專利名稱：取代的六氫吡嗪并(1,2－a)嘧啶－4,7－二酮衍生物,其制備方法及其作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物及其生理上可耐受的鹽和生理功能性衍生物。
本發(fā)明的目的是提供能引起哺乳動物體重減輕和適用于預防和治療肥胖的藥物。
因此本發(fā)明涉及式I化合物及其生理上可耐受的鹽， 其中各符號的含義為A表示可含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-12元單-、二-或螺二環(huán)，并且所述3-12元環(huán)可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環(huán)；n為0、1；m為0、1、2、3、4、5、6；
R1為R8、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環(huán)，其中亞烷基可以被F取代；R8、R9彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環(huán)、(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可以被取代基取代最多3次，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、雜環(huán)，其中雜環(huán)不可以通過氮原子結合；R3、R4、R5彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
優(yōu)選如下式I化合物及其生理上可耐受的鹽，其中各符號的含義為A為可含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-12元單-、二-或螺二環(huán)，并且所述3-12元環(huán)可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環(huán)；m為1；n為0、1；R1為R8、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環(huán)；R8、R9彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環(huán)、(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可以被取代基取代最多3次，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、雜環(huán)，其中雜環(huán)不可以通過氮原子結合；R3、R4、R5彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
特別優(yōu)選如下式I化合物及其生理上可耐受的鹽，其中各符號的含義為A為芳基，其中芳基環(huán)可以被取代基取代，所述取代基選自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基；m為1；R1為(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9；R8、R9彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環(huán)、(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可以被取代基取代最多3次，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R2為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、N(R13)(R14)OH、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3為H；R4、R5彼此獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
尤其特別優(yōu)選如下式I化合物及其生理上可耐受的鹽，其中各符號的含義為A為芳基，其中芳基環(huán)可以被取代基取代，所述取代基選自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基；m為1；n為0、1；R1為(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基；R2為H、OH、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3為H；R4為F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5為H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
如果在式I化合物中，基團或取代基如CON(R11)(R12)出現(xiàn)一次以上，那么它們可以都彼此獨立地具有所述含義并且可以相同或不同。
本發(fā)明涉及式I化合物的外消旋體、對映體過量的混合物和純對映體，并且涉及其非對映異構體及其混合物。
在取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈、支鏈或鹵化或未鹵化的。在取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基也可以是環(huán)狀的。
術語″芳基″是指苯基或萘基。
例如，雜環(huán)或雜環(huán)基是指除碳外還包含如氮、氧或硫雜原子的環(huán)系統(tǒng)。其中雜環(huán)或雜環(huán)基與苯環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)也包含在本定義內(nèi)。
適宜的″雜環(huán)″和″雜環(huán)基″為吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹唑啉基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫呋喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、Phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。
吡啶基是指2-、3-和4-吡啶基。噻吩基是指2-和3-噻吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。
也包括這些化合物相應的N-氧化物，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
也包括這些雜環(huán)與苯環(huán)稠合一次或多次的衍生物。
雜環(huán)或雜環(huán)基團可以被適當?shù)幕鶊F取代一次或多次，例如，F(xiàn)、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基團中的一個或多個或所有氫可以被氟取代；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，且苯基基團可以被下列基團取代至多兩次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，且其中苯環(huán)可以被下列基團取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
藥學上可接受的鹽特別適于藥物應用，因為它們的水溶性高于原始的或基礎化合物。這些鹽必須具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適當?shù)乃帉W上可接受的酸加成鹽為無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽和硫酸鹽，以及有機酸鹽如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、乙醇酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽和三氟乙酸鹽。特別優(yōu)選將鹽酸鹽用作藥物。適當?shù)乃帉W上可接受的堿性鹽為銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)以及堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)。
具有藥學上不可接受的陰離子的鹽同樣也在本發(fā)明發(fā)明的范圍內(nèi)，其可以用作制備或純化藥學上可接受的鹽的中間體和/或用于非治療，例如體外應用。
此處使用的術語“生理功能性衍生物”意指本發(fā)明式I化合物的任何生理上可耐受的衍生物，例如酯，這些化合物在給予哺乳動物如人類后，能夠(直接或間接地)形成式I化合物或它們的活性代謝物。
生理功能性衍生物也包括本發(fā)明化合物的前藥。這樣的前藥可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明化合物。這些前藥本身可以是活性的，也可以是非活性的。
本發(fā)明化合物也可以以各種多晶型存在，例如無定形和晶體多晶型。所有本發(fā)明化合物的多晶型均包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)并且是本發(fā)明的另一方面。
所有下文提到的“式(I)化合物”意指上文所述式(I)化合物以及此處所述的鹽、溶劑化物和它們的生理功能性衍生物。
