專利名稱：N-取代的非芳基-雜環(huán)nmda/nr2b拮抗劑的制作方法
本申請要求于2001年2月23日提交的美國專利申請順序號60/271,100的優(yōu)先權。
發(fā)明
背景技術：
領域本發(fā)明涉及N-取代的非芳基雜環(huán)化合物。特別是，本發(fā)明涉及作為用于緩解疼痛的NMDANR2B拮抗劑有效的、N-取代的非芳基雜環(huán)化合物。
離子(例如谷氨酸根)在主要通過N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受體起作用的、涉及慢性疼痛和與疼痛有關的神經(jīng)毒性過程中起著關鍵的作用。因此，通過使用離子通道拮抗劑(特別是NMDA拮抗劑)抑制所述作用，在治療和控制疼痛中應該是有益的。
已知的NMDA拮抗劑包括氯胺酮、右旋嗎吩烷和3-(2-羧基哌嗪-4-基)-丙基-1-膦酸(“CPP”)。盡管已經(jīng)報道這些化合物(見J.D.Kristensen等，Pain，51249-253(1992)；P.K.Eide等，Pain，61221-228(1995)；D.J.Knox等，Anaesth.Intensive Care23620-622(1995)；和M.B.Max等，Clin.Neuropharmacol.18360-368(1995))可以使包括帶狀皰疹后神經(jīng)疼痛、由于脊髓損傷的中樞性疼痛以及幻肢痛的許多神經(jīng)病的癥狀減輕，但是這些化合物的不希望具有的副作用妨礙了它們的廣泛使用。在止痛劑量下的這類副作用包括擬精神病效應如頭暈、頭痛、幻覺、煩躁不安以及識別和運動功能障礙。另外，僅稍高于止痛劑量的劑量便可引起更嚴重的幻覺、鎮(zhèn)靜作用和運動失調。因此，希望提供新的NMDA拮抗劑，所述拮抗劑沒有不希望有的副作用或引起較少的和/或輕微的副作用。
NMDA受體是亞單位的異數(shù)集合體，其中稱為NR1和NR2的兩個主要亞單位家族已被克隆。不受限于理論，通常認為在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)中的各種功能的NMDA受體僅由NR1和NR2亞單位的組合形成，NR1和NR2亞單位分別表達甘氨酸和谷氨酸識別位點。所述NR2亞單位家族依次分裂為四個單一的亞型NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii等，J.Biol，Chem.，2682836-2843(1993)和DJ.Laurie等，Mol.Brain Res.，5123-32(1997)公開了不同的組合結果如何產(chǎn)生各種各樣的在生理和藥理特性(例如離子門控通道特性、鎂敏感性、藥理學方面以及解剖學分布)上不同的NMDA受體。
例如，盡管發(fā)現(xiàn)NR1分布在大腦中，但NR2亞單位的分布卻不同。特別是，現(xiàn)相信對于NR2B的分布圖可以降低副作用的可能性，同時能緩解疼痛。例如S.Boyce等，Neuropharmacology，38611-623(1999)公開了選擇性NMDA NR2B拮抗劑在對疼痛作用的同時具有降低的付作用。因此，希望提供其靶目標是NR2B受體的新的NMDA拮抗劑。
美國專利號6,020,347和國際專利申請公布號WO99/25685公開了4-取代的-4-哌啶甲酰胺衍生物，它們是VLA-4(“非常遲的抗原-4”)的拮抗劑。國際專利申請公布號WO01/00207公開了取代的嘧啶化合物，它們是酪氨酸激酶抑制劑。國際專利申請公布號WO00/61551公開了氧代嘧啶鏈烷酸酯化合物，它們是整聯(lián)蛋白受體配體。國際專利申請公布號EP 604800公開了羧基烷基-苯基氨基羰基-苯基-哌啶化合物，它們是血小板聚集抑制劑。國際專利申請公布號EP 611660公開了作為組織性聚集抑制劑的苯并咪唑類、黃嘌呤類和類似物化合物。國際專利申請公布號EP 771799和美國專利號5,861,396公開了用于治療心血管和泌尿生殖疾病的嘌呤-6-酮衍生物。國際專利申請公布號WO94/21615公開了用作為多巴胺D4拮抗劑的苯并咪唑-哌啶化合物類。德國專利號DE 4241632公開了取代的苯基或環(huán)己基-羧酸衍生物，它們可以抑制細胞性聚集。
在美國專利號5,306,723和5,436,255以及在國際專利申請公布號WO91/17156、WO92/19502、WO93/02052、WO96/37226和EP 441506中公開了作為NMDA拮抗劑的苯酚化合物。在Z.L.Zhou等，J.Medicinal Chemistry，422993-3000(1 999)；T.F.Gregory等，Poster#94，218屆美國化學會全國會議，New Orleans，Louisiana，1999年8月22-26日，中公開了由苯酚類或咪唑類取代的芐基哌啶。在歐洲專利申請公布號EP 787493和J.N.C.Kew等，British J.Pharmacol.，123463(1998)中公開了其它NMDANR2B選擇性化合物。但是，仍然需要新的、以NR2B受體為目標的新NMDA拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及由式(I)代表的N-取代的非芳基雜環(huán)化合物 或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及利用所述化合物的藥用組合物。另外，本發(fā)明包括利用所述化合物治療疼痛的新的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)表示
