甲基丙氧基)-6-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪。
59.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(1-異丙基-2-甲基丙氧基)-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪。
60.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
61.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡嗪-2-胺。
62.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
63.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基-5-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺。
64.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2，4-二甲基苯基)-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
65.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2-氯-4-乙氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
66.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為O-(3-氯-4-{5-[(1-乙基丙基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-基}苯基)S-丙基(二硫代碳酸酯)。
67.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(1-乙基丙氧基)-6-[2-甲氧基-4，6-雙(三氟甲基)苯基]吡嗪。
68.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
69.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2-氯-4-甲基苯基)-3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)吡嗪-2-胺。
70.如權(quán)利要求第1項的化合物，名為5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)吡嗪-2-胺。
71.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為O-(3-氯-4-{3，6-二乙基-5-[(1-乙基丙基)氨基]吡嗪-2-基}苯基)S-丙基(二硫代碳酸酯)。
72.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(4-氯-2，6-二甲氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
73.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2，4-二甲氧基苯基)-3，6-二乙基-5-(1-乙基丁氧基)吡嗪。
74.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[4-(1，3-二惡茂烷-2-基)-2，6-二甲氧基苯基]-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
75.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
76.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡嗪-2-胺。
77.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3，6-二乙基-5-(1-異丙基-2-甲基丙氧基)吡嗪。
78.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(4-{5-[(1-乙基丙基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-基}-3，5-二甲氧基苯基)丙-2-醇。
79.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
80.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3-乙基-5-(2-乙基-4-甲氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
81.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
82.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2-氯-4-異丙基苯基)-3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
83.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[2-氯-4-(1-乙基丙氧基)苯基]-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
84.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[2-氯-4-(1-乙基丙氧基)苯基]-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
85.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2，4-二氯苯基)-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-胺。
86.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[2’-氯-4’，5-雙(三氟甲基)-1，1’-二苯基-2-基]-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-胺。
87.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為N-(1-乙基丙基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-胺。
88.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(2，4-二甲基苯基)-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-胺。
89.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(2-乙基-4-甲氧基苯基)6-(1-異丙基-2-甲基丙氧基)吡嗪。
90.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(4-乙氧基-2-異丙氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
91.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[2-氯-4-(1-乙基丙氧基)苯基]-3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
92.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-[2-氯-4-雙(三氟甲基)苯基]-3，6-二乙基-5-(1-乙基丁氧基)吡嗪。
93.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為N-(1-乙基丙基)-5-[4-(1-氟乙基)-2，6-二甲氧基苯基]-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
94.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
95.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
96.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-{2-[(二甲基氨基)甲基]-4-甲氧基苯基}-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
97.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為(2-{5-[(1-乙基丙基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-基}-5-甲氧基苯基)甲醇。
98.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-[4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基]-3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
99.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2-氯-4-丙氧基苯基)-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
100.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-[2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
101.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-[2-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基]-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
102.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為N-(1-乙基丙基)-5-(4-異丙氧基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺。
103.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(4-{[第三丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-異丙氧基苯基)-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
104.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
105.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2，6-二甲氧基苯基)-3，6-二乙基-5-(1-乙基丁氧基)吡嗪。
106.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為4-{3-乙基-5-[(1-乙基丙基)氨基]-6-甲氧基吡嗪-2-基}-3-甲氧基苯酚。
107.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為6-乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(4-異丙氧基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
108.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為4-[3，6-二乙基-5-(1-異丙基-2-甲基丙氧基)吡嗪-2-基]-3-乙基苯酚。
109.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3-乙基-N-(1-乙基丙基)-5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