可以達到所需的生理效果的式(I)化合物的量取決于許多因素，例如所選擇的特定的化合物、用途、給藥方式以及病人的臨床狀況。通常，日劑量范圍為每公斤體重0.3mg-100mg(通常為3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈劑量可以為例如0.3mg-1.0mg/kg，最適當?shù)妮斪⒔o藥的劑量范圍為每公斤體重每分鐘10ng-100ng。用于此目的的適當?shù)妮斪⑷芤好亢辽梢园?，例?.1ng-10mg，通常為1ng-10mg。單一劑量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以經(jīng)口服給藥的單劑量制劑，例如片劑或膠囊包含，例如1.0-1000mg，通常為10-600mg。如果是藥學上可接受的鹽，前述提到的重量數(shù)據(jù)是基于鹽的游離化合物的重量。在預防或治療上述疾病時，式(I)化合物可以以化合物本身使用，但它們優(yōu)選以含有可接受的載體的藥物組合物形式使用。當然，載體必須是可接受的、與組合物的其它成分相容，并且對病人的健康無害。載體可以為固體或液體或二者均有，并且優(yōu)選與化合物一起配制為單劑量的制劑，所述單劑量例如片劑可以含有0.05％-95％重量的活性成分。還可以包含其他的藥物活性物質(zhì)，包括其它式(I)化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法制備，所述方法主要包括將該成分與藥學上可接受的載體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌肉、皮內(nèi)或靜脈)給藥的組合物，盡管在每一特定個體上的給藥最適當?shù)姆绞饺Q于所治療的疾病的性質(zhì)和嚴重性以及每種情況下所使用的式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋劑同樣也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選抗酸和抗胃液的制劑。適當?shù)目刮敢旱陌掳ㄒ宜崂w維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適用于口服給藥的藥用化合物可以是含有指定量式(I)化合物的獨立單位劑型，如膠囊劑、扁囊劑、可吮吸的片劑或片劑；散劑或顆粒劑；水或非水液體的溶液或混懸液；水包油或油包水乳劑。如上所述，這些組合物可以通過任何適宜的制藥方法制備，所述方法包括將活性成分與載體(可含有一種或多種其它組分)接觸的步驟。通常，所述組合物通過將活性成分與液體和/或極細的固體載體均勻混合來制備，然后，需要時，將所述產(chǎn)物成型。因此，例如，片劑可通過將所述化合物的粉末或顆粒，需要時與一種或多種其它組分一起壓片或鑄型來制備。例如，壓制片可以通過將自由流動形式的化合物，如粉末或顆粒在適宜的機器中壓片制備，需要時與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合。模制片可以通過在適宜的機器中將粉末形式并且用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物鑄型制備。
適用于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式(I)化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃芪膠的可吮吸片劑，和在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有所述化合物的錠劑。
適當?shù)奈改c外給藥的藥物組合物優(yōu)選包含式(I)化合物的無菌水溶液制劑，所述制劑優(yōu)選與所治療受體的血液等滲。盡管這些制劑也可以通過皮下、肌肉或皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選通過靜脈給藥。這些制劑優(yōu)選通過將化合物與水混合并使得到的無菌溶液與血液等滲來制備。本發(fā)明的注射用組合物通過含有0.1-5％重量的活性化合物。
適當?shù)闹蹦c給藥的藥物組合物優(yōu)選以單劑量的栓劑形式存在。這些組合物可以通過將式(I)化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可油混合，并將得到的混合物模塑來制備。
適當?shù)钠つw局部用藥的藥物組合物的優(yōu)選形式為軟膏、乳劑、洗液、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油狀物等形式存在。可以采用下列載體石臘、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或多種這些成分的混合物。活性成分的濃度通常為組合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以經(jīng)皮給藥。適當?shù)慕?jīng)皮使用的藥物組合物可以以單一膏藥的形式存在，這種形式適合長時間與病人的表皮緊密接觸。所述膏藥適宜地在任選緩沖的水溶液中含有溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中的活性成分。適當?shù)幕钚猿煞值臐舛葹榧s1％-35％，優(yōu)選約3％-15％。作為一種特例，活性成分可以通過電遷移或離子電滲療法釋放，例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
式I化合物的特征為對脂代謝具有有益的作用，并且它們對哺乳動物體重減輕并在體重減輕后保持減輕后的體重特別有效，可以用作減食欲藥物。此類化合物的特點是它們的低毒性及較小的副作用。
該類化合物可以單獨或與其它體重減輕或減食欲類活性成分聯(lián)合使用。該類型的其它減食欲活性成分例如在Rote Liste，第1章，體重減輕藥物/食欲抑制藥部分中述及，并且也可以包括增加有機體能量轉化從而導致體重減輕的活性成分或那些以增加的卡路里攝取不導致生物體脂肪沉積增加并且正常的卡路里攝取導致生物體脂肪沉積減少的方式影響生物體一般代謝的活性成分。此類化合物適于預防和特別是治療超重或肥胖。此類化合物進一步適于預防和特別是治療II型糖尿病、動脈粥樣硬化以及使類脂化合物的代謝正?；约爸委煾哐獕?。此類化合物可以作為黑皮素受體拮抗劑，也適于治療健康失衡和其它精神病癥狀例如抑郁、焦慮狀態(tài)、焦慮性神經(jīng)官能癥、精神分裂癥和與生理節(jié)奏相關的紊亂和藥物濫用。
另外此類化合物也適于治療癌癥、關節(jié)炎、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、女性和男性性功能障礙、炎癥、痤瘡、皮膚色素沉著、代謝綜合征、類固醇代謝紊亂、皮膚疾病、銀屑病、霉菌病、神經(jīng)變性疾病和阿爾茨海默氏病。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式I化合物可以與一種或多種其它藥物活性成分聯(lián)合給藥，所述活性成分為例如抗糖尿病藥、抗肥胖藥物、降血壓的活性成分、降脂藥物和治療和/或預防由糖尿病引起或與糖尿病有關的并發(fā)癥的活性成分。
適當?shù)目固悄虿∷幇ㄒ葝u素、amylin、GLP-1和GLP-2的衍生物，如公開于Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些，以及口服活性降血糖活性成分。
口服活性降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，如公開于Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些，胰島素敏化劑、胰島素受體激酶活化劑、與刺激葡糖異生和/或糖原分解有關的肝臟酶抑制劑例如肝糖磷酸化酶抑制劑、葡萄糖攝取和葡萄糖排泄調(diào)節(jié)劑、改變脂代謝的化合物如抗高血脂活性成分和抗血脂活性成分例如HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇轉運/膽固醇攝取抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑或微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑、減少食物攝取的化合物、PPAR和RXR激動劑和作用于β細胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與胰島素聯(lián)合給藥。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物可以與磺酰脲類如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齊特聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與雙胍類如二甲雙胍聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與美格列奈類如瑞格列奈聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與噻唑烷二酮聯(lián)合給藥，如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或公開于Reddy博士研究基金會的WO 97/41097中的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物可以與α-葡糖苷酶抑制劑如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與作用于β細胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分聯(lián)合給藥，所述活性成分為例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與抗高血脂活性成分或抗血脂活性成分聯(lián)合給藥，所述活性成分為例如消膽胺、考來替泊、氯貝特、非諾貝特、吉非羅齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普羅布可、依折麥布或右旋甲狀腺素。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種以上的上文所述化合物聯(lián)合給藥，如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。
本發(fā)明化合物也可以與一種或多種抗肥胖藥物或食欲調(diào)節(jié)活性成分聯(lián)合給藥。
此類活性成分可以選自下列CART激動劑、NPY拮抗劑、MCH拮抗劑、增食因子(orexin)拮抗劑、H3拮抗劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、優(yōu)洛可定(urocortin)激動劑、β3激動劑、MSH(黑素細胞刺激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合的5-羥色胺-和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5HT調(diào)節(jié)劑、MAO抑制劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙素(galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑、多巴胺激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、大麻酯受體1拮抗劑、促?；鞍?ASP)調(diào)節(jié)劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、hCNTF激動劑或TR-β激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，抗肥胖藥物為瘦素或改性的瘦素。