其中NonAr是含有1個或2個氮環(huán)原子的非芳族性5-7元環(huán)或氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-O-C(O)-、2，3-二氫化茚基(CH2)0-3-O-C(O)-、芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基(CH2)1-3-、雜芳基(CH2)1-3-、芳基(CH2)1-3-NH-C(O)-、芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-、芳基(CH2)1-3-SO2-、雜芳基(CH2)1-3-SO2-，其中任何芳基或雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第一方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；
HetAr是由1個或2個取代基任選取代的異噁唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；、HetAr任選由1個或2個取代基取代的噻二唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的5元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的喹啉基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr由1個或2個取代基任選取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的噻唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的蝶啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的吡咯并嘧啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的苯并咪唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第二方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr由1個或2個取代基任選取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr由1個或2個取代基任選取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中
NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的喹唑啉基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第二方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr由1個或2個取代基任選取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第三方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr由1個或2個取代基任選取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、氨基、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、氨基、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的蝶啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第三方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的5元非芳族性環(huán)；HetAr是由1個或2個取代基任選取代的苯并咪唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第四方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第四方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第四方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；
HetAr是任選由1個或2個取代基取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第四方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第五方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第五方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第六方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第六方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第七方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第七方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；
HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第八方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個或2個取代基取代的嘧啶基環(huán)，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個或2個取代基取代的吡嗪基環(huán)，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個或2個取代基取代的噠嗪基環(huán)，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第八方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是任選由1個或2個取代基取代的吡啶基環(huán)，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第九個方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2- (C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第九個方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是雜芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在第十個方面，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或是異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
在所述第十個方面的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽由式(I)代表，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
本文所使用的“烷基”以及其它具有前綴“alk”例如烷氧基、烷?；?、鏈烯基、炔基等基團指可以是直鏈或支鏈或其結合型的碳鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基等。“鏈烯基”、“炔基”和其它類似術語包括含有至少一個非飽和C-C鍵的碳鏈。
術語“環(huán)烷基”指含有非雜原子的碳環(huán)，包括單、雙和三環(huán)飽和的碳環(huán)，以及稠合環(huán)系統(tǒng)。所述稠合環(huán)系統(tǒng)可包括一個部分或完全非飽和的環(huán)，例如苯環(huán)形成的稠合環(huán)系統(tǒng)，如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括如螺旋稠合的環(huán)系統(tǒng)的這些稠合環(huán)系。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘烷、金剛烷、2，3-二氫化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘等。類似地，“環(huán)鏈烯基”指含有非雜原子以及至少一個非芳族C-C雙鍵的碳環(huán)，包括單-、雙-和三環(huán)的部分飽和的碳環(huán)以及苯并稠合的環(huán)烯。環(huán)烯基的實例包括環(huán)己烯基、茚基等。
除特別說明外，術語“環(huán)烷氧基”包括環(huán)連接到氧基相連的原子上的環(huán)烷基。
除特別說明外，術語“烷氧基”包括連接到氧基相連原子上的烷基。
除特別說明外，術語“芳基”包括多元環(huán)系統(tǒng)以及單環(huán)系統(tǒng)，如苯基或萘基。
除特別說明外，術語“芳氧基”包括多元環(huán)系統(tǒng)以及單環(huán)系統(tǒng)如苯基或萘基，其通過氧基相連的原子與所連接的部位相連。
術語“C0”指所述碳不存在。因此，“C0-C5”指有從無到五個碳原子存在-即5、4、3、2、1或0個碳存在。當無碳存在于連接烷基中時，所述連接是直接鍵。當無碳存在于末端烷基時，所述末端是氫。
除特別說明外，術語“雜”包括一個或更多個O、S或N原子。例如，雜環(huán)烷基和雜芳基包括在所述環(huán)中含有一個或更多個O、S或N原子(包括這些原子的混合物)的環(huán)系統(tǒng)。所述雜原子代替環(huán)碳原子。因此，例如，雜環(huán)C5烷基是含有從5-0個碳原子的5元環(huán)。
雜芳基的實例包括如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
除特別說明外，術語“雜芳氧基”指通過氧基連接的原子連接到相連部位的雜芳基。
雜芳基(C1-6)烷基的實例包括如呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
雜環(huán)C3-7烷基的實例包括如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代嗎啉基。
芳基(C1-6)烷基的實例包括如苯基(C1-6)烷基和萘基(C1-6)烷基。
雜環(huán)C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的實例包括如氮雜環(huán)丁烷基、羰基(C1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C1-6)烷基、哌啶基羰基(C1-6)烷基、哌嗪基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基羰基(C1-6)烷基和硫代嗎啉基羰基(C1-6)烷基。