110.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(1-異丙基-2-甲基丙氧基)-6-基吡嗪。
111.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(1-乙基丙氧基)-6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)吡嗪。
112.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-(1-丙基丁氧基)吡嗪。
11 3.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為6-氯-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺。
114.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(4-丁氧基-2-氯苯基)-3，6-二乙基-5-(1-乙基丁氧基)吡嗪。
115.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3-溴-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺。
116.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(4-{[第三丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙氧基苯基)-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
117.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基甲酰胺。
118.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(2-乙基丁基)-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪。
119.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2，5-二乙基-3-(1-乙基丙氧基)-6-(2-異丙氧基-4-丙氧基苯基)吡嗪。
120.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(第二二丁基硫)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-3，6-二乙基吡嗪。
121.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為5-(4-氯-2，6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-胺。
122.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺。
123.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲基-4-氟苯基)吡嗪-2-胺。
124.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N，N-(2-甲氧基乙基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
125.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-丙基-N-(環(huán)丙基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
126.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)吡嗪。
127.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二甲基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪。
128.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2-羥基-4，6-二甲基苯基)吡嗪。
129.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪。
130.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二甲基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
131.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2，4-二氯苯基)-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-3，6-二甲基吡嗪。
132.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-3，6-二甲基吡嗪。
133.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二甲基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺。
134.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二甲基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氟甲基-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
135.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
136.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)吡嗪-2-胺。
137.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氟甲基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
138.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡嗪-2-胺。
139.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2-氯-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
140.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-甲基丙基)-5-(2-氯-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
141.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(2-甲基丙基)-5-(2-氯-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
142.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(2-苯基乙基)-5-(2-氯-4-二甲基苯基)吡嗪-2-胺。
143.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-三氟甲基-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
144.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2-三氟甲基-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
145.如權(quán)利要求第3項的化合物，名為2-(2，6-二甲氧基-4-氯-苯基)-6-乙基-5-(1-乙基丙氧基)-3-甲氧基吡嗪。
146.一種化合物，名為2-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-3-乙基-6-甲基氨基-5-(1-乙基丙氧基)-吡嗪。
147.一種用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的方法，其中包括給需要這種治療的患者施用權(quán)利要求第3項的化合物，每天每公斤體重在0.1-140mg。
148.權(quán)利要求第147項的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病是焦慮病癥、壓力相關(guān)病癥或進食病癥。
149.一種藥物組合物，其中包括藥物學(xué)上可以接受的載體和權(quán)利要求第3項的化合物中的化合物。
150.權(quán)利要求第3項的化合物，其中，在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合試驗中，所述化合物表現(xiàn)的IC50值小于或等于1微摩爾。
151.一種用于調(diào)節(jié)CRF受體功能的方法，其中包括對需要這種調(diào)節(jié)的患者施用有效量的權(quán)利要求第3項所述化合物。
152.一種用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的方法，其中包括給需要這種治療的患者施用有效量的權(quán)利要求第3項的化合物。
153.權(quán)利要求第152項的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病是焦慮病癥、壓力相關(guān)病癥或進食病癥。
154.權(quán)利要求第3項的化合物，其中在標(biāo)準(zhǔn)體外鈉通道功能性試驗中，所述化合物在顯著性水平p＜0.05下，不能表現(xiàn)出任何統(tǒng)計學(xué)上顯著的活性。
155.權(quán)利要求第152項的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病是抑郁癥或雙極情感性精神病。
156.權(quán)利要求第152項的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病是厭食神經(jīng)質(zhì)、貪食神經(jīng)質(zhì)或肥胖癥。
157.權(quán)利要求第152項的方法，其中，在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合試驗中，所述化合物表現(xiàn)的IC50值小于或等于1微摩爾。
158.權(quán)利要求第152項的方法，其中，在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合試驗中，所述化合物表現(xiàn)的IC50值小于或等于100納摩爾。
159.權(quán)利要求第152項的方法，其中，在標(biāo)準(zhǔn)體外CRF受體結(jié)合試驗中，所述化合物表現(xiàn)的IC50值小于或等于10納摩爾。
160.權(quán)利要求第152項的方法，其中，所述患者是人。
161.一種用于在組織切片樣品中定位CRF受體的部位的方法，其中包括將組織樣品與可檢測標(biāo)記的權(quán)利要求第3項的化合物接觸，其條件是容許該化合物與組織樣品中的CRF受體能夠結(jié)合；洗滌該組織樣品除去未結(jié)合的化合物；和檢測保留下來的結(jié)合的化合物。
162.一種包裝的藥物組合物，其中在一個容器中含有權(quán)利要求第149項的藥物組合物并且包括使用該組合物治療遭受焦慮病癥、壓力相關(guān)病癥或進食病癥的患者的使用手冊。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類芳基吡嗪類化合物，其包含可以以高親和力及高選擇性與CRF
文檔編號C07D401/12GK1400970SQ01805131
公開日2003年3月5日 申請日期2001年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月16日
發(fā)明者尹泰泳, 戈平, 雷蒙·F·霍泛斯, S·德隆巴埃爾塔, 凱文·J·哈德杰, 達瑞爾·達爾, C·張 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司