在另一個實施方案中，抗肥胖藥物為右旋安非他明或安非他明。
在另一個實施方案中，抗肥胖藥物為芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一個實施方案中，抗肥胖藥物為西布曲明或西布曲明的單-和雙脫甲基活性代謝物。
在進一步的實施方案中，抗肥胖藥物為奧利司他。
在另一個實施方案中，抗肥胖藥物為馬吲哚、安非拉酮或芬特明。
本發(fā)明化合物還可以與一種或多種抗高血壓活性成分聯(lián)合用藥?？垢哐獕夯钚猿煞值膶嵗笑伦铚┤绨⑵章鍫?、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑，如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑，如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米，和α阻滯劑，如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。此外可參考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
本發(fā)明化合物與一種或多種前述化合物和任選一種或多種其它藥物活性成分的每個適當?shù)慕M合均被視為包括在本發(fā)明所保護的范圍內(nèi)。
如下測試化合物的功效生物學試驗模型用雌性NMRI鼠測試減食欲作用。禁食24小時后，通過管飼法給予試驗產(chǎn)物。動物單獨飼養(yǎng)，自由飲水并在給予所述產(chǎn)物后30分鐘提供濃縮牛奶。每半小時測定濃縮牛奶消耗量，連續(xù)測定7小時，觀察動物的一般健康狀況。將所測定的牛奶消耗量與賦形劑治療的對照動物比較。
表1通過與對照動物相比，治療動物累積牛奶消耗量的減少來測定的減食欲作用
由表1可以明顯看出，式I化合物顯示具有良好的減食欲作用并因此非常適用于作為減肥藥。
下文描述的實施例和制備方法用于舉例說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
一般方法合成中所使用的起始材料購于化學制品供應商如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster和其他公司。
在合成過程中，所使用的氨基酸衍生物的官能團通過保護基保護以防止在偶聯(lián)步驟中發(fā)生副反應。適宜的保護基的實例及其應用描述于ThePeptides，supra，1981年，第9卷，Udenfriend and Meienhofer(編輯)1987(在此引用作為參考)。
本發(fā)明化合物通過使用一般固相合成方法制備。例如，所述方法描述于Steward和Young的Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman&Co.，SanFrancisco 1969)(引入本文作為參考)。
除非另外說明，所述化合物用TentaGel HL12019樹脂(RappPolymere，Tübingen)合成。該商業(yè)渠道可獲得的聚合物含有溴縮醛連接基。該種偶聯(lián)可以通過Vojkovsky，T.等人在J.Org.Chem.1998，63，3162-3163中和Patek，M.在Combinatorial Chemistry 2000，London，11.-14.7.2000中描述的一般方法引入所有類型的羥基-TentaGel(引入本文供參考)。
在第一步合成中(一般合成方案，見合成方案1)，在高溫下，在DMSO中用胺代替溴縮醛鍵中的溴。將Fmoc-保護的氨基酸偶聯(lián)到由此產(chǎn)生在聚合物上的仲胺上。該偶聯(lián)通常在DMF中用DIC/HOAt或HATU/DIEA進行。該偶聯(lián)在室溫下(RT)進行16小時或在55℃下進行4-5小時。消除Fmoc基的保護可用50％哌啶的DMF溶液進行(5+15分鐘)?？梢酝ㄟ^在除去保護后于302nm處測定溶液的吸收度來測定釋放出的Fmoc的量、洗滌液的體積和合成中所用聚合物的重量從而測定取代情況，這可根據(jù)Krchnak，V.等在Collect.Czech.Chem.Commun.53(1988)2542(在此引用作為參考)中所述方法進行。
然后，將與固相連接的結構上的游離氨基偶聯(lián)到Fmoc-β-丙氨酸(或Fmoc-α-氨基酸或取代的β-氨基酸)上。該偶聯(lián)通常在DMF中，在HOBt存在下用N，N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)進行。通過茚三酮試驗監(jiān)測該偶聯(lián)是否完全。
消除Fmoc基的保護用50％哌啶的DMF溶液進行5+15分鐘。所釋放Fmoc的量由除去保護后溶液在302nm的吸收度、合成中所使用的洗滌液的體積和聚合物的量測定。
然后，將與固相連接的結構上的游離氨基在DCM或乙腈中，用2當量適宜的磺酰氯/DIEA磺?；Ｍㄟ^茚三酮試驗監(jiān)測該磺?；欠裢耆?br> 直鏈化合物前體在聚合物上的組合完成后，相繼用DMF和DCM或THF洗滌固相并真空干燥。
所需要的化合物用甲酸在室溫下環(huán)化裂解18-24小時，或在50℃下進行6小時或通過兩種條件的組合進行。過濾聚合物并用DCM或甲酸洗滌。將洗滌液并入甲酸溶液中。蒸發(fā)該溶液。殘余物溶解在水和乙腈的混合物中并冷凍干燥。
干燥的化合物通過HPLC純化，用適宜梯度的0.1％TFA水溶液-乙腈(ACN)洗脫。收集含有所需合成產(chǎn)物的峰后，將化合物的溶液冷凍干燥。為了確定已合成正確的化合物，所述化合物用電噴霧質(zhì)譜(LC/MS)和/或NMR分析進行定性測定。
在HPLC分析中，利用含有YMC ODS-AM 4.6×250mm柱(S-5(5μm)，YMC，Inc.Wilmington，NC，USA)的Beckman HPLC系統(tǒng)(包括溶劑供給系統(tǒng)126、編程檢測器模塊166和自動進樣器507e并通過裝有GoldNouveau軟件的數(shù)據(jù)站控制)，在230nm下分析化合物樣品。在該裝置中，流速為1ml/min并且洗脫劑為梯度的水/0.1％TFA緩沖液和ACN(HPL級)。
合成方案1 化合物也可以在溶液中，按照所描述的在樹脂上合成(合成方案2)的類似的方法制備。代替功能化樹脂，在第一步中，可將2-溴-1，1-二乙氧基乙烷與伯胺反應。
合成方案2按照與固相合成類似的方法，將所得到的產(chǎn)物與氨基酸反應。代替Fmoc，可將通過文獻中所描述的已知方法引入(Aloc-Cl，三乙胺)和消除(Pd(PPh3)4，二甲基巴比妥酸)的烯丙氧基羰基保護基(Aloc)用作氨基酸的氨基保護基。
將含有基團R4的氨基羧酸與磺酰氯在三乙胺存在下反應。通過碳二亞胺方法(EDC，HOBt)將游離羧酸偶聯(lián)到已通過消除Aloc基獲得的游離胺上。
以該方法獲得的直鏈前體的酸性環(huán)化和接下來的進一步功能化以上述類似的方法進行。
為了純化產(chǎn)物，將冷凍干燥粗品的試樣溶解在0.1％TFA水溶液與10-50％乙腈的混合物中或溶解在乙酸中。該化合物溶液通常通過連接到ACRODISC 13 CR PTFE 0.45μm過濾器(Gelman Sciences；Ann Arbor，MI，USA)上的注射器過濾。將適宜體積的化合物的濾液注射到半制備C18柱上(YMC ODS-AM，S-5(5μm)，20×150mm，YMC，Inc.，Wilmington，NC，USA)。梯度的水/0.1％TFA緩沖液和ACN(HPL級)洗脫劑的流速通過Beckman SYSTEM GOLD HPLC(Gold系統(tǒng)，可編程序的溶劑模塊126和可編程序的檢測器模塊166，通過SYSTEM GOLD軟件控制)維持。通過UV檢測器在230或280nm監(jiān)測化合物的洗脫。通過LC/MS確定所合成的化合物的峰后，收集化合物，冷凍干燥并進行生物學測試。
純化后，得到含有堿性基團的化合物的三氟乙酸鹽。這些化合物的鹽酸鹽可以通過用過量HCl/二噁烷處理化合物的三氟乙酸鹽制備。蒸發(fā)溶劑后，將化合物的鹽酸鹽用乙醚沉淀并通過過濾分離。
可以采用PE Sciex API 150EX和Sciex MassChrom軟件以ES+方式進行LC/MS，其中裝有Gilson 215液體處理器、兩個Shimadzu LC-10AD液體模塊、一個Shimadzu SPD-10A監(jiān)測器、一個Keystone Betasil C-18柱(2×30mm，3μm，乙腈/水/0.1％TFA梯度流速為0.7ml/min)。
在NMR分析中，樣品在DMSO-d6(Aldrich)中用Bruker Avance DPX300測定。
縮寫除非另外說明，下列實施例中的縮寫具有下列含義ACN＝乙腈Aloc＝烯丙氧基羰基DIC＝二異丙基碳二亞胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺FMOC＝9-芴基甲氧基羰基DCE＝1，2-二氯乙烷DIEA＝二異丙基乙基胺NaBH3CN＝氰基硼氫化鈉DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺THF＝四氫呋喃DIC＝二異丙基碳二亞胺DMSO＝二甲基亞砜DCM＝二氯甲烷HOBt＝1-羥基苯并三唑HOAt＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑HATU＝二甲基氨基([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基二甲基-銨六氟磷酸鹽HOAc＝乙酸Et3N＝三乙胺HCl＝鹽酸HBr＝氫溴酸HPLC＝高效液相色譜法下列實施例以更詳細的方式解釋本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于實施例中所描述的產(chǎn)物和具體實施方案。