除特別說明外，術語“胺”包括伯、仲和叔胺。
除另外說明外，所使用的術語“氨基甲?；卑?NHC(O)OC1-C4烷基和-OC(O)NHC1-C4烷基。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術語“任選取代的”是指包括取代和未取代的。因此，任選取代的芳基可以代表五氟苯基或苯基環(huán)。另外，所述取代可以在任何基團上形成。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文所述化合物含有一個或更多個雙鍵，因此可以得到順式/反式異構體以及其它構象異構體。本發(fā)明包括所有這些可能的異構體以及這些異構體的混合物。
本文所述化合物可以含有一個或更多個不對稱中心，因此可以得到非對映異構體和光學異構體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對映異構體以及它們的外消旋混合物，它們的基本上純的被拆分的對映體，所有可能的幾何異構體以及其藥學上可接受的鹽。以上式I在某些位置上沒有示出明確的立體化學。本發(fā)明包括所有式I的立體異構體和其藥學上可接受的鹽。另外，也包括立體異構體混合物以及分離的專一立體異構體。在用于制備這些化合物的合成步驟過程中，或在使用本領域那些技術人員已知的外消旋化或差向異構表異構化步驟中，這些步驟的產(chǎn)物可以是立體異構體的混合物。
術語“藥學上可接受的鹽”指由藥學上可接受的非毒性堿或酸制備的鹽。當本發(fā)明的化合物是酸性時，它相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的非毒性堿(包括無機堿和有機堿)制備。由無機堿衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學上可接受的有機無毒性堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺鹽，以及環(huán)胺鹽和取代的胺鹽，如天然存在和合成的取代的胺鹽。其它可以形成鹽的藥學上可接受的有機無毒性堿包括離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N’-聯(lián)芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亞乙基二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、水化胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。
當本發(fā)明的化合物為堿性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的非毒性酸(包括無機酸和有機酸)制備。所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥用組合物由作為活性成分的式I代表的化合物(或其藥學上可接受的鹽)、藥學上可接受的載體和任選其它治療成分或輔助劑組成。所述組合物包括適合口服、直腸、局部和胃腸外(包括皮下、肌內和靜脈內)給藥的組合物，至于在任何給藥情況下最適合的途徑則根據(jù)特定的宿主、給予活性成分的性質和疾病的嚴重程度而定。所述藥用組合物可以方便地以單位劑量形式存在，并可通過任何藥學領域已知的方法制備。
實際上，本發(fā)明由式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為活性成分以均質摻合形式與常規(guī)藥學配制技術的藥學上可接受的載體結合。所述載體可以根據(jù)所需要給藥的制劑形式(例如口服或胃腸外(包括靜脈內))有很大的變化。因此，本發(fā)明的藥用組合物可以以適合用于口服給藥的獨立單位存在，例如膠囊、扁膠囊或片劑，其各自含有預定量的活性成分。另外，所述組合物可以以散劑、顆粒劑、溶液劑、水性液體中的懸浮劑、非水性液體劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑形式存在。除了以上的列出的常規(guī)劑型形式外，由式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋方式和/或分送裝置給藥。可以通過任何藥學方法制備所述組合物。通常，所述方法包括使活性成分與由一種或更多種必需成分組成的載體結合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體均勻和均質混合或將固體載體或兩者分散均勻制備所述組合物。然后可以將所述產(chǎn)物方便地成形為所要求的形式。
因此，本發(fā)明的藥用組合物可以包括藥學上可接受的載體和式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。所述式I的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以包括在與一種或更多種其它治療活性化合物結合的藥用組合物中。
所使用的藥用載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、金合歡、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態(tài)載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在制備用于口服制劑形式的組合物中，任何合適的藥用介質都可以使用。例如，可以使用水、甘醇類、油類、醇類、矯味劑類、防腐劑類、著色劑類等來制備口服液體制劑，如懸浮劑、酏劑和溶液劑；同時載體如淀粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑類、成粒劑類、潤滑劑類、粘合劑類、崩解劑類等可以用于制備口服固體制劑，如散劑、膠囊和片劑。由于它們容易給藥，所以片劑和膠囊是優(yōu)選的口服劑量單位，因此可以使用固體載體。可以通過標準水性或非水性技術任選將片劑包衣。