實施例16-(4-氯芐基)-1-(2，4-二氯苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 將0.5g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M異丙基胺(試劑1)的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-4-氯苯丙氨酸(試劑2)(3當量)在DMF中用HOAt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在室溫下放置過夜。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-β-丙氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用DCM洗滌4次，與1.5當量2，4-二氯苯磺酰氯(試劑3)和3當量DIEA的乙腈溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌5次，用DCM洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖16小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝543.06(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+544.3。
實施例26-(4-氯芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 將0.3g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M異丙基胺(試劑1)的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-(S)-4-氯苯丙氨酸(試劑2)(3當量)在DMF中用HATU(3當量)和DIEA(9當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在55℃下放置4小時。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-β-丙氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度大約0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用DCM洗滌4次，與1.5當量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯(試劑3)和3當量DIEA的乙腈溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌，用THF洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖16小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝539.10(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+540.3。
實施例36-芐基-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 將0.3g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M異丙基胺的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-(S)-4-苯丙氨酸(3當量)在DMF中用HATU(3當量)和DIEA(9當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在55℃下放置4小時。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-β-丙氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度大約0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用DCM洗滌4次，與1.5當量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3當量DIEA的乙腈溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌5次，用THF洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖16小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝505.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+506.3。
實施例41-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-6-(3，4-二氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 將0.3g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M異丙基胺的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-(S)-3，4-二氯苯丙氨酸(3當量)在DMF中用HATU(3當量)和DIEA(9當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在55℃下放置4小時。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-β-丙氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度大約0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用DCM洗滌4次，與1.5當量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3當量DIEA的乙腈溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌5次，用THF洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖16小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝573.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+574.3。
實施例58-烯丙基-1-(萘-2-磺?；?-6-(4-硝基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 將0.3g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M烯丙基胺的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-(S)-4-硝基苯丙氨酸(3當量)在DMF中用HATU(3當量)和DIEA(9當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在55℃下放置4小時。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-β-丙氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度大約0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用DCM洗滌4次，與1.5當量2-萘基磺酰氯和3當量DIEA的乙腈溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌5次，用THF洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖16小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝534.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+535.3。
實施例66-(4-氯芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3-羥基-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 將0.5g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M異丙基胺的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-4-氯苯丙氨酸(3當量)在DMF中用HOAt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在室溫下放置過夜。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-異絲氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度大約0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用DCM洗滌4次，與1.5當量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3當量DIEA的DCM溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌5次，用DCM洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖16小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝555.10(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+556.3。
實施例75-(4-氯芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-7-異丙基四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3，6-二酮結構 將0.3g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M異丙基胺的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-4-氯苯丙氨酸(3當量)在DMF中用HOAt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在室溫下放置過夜。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-甘氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度大約0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用乙腈洗滌4次，與1.5當量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3當量DIEA的乙腈溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌5次，用DCM洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖24小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝525.09(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+526.3。
實施例85-(4-氯芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-7-異丙基-2-甲基四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3，6-二酮結構 將0.3g TentaGel HL12019(溴縮醛連接基，S＝0.5mmol/g，RappPolymere，Tübingen)用DMSO洗滌。加入20當量2M異丙基胺的DMSO溶液，并將該混合物在60℃密閉容器中保持15小時。聚合物用DMF洗滌7次。
將Fmoc-4-氯苯丙氨酸(3當量)在DMF中用HOAt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)到聚合物的仲胺上。最終濃度為0.2-0.3M。反應混合物在室溫下放置過夜。聚合物用DMF洗滌6次。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
然后與Fmoc-(R)-丙氨酸(3當量)在DMF中用HOBt(3當量)和DIC(3當量)偶聯(lián)至少4小時(最終濃度大約0.2M)。Fmoc保護基用50％哌啶的DMF溶液除去(5+15分鐘)。
聚合物用DMF洗滌5次，用乙腈洗滌4次，與1.5當量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3當量DIEA的乙腈溶液混合(最終濃度0.1-0.15M)，在室溫下反應5小時。然后用DMF洗滌5次，用DCM洗滌5次并真空干燥。
在環(huán)化裂解過程中，將干燥的聚合物與10ml甲酸混合并在室溫下振搖24小時。過濾聚合物并用DCM洗滌。真空蒸發(fā)合并的濾液。粗品溶解在乙腈和水的混合物中并冷凍干燥。通過HPLC純化后得到純標題化合物。本例使用“一般方法”中描述的系統(tǒng)和方法。MW＝539.10(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+540.3。
實施例91-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-6-環(huán)己基甲基-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例9中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-環(huán)己基丙氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝511.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+512.3。
實施例101-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-環(huán)己基-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例10中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-環(huán)己基甘氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝497.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+498.3。
實施例111-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基-6-苯乙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例11中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-高苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝519.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+520.3。
實施例121-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-6-二氫化茚-1-基-8-異丙基-六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例12中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-二氫化茚基甘氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝531.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+532.3。
實施例131-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-6-[2-(4-羥基苯基)乙基]-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例13中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-高酪氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝535.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+536.3。
實施例148-異丙基-6-(4-甲氧基芐基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例14中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-O-甲基酪氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝515.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+516.3。
實施例156-(4-氟芐基)-8-異丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例15中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氟苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝503.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+504.3。
實施例168-異丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例16中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝499.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+500.3。
實施例176-(4-溴芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例17中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-溴苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝583.05(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+584.3。
實施例181-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-6-(4-氟芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例18中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氟苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝523.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+524.3。
實施例191-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-異丙基-6-(4-甲基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例19中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝519.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+520.3。
實施例201-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-8-異丙基-6-(4-甲氧基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例20中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-O-甲基酪氨酸試劑32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝577.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+578.3。
實施例216-(4-溴芐基)-1-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例21中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-溴苯丙氨酸試劑32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝625.02(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+626.4.