可以通過壓縮或模制、任選與一種或更多種輔助成分或輔助劑制備含有本發(fā)明化合物的片劑?？梢栽诤线m的機器中，將所述活性成分以自由流動的形式如散劑或顆粒劑，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合壓制成片，制成壓制片。可以通過將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物在合適的機器中模壓制備模制片劑。優(yōu)選每一片劑含有大約1-500mg活性成分，優(yōu)選每一個扁膠囊或膠囊含有大約1-500mg活性成分。
適合胃腸外給藥的本發(fā)明的藥用組合物可以制備成溶于水中的活性成分的溶液或懸浮液?？梢园?，合適的表面活性劑例如羥基丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散劑。另外，可以包括防腐劑以防止微生物的不利生長。
適合注射使用的本發(fā)明的藥用組合物包括無菌水溶液或分散劑。而且，所述組合物可以是用于制備時制備所述無菌注射溶液或分散液的無菌散劑形式。在所有情況下，最后的注射劑型必須是無菌的，并且必須是可以易于流動的流體。所述藥用組合物在制備和貯存條件下必須是穩(wěn)定的；因此，應優(yōu)選防止微生物如細菌和真菌的污染作用。所述載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體丙二醇)、植物油和它們合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發(fā)明的藥用組合物可以是適合用于局部使用的形式，如氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉散劑等。另外，所述組合物可以是適合透皮裝置使用的形式?？梢岳糜墒絀代表的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，通過常規(guī)加工方法制備這些劑型。例如，通過將親水物質和水與大約5wt％-10wt％的所述化合物一起混合，制備具有所需稠度的乳膏或軟膏，制成乳膏劑或軟膏劑。
本發(fā)明的藥用組合物可以是適合用于直腸使用的形式，其中載體是固體。優(yōu)選所述混合物形成單位劑量的栓劑。合適的載體包括可可脂和其它本領域通常使用的物質。所述栓劑可以通過首先將所述組合物與軟化的或熔化的載體混合，然后在模具中冷卻和成形方便地制備。
除了以上所提及的載體成分外，以上所述藥用制劑可包括，合適的一種或更多種其它載體成分，如稀釋劑類、緩沖劑類、矯味劑類、粘合劑類、表面活性劑類、增稠劑類、潤滑劑類、防腐劑類(包括抗氧化劑類)等。另外，可以包括使所述制劑與指定的受者血液等滲的其它輔助劑。還可以將含有由式I所述化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物制備成散劑或液體濃縮形式。
實驗方案所選化合物抑制NR1A/2B NMDA受體激動劑的活性評估(FLIPR測定)通過以下方法評估以NR1A/2B受體-介導的Ca2+流入量測定的所選擇的化合物抑制NR1A/2B NMDA受體激動劑的活性。
將NR1A/2B受體轉染的L(tk)細胞以每板3×106細胞的濃度放入96-孔板中，并使其在正常生長媒介(含有丙酮酸鈉、4500mg葡萄糖、青霉素/鏈霉素、谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遺傳霉素的Dulbeccos MEM)中生長1-2天。通過在500μM氯胺酮存在下，加入4nM地塞米松誘導在這些細胞中NR1A/2B-表達16-24小時。然后使用測定緩沖液(Hanks平衡鹽溶液(HBSS-Mg++游離)，含有20mMHEPES、0.1％BSA、2mM CaCl2和250μM丙磺舒)，用Lab system細胞洗滌器洗滌受體誘導的細胞2次。在37℃避光下，用1小時以4μM在含有0.5％FBS和0.04％泊洛沙姆F-127(Molecular Probes，Inc.)的測定緩沖液中的濃度，將Ca++敏感染料Fluo-3(Molecular Probes，Inc.)裝載在每個96-孔細胞板中的細胞上。然后將該細胞用所述細胞洗滌器洗滌四次，同時用測定緩沖液使它們留在100μL緩沖液中。通過FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)將試驗化合物溶液移液到每一個試驗孔中進行2分鐘預處理。記錄此時間內的熒光強度(激發(fā)波長488nm和發(fā)射波長530nm)。然后通過FLIPR將谷氨酸/甘氨酸50μL激動劑溶液(終濃度1μM/1μM)加入到每一個已經(jīng)含有150μL緩沖液(含有試驗化合物或溶媒)的孔中，連續(xù)監(jiān)視熒光10分鐘。使用終點熒光值確定IC50值，比較激動劑對只含溶媒的樣本刺激的信號和與不同濃度待測化合物培養(yǎng)的細胞的刺激的信號。