實施例221-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-6-(4-氟芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例22中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氟苯丙氨酸試劑32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝565.10(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+566.3。
實施例231-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-8-異丙基-6-(4-甲基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例23中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸試劑32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝561.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+562.3。
實施例248-異丙基-6-(4-甲氧基芐基)-1-(3-三氟甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例24中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成
試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-O-甲基酪氨酸試劑33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝539.17(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+540.3。
實施例256-(4-溴芐基)-8-異丙基-1-(3-三氟甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例25中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-溴苯丙氨酸試劑33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝587.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+588.3。
實施例266-(4-氟芐基)-8-異丙基-1-(3-三氟甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例26中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氟苯丙氨酸試劑33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝527.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+528.3。
實施例278-異丙基-6-(4-甲基芐基)-1-(3-三氟甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例27中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸試劑33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝523.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+524.3。
實施例281-(2，5-二甲基苯磺酰基)-8-異丙基-6-(4-甲氧基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例28中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-O-甲基酪氨酸試劑32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝499.21(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+500.3。
實施例296-(4-溴芐基)-1-(2，5-二甲基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例29中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-溴苯丙氨酸試劑32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝547.11(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+548.3。
實施例301-(2，5-二甲基苯磺?；?-6-(4-氟芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例30中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氟苯丙氨酸試劑32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝487.19(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+488.3。
實施例311-(2，5-二甲基苯磺酰基)-8-異丙基-6-(4-甲基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例31中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-甲基苯丙氨酸試劑32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝483.22(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+484.3。
實施例326-(4-氯芐基)-1-(4-氯-2，5-二甲基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例32中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑34-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯MW＝537.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+538.3。
實施例336-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2-硝基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例33中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-硝基苯磺酰氯MW＝520.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+521.3。
實施例346-(4-氯芐基)-1-(2，4-二氯-5-甲基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例34中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯MW＝557.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+558.3。
實施例356-(4-氯芐基)-1-(2-氯-4-三氟甲基苯磺酰基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例35中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯MW＝557.08(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+578.3。
實施例366-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2-甲基-5-硝基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例36中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成
試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲基-5-硝基苯磺酰氯MW＝534.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+535.3。
實施例371-(4-溴-2-三氟甲氧基苯磺?；?-6-(4-氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例37中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑34-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯MW＝637.03(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+638.4。
實施例386-(1-芐基-1H-咪唑-4-基甲基)-1-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-8-(2-吡啶-4-基-乙基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例38中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑12-(4-吡啶基)乙基胺試劑2Fmoc-組氨酸(芐基)試劑34-溴-2-乙基苯磺酰氯MW＝690.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+691.4。
實施例391-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基-6-(4-硝基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例39中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-硝基苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝550-13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+551.3。
實施例406-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(萘-2-磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例40中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-萘基磺酰氯MW＝525.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+526.3。
實施例416-(3，4-二氯芐基)-8-異丙基-1-(萘-2-磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例41中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成
試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-3，4-二氯苯丙氨酸試劑32-萘基磺酰氯MW＝559.11(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+560.3。
實施例426-(3，4-二氯芐基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例42中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-3，4-二氯苯丙氨酸試劑33，4-二甲氧基苯磺酰氯MW＝569.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+570.3。
實施例438-烯丙基-1-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-6-(4-氯芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例43中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1烯丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝579.06(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+580.3。
實施例448-烯丙基-1-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-6-(4-硝基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例44中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1烯丙基胺試劑2Fmoc-4-硝基苯丙氨酸試劑32-乙基-4-溴苯磺酰氯MW＝590.08(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+591.3。
實施例458-烯丙基-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-6-(3，4-二氯芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例45中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1烯丙基胺試劑2Fmoc-3，4-二氯苯丙氨酸試劑35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝571.05(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+572.3。
實施例468-烯丙基-1-(萘-2-磺?；?-6-(4-硝基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例46中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1烯丙基胺試劑2Fmoc-4-硝基苯丙氨酸試劑32-萘基磺酰氯MW＝534.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+535.3。
實施例471-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-異丙基-6-吡啶-4-基甲基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例47中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-吡啶基丙氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝506.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+507.3。
實施例481-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-6-(4-氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例48中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑35-溴-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝583.05(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+584.3。
實施例496-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例49中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝519.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+520.3。
實施例506-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2-三氟甲氧基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例50中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-三氟甲氧基苯磺酰氯MW＝559.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+560.3。
實施例516-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2-甲磺?；交酋；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例51中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲基磺?；交酋Ｂ萂W＝553.11(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+554.3。
實施例523-[6-(4-氯芐基)-8-異丙基-4，7-二氧代六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-1-磺?；鵠芐腈結構 實施例52中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑33-氰基苯磺酰氯MW＝500.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+501.3。
實施例536-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(3-三氟甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例53中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑33-三氟甲基苯磺酰氯MW＝543.12(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+544.3。
實施例546-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2，4，6-三氯苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例54中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32，4，6-三氯苯磺酰氯MW＝577.02(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+578.3。
實施例556-(4-氯芐基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例55中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32，5-二甲氧基苯磺酰氯MW＝535.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+536.3。
實施例566-(4-氯芐基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例56中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32，5-二氯苯磺酰氯MW＝543.06(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+544.3。
實施例576-(4-氯芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基-4，7-二氧代八氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-甲酸烯丙酯結構
實施例57中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑經(jīng)下述改動合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸在該步驟后和在消除Fmoc保護后，將實施例1方法中偶聯(lián)Fmoc-β-丙氨酸的步驟在相同的條件下用偶聯(lián)Fmoc-Asp(OH)-O-烯丙基的步驟代替。消除Fmoc保護后，按照實施例1的方法用試劑3繼續(xù)合成。
試劑35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝623.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+624.4.
實施例581-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基-6-(4-甲氧基芐基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例58中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-O-甲基酪氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝535.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+536.3。
實施例592-(4-氨基丁基)-6-(4-氯芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例59中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑經(jīng)下述改動合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸該步驟后和消除Fmoc保護后，將實施例1方法中偶聯(lián)Fmoc-β-丙氨酸的步驟在相同的條件下用偶聯(lián)Fmoc-β-高賴氨酸(Boc)的步驟代替。消除Fmoc保護后，按照實施例1的方法用試劑3繼續(xù)合成。
試劑35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝610.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+611.4.
實施例606-(4-氯芐基)-8-乙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例60中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1乙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝505.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+506.3。
實施例616-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺?；?-8-甲基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例61中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1甲胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝491.13(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+492.3。
實施例626-(4-氯芐基)-8-異丁基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例62中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丁基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝533.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+534.3。
實施例636-(4-氯芐基)-8-異丁基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例63中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑12-丁基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝533.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+534.3。
實施例641-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-異丙基-6-吡啶-3-基甲基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例64中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-3-吡啶基丙氨酸試劑35-氯-2-甲氧基苯磺酰氯MW＝506.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+507.3。
實施例656-(4-氯芐基)-8-環(huán)丙基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例65中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1環(huán)丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝517.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+518.3。
實施例666-(4-氯芐基)-8-環(huán)戊基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例66中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1環(huán)戊基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝545.18(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+546.3。
實施例676-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰基)-8-丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例67中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1正丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝519.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+520.3。
實施例688-烯丙基-6-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例68中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成
試劑1烯丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯MW＝517.14(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+518.2。
實施例691-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-6-(4-氯芐基)-8-乙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例69中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1乙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-溴苯磺酰氯MW＝569.04(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+570.3。
實施例706-(4-氯芐基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-8-乙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例70中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1乙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-5-氯苯磺酰氯MW＝525.09(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+526.3。
實施例711-(4-溴-2-乙基苯磺?；?-6-(4-氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例71中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑35-溴-2-乙基苯磺酰氯MW＝581.08(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+582.3。
實施例726-(4-氯芐基)-1-(2，5-二甲基苯磺酰基)-8-乙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例72中的化合物通過實施例2中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1乙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32，5-二甲基苯磺酰氯MW＝489.15(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+490.3。
實施例732-氯-5-[6-(4-氯芐基)-8-異丙基-4，7-二氧代六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-1-磺?；鵠苯磺酰胺結構 實施例73中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑34-氯-2-磺?；被交酋Ｂ萂W＝588.07(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+589.3。
實施例746-(4-氯芐基)-1-(2，4-二氯-6-甲基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 實施例74中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲基-4，6-二氯苯磺酰氯MW＝557.08(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+558.3。
實施例756-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
實施例75中的化合物通過實施例1中描述的方法，利用下列試劑合成試劑1異丙基胺試劑2Fmoc-4-氯苯丙氨酸試劑32-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯MW＝519.16(計算值，單一同位素)；測定值(M+H)+520.3。
實施例766-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-甲氧基苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺將52mg EDC、45mg HOBt和100μl N-乙基嗎啉加到124mg 3-(4-甲氧基苯磺?；被?丙酸的1ml DMF溶液中。向其中滴加100mg 2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基丙酰胺的1ml DMF溶液，并將該混合物攪拌12小時。過濾反應溶液，與乙酸乙酯混合，然后用5％碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液提取。用Chromabond XTR干燥有機相，然后減壓濃縮，通過HPLC分離殘余物(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝598.16(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+552.1。
b)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮將167mg 3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙?；被鵠丙酰胺在3ml甲酸中的溶液在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮反應溶液，通過HPLC分離殘余物(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝506.02(計算值)；測定值(M+H)+506.34。
實施例771-(4-氯苯磺酰基)-6-(4-氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氯苯磺?；被?丙酰基氨基]丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(4-氯苯磺?；被?丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝602.58(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+556.1。
b)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(4-氯苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙?；被鵠-丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝510.44(計算值)；測定值(M+H)+510.30。
實施例786-(4-氯芐基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸將3.8g 3，4-二甲氧基苯磺酰氯在5ml二噁烷中的溶液滴加到1.5g 3-氨基丙酸的20ml 1N NaOH溶液中。攪拌該混合物12小時，同時控制pH(pH＞7)，通過加入檸檬酸使pH低于7，然后用二氯甲烷提取反應溶液。有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮并在接下來的反應步驟中不經(jīng)進一步純化直接使用。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝289.31(計算值)；測定值(M+H)+290.1。
b)3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝628.19(計算值)；測定值(M+H)+582.3。
c)6-(4-氯芐基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氯苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝536.05(計算值)；測定值(M+H)+536.36。
實施例791-(3-氯苯磺?；?-6-(4-氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
a)3-(2-氯苯磺?；被?丙酸按照與實施例78a)類似的方法，用2-氯苯磺酰氯開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝263.70(計算值)；測定值(M+H)+264.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(2-氯苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(2-氯苯磺?；被?丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝602.58(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+556.7。
c)1-(3-氯苯磺酰基)-6-(4-氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(2-氯苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝510.44(計算值)；測定值(M+H)+510.10。
實施例806-(4-氯芐基)-1-(4-氟苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氟苯磺酰基氨基)丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例78a)類似的方法，用3-(4-氟苯磺?；被?丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝586.13(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+540.7。
b)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(4-氟苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氟苯磺酰基氨基)-丙?；被鵠丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝493.99(計算值)；測定值(M+H)+494.13.