測定人NR1A/NR2B受體化合物的表觀解離常數(shù)(Ki)(結合測定)在室溫下，在裝有含有150mMNaCl的經(jīng)測定體積為1.0mL 20mM Hepes緩沖液(pH7.4)96-孔微量滴定板中進行放射性配體結合測定。在DMSO中制備試驗化合物的溶液，用DMSO系列稀釋得到各20μL的10種濃度溶液，差異濃度為3倍量。使用熱AMD-1(10μM終濃度)測定非-特異性結合(NSB)，并且通過使用DMSO(2％終濃度)測定總結合(TB)。將NR1A/NR2B受體(40 pM終濃度)和氚標記的AMD-2(1nM終濃度)的溶液加入到所述試驗化合物中。在室溫下溫育3小時后，將標本通過Packard GF/B過濾器(預浸種在0.05％PEI、聚乙烯亞胺Sigma P-3143中)過濾，并每次用1mL冷的20mM Hepes緩沖液洗滌10次。將濾板在真空中干燥后，加入40μM PackardMicroscint-20并在Packard TopCount中測定結合的放射性。通過非線性最小二乘法擬合所述對于以下方程#1的結合的CPM數(shù)據(jù)，確定表觀解離常數(shù)(Ki)、最大抑制百分率(％Imax)、最小抑制百分率(％Imin)以及希氏斜率(nH)。
方程#1CPM Bound=-----------------------(1+([Drug]/(Ki[AMD-2]/KD))nH)(SB)(%Imax-%Imin)+NSB+(SB)(1-%Imax)]]>其中，KD是通過熱飽和作用確定的對于所述受體的放射性配體的表觀解離常數(shù)，SB是由TB和NSB的差別確定的特異性結合CPM。
AMD-1 AMD-2 根據(jù)以下通用反應流程可以合成化合物AMD-1和AMD-2。
方案1 根據(jù)方案1，在室溫下，將氯化氫鼓泡通入適當取代的芐腈1的甲醇溶液中。在減壓下除去揮發(fā)物，將得到的殘余物用乙醚研磨，過濾得到所需的imidate2。在室溫下，將所述imidate2溶于甲醇中，在室溫下用胺3處理，并在氬氣氣氛下攪拌。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘余物經(jīng)制備HPLC純化或用乙醚研磨得到脒Ia。
方案2 根據(jù)方案2，在室溫、氬氣氣氛下，將胺3a溶于乙醚中，用1-M氯化氫的乙醚溶液(1當量)以一次性處理。將得到的沉淀物劇烈攪拌10分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物懸浮在甲苯中，在氬氣氣氛下冷卻至0℃，用2.0 M三甲基鋁(1.05當量)以滴加入方式處理，在室溫下攪拌45分鐘，得到中間體6(未分離)。將化合物6加入到腈1的甲苯溶液中。在密封管中，無攪拌下將該反應物加溫至80℃18小時，冷卻至室溫，倒在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫，得到脒4。
AMD-1的制備 通過以下方法制備氚化的AMD-1將AMD-1鹽酸鹽(5mg，0.012mmol)的含有三乙胺(4μL)的二噁烷(0.2mL)混合物用六甲基二錫(5μL)、催化量的鈀催化劑處理，在100℃下加熱45分鐘。將該反應物冷卻至室溫，通過玻璃棉塞子過濾，用甲醇漂洗，在真空中濃縮，得到10.7mg棕色油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷中，通過小的硅膠柱分離，先用二氯甲烷、隨后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集含有三甲基錫烷(Rf 0.26，10％甲醇/二氯甲烷)的部分，真空濃縮，得到4.5mg三甲基錫烷，為澄清無色油狀物。將該物質進一步經(jīng)HPLC(C18Econosil，10×250mm，20分鐘線性梯度，30％MeCN70％H2O(0.1％TFA)-90％MeCN，3mL/min，254nm，保留時間15分鐘)純化，得到3mg三甲基錫烷。
將攪拌捧、碘珠、50μL的甲醇裝入Na125I輸送小瓶(10mCi，Amersham)中，在室溫下攪拌5分鐘。加入所述三甲基錫烷(0.1mg)的50μL含有5μL三氟乙酸的甲醇溶液，將反應物攪拌5分鐘。用50μL氫氧化銨猝滅反應物，經(jīng)HPLC(C18 Vydac蛋白和肽柱，4.6×250mm，20分鐘線性梯度，30％MeCN70％H2O(0.1％TFAA)-90％MeCN，1mL/min，保留時間11分鐘)純化。收集含有放射性產(chǎn)物的部分，真空濃縮，得到具有特殊活性的898 Ci/mmol的[125I]AND-1的989μCi，其可通過在272nm處的UV吸收度測定。
氚標記的AMD-2的合成通過以下方法制備氚標記的AMD-2用1小時，將AMD-2的苯酚(2mg，0.008mm0l)溶于二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸鉀(1.2mg)中。在室溫下加入高特異性活性氚標記的甲基碘(50mCi，0.0006mmol，溶于甲苯1mL中，AmericanRadiolabeled Chemicals)，攪拌2小時。使用Whatman PTFE 0.45μm無注射器過濾裝置將該反應混合物過濾，除去任何不溶性碳酸鉀，用無水乙醇(2mL，Pharmco)洗滌，在室溫下使用旋轉式蒸發(fā)器，將合并的濾液濃縮至干，此過程也除去任何未反應的氚標記的甲基碘。將殘余物經(jīng)HPLC層析，在Phenomenx Luna C8半制備柱(Luna 5 microC8(2)，250×10.0mm)上純化，使用帶有0.1％三氟乙酸的20/80乙腈/水到帶有0.1％三氟乙酸的100％乙腈梯度系統(tǒng)20分鐘。產(chǎn)物的總活度是8mCi。通過吸收在Waters C-18 Sep-pak柱(Waters Sep-Pak PLUSC18)上并用水、隨后用無水乙醇洗脫，進行再提純。用無水乙醇(10mL)稀釋產(chǎn)物，然后進行成品分析。