實施例816-(4-氯芐基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(2，5-二甲氧基苯磺?；被?丙酸按照實施例78a)類似的方法，用2，5-二甲氧基苯磺酰氯開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝289.31(計算值)；測定值(M+H)+290.1。
b)3-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氯苯磺酰基氨基)丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(2，5-二甲氧基苯磺?；被?丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝628.19(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+582.7。
c)6-(4-氯芐基)-1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(4-氯苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝536.05(計算值)；測定值(M+H)+536.16。
實施例826-(4-氯芐基)-1-(3-氟苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(3-氟苯磺?；被?丙酸按照與實施例78a)類似的方法，用3-氟苯磺酰氯開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝247.25(計算值)；測定值(M+H)+248.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(3-氟苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝586.13(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+540.7。
c)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(3-氟苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙?；被鵠-丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝493.99(計算值)；測定值(M+H)+494.25。
實施例831-苯磺酰基-6-(4-氯芐基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構
a)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例78a)類似的方法，用3-(苯磺?；被?丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝568.13(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+522.7。
b)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝475.99(計算值)；測定值(M+H)+476.14。
實施例846-(4-氯芐基)-1-(2-氟苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酸按照與實施例78a)類似的方法，用2-氟苯磺酰氯開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝247.25(計算值)；測定值(M+H)+248.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(2-氟苯磺?；被?丙酰基氨基]丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝586.13(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+540.7。
c)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2-氟苯磺酰基)六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(2-氟苯磺?；被?丙酰基氨基]丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝493.99(計算值)；測定值(M+H)+494.13。
實施例856-(4-氯芐基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(2，4-二氟苯磺?；被?丙酸按照與實施例78a)類似的方法，用2，4-二氟苯磺酰氯開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝265.25(計算值)；測定值(M+H)+266.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(2，4-二氟苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(2，4-二氟苯磺?；被?丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝604.13(計算值)；測定值(M-C2H6O+H)+558.7。
c)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(2，4-二氟苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(2，4-二氟苯磺?；被?-丙?；被鵠丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝511.99(計算值)；測定值(M+H)+512.12。
實施例866-(4-氯芐基)-1-(3，4-二氟苯磺?；?-8-異丙基六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮結構 a)3-(3，4-二氟苯磺?；被?丙酸按照與實施例78a)類似的方法，用3，4-二氟-苯磺酰氯開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝265.25(計算值)；測定值(M+H)+266.05。
b)3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(3，4-二氟苯磺?；被?丙?；被鵠丙酰胺按照與實施例76a)類似的方法，用3-(3，4-二氟苯磺?；被?丙酸開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝604.13(計算值)；測定值(M+H)+558.7。
c)6-(4-氯芐基)-8-異丙基-1-(3，4-二氟苯磺?；?六氫吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮按照與實施例76b)類似的方法，用3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-異丙基-2-[3-(3，4-二氟苯磺?；被?-丙酰基氨基]丙酰胺開始合成。得到所需要的產(chǎn)物，MW＝511.99(計算值)；測定值(M+H)+512.12。
權利要求
1.式I化合物及其生理可耐受的鹽， 其中各符號的含義為A表示可含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-12元單-、二-或螺二環(huán)，并且所述3-12元環(huán)可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環(huán)；n為0、1；m為0、1、2、3、4、5、6；R1為R8、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環(huán)，其中亞烷基可以被F取代；R8、R9彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環(huán)、(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可以被取代基取代最多3次，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、雜環(huán)，其中雜環(huán)不可以通過氮原子結合；R3、R4、R5彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
2.權利要求1的式I化合物及其生理上可耐受的鹽，其中各符號的含義為A為可含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的3-12元單-、二-或螺二環(huán)，并且所述3-12元環(huán)可以含有其它取代基如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、雜環(huán)；m為1；n為0、1；R1為R8、(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亞烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亞烷基-R8、COO-(C2-C6)-亞鏈烯基-R9、亞炔基-R9、(C1-C4-烷基)-雜環(huán)；R8、R9彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環(huán)、(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可以被取代基取代最多3次，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、雜環(huán)，其中雜環(huán)不可以通過氮原子結合；R3、R4、R5彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亞烷基-芳基、O-(C1-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
3.權利要求1或2所述的式I化合物及其生理上可耐受的鹽，其中各符號的含義為A為芳基，其中芳基環(huán)可以被取代基取代，所述取代基選自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基；m為1；R1為(C1-C6)-亞烷基-R8、(C2-C6)-亞鏈烯基-R9；R8、R9彼此獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、雜環(huán)、(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可以被取代基取代最多3次，所述取代基選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、N(R13)(R14)OH、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3為H；R4、R5彼此獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
4.權利要求1-3中一項或多項所述的化合物及其生理上可耐受的鹽，其中各符號的含義為A為芳基，其中芳基環(huán)可以被取代基取代，所述取代基選自F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基；m為1；n為0、1；R1為(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基；R2為H、OH、(C1-C6)-烷基、COO-(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-烷基-N(R13)(R14)；R3為H；R4為F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5為H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6為H。
5.用作藥物的權利要求1-4中一項或多項所述的化合物。
6.含有一種或多種權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的藥物。
7.含有一種或多種權利要求1-4中一項或多項所述的化合物和一種或多種減食欲活性成分的藥物。
8.含有一種或多種權利要求1-4中一項或多項所述的化合物和一種或多種他汀類藥物的藥物。
9.權利要求6所述的的藥物，其中所述其它活性成分包含一種或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類藥物、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、高分子型膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、增食因子激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、優(yōu)洛可定激動劑、β3激動劑、MSH(黑色素細胞-刺激激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙素拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑或安非他明。
10.與至少一種其它減食欲活性成分聯(lián)合用作預防或治療肥胖癥藥物的權利要求1-4中一項或多項所述的化合物。
11.與至少一種其它減食欲活性成分聯(lián)合用作預防或治療II型糖尿病藥物的權利要求1-4中一項或多項所述的化合物。
12.一種制備含有一種或多種權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的藥物的方法，該方法包括將活性成分與可藥用載體混合并將該混合物轉化為一種適宜的給藥形式。
13.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在制備哺乳動物減肥藥中的應用。
14.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在制備用于預防或治療肥胖的藥物中的應用。
15.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在制備用于預防或治療II型糖尿病的藥物中的應用。
16.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在制備用于預防或治療代謝綜合征的藥物中的應用。
17.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在制備用于治療女性和男性性功能障礙的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的六氫吡嗪并[1，2－a]嘧啶－4，7－二酮衍生物，及其生理上可耐受的鹽和生理功能性衍生物。本發(fā)明也涉及其中的基團具有所述含義的式I化合物，其生理上可耐受的鹽及其制備方法。所述化合物可用作例如減食欲藥。
文檔編號C07D241/00GK1751046SQ200480004212
公開日2006年3月22日 申請日期2004年1月29日 優(yōu)先權日2003年2月13日
發(fā)明者S·弗洛爾, S·施滕格林, M·戈塞爾, T·克拉邦德, J·斯普納莫爾, P·薩法爾, M·斯姆爾奇納 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司