在FLIPR和結合測定中，本發(fā)明的化合物顯示IC50小于50μM。在FLIPR和結合測定中IC50小于5μM是有益的。在FLIPR和結合測定中，IC50值小于1μM更為有利。在FLIPR和結合測定中IC50小于0.1μM，則更為有益。因此，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和藥用組合物顯示出作為NMDA NR2B拮抗劑的生物活性。據(jù)此，本發(fā)明的另一方面是通過給予有效量的本發(fā)明的化合物治療疼痛、偏頭痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病或中風(適合于通過抑制NMDA NR2B受體而改善的疾病)。
因此，可通過每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來治療疼痛。
可通過每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來治療偏頭痛。
可通過每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來治療抑郁癥。
可通過每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來治療焦慮癥。
可通過每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來治療精神分裂癥。
可通過每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來治療帕金森氏病。
可通過每天一次或兩次以每公斤體重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的劑量給予本發(fā)明的化合物來治療中風。
除特別說明外，本文使用以下縮寫


以下實施例提供了對本發(fā)明更完全的說明，但不以任何方式構成對本發(fā)明范圍的限制。
實施例通過以下所示方式可以制備本發(fā)明的化合物。中間體中間體1a碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-芐基酯

將二琥珀酰亞胺基碳酸酯(5.03g，19.65mmol)的30mL MeCN和30mL DCM的溶液用4-甲基芐醇(2.4g，19.6mmol)處理，隨后用DMAP(1.20g，9.82mmol)處理。將得到的絮狀反應混合物澄清2分鐘，在室溫下攪拌過夜，然后倒入100mL水中，分層。以無水硫酸鈉干燥的有機層，蒸發(fā)溶劑。將由此得到的固體與大約25mL乙醚一起攪拌，過濾，用少量乙醚洗滌，干燥，得到碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-芐基酯，.為白色固體。RefChem.Pharm.Bull.，38(1)110-115(1990)。
以與以上中間體1a所述相似的方法制備以下化合物中間體1b碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氯代-芐基酯中間體1c碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氟代-芐基酯中間體1d碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-乙基-芐基酯中間體1e碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-異丙基-芐基酯利用以上所述的中間體1a-1e的碳酸衍生物，并按照以下在中間體13、步驟1中所述的方法，得到以下中間體2a-2e。
中間體2a4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯中間體2b4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氯代芐基酯中間體2c4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氟代芐基酯中間體2d4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-乙基芐基酯中間體2e4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-異丙基芐基酯實施例14-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯步驟14-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐基酯 在DMF(5mL)中，將1-[(芐氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(P.E.Maligres等.，Tetrahedron，5310983(1997))(1.00g，3.80mmol)、4-氨基吡啶(572mg，6.08mmol)、EDC(801mg，4.18mmol)和HOAt(569mg，4.18mmol)混合，在N2下老化4小時。將反應物分配在飽和NaHCO3和乙酸乙酯之間。分離各層，將含水層用乙酸乙酯(2x)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到1.16g 4-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐基酯，為黃色油狀物，其沒有進一步純化。
步驟24-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 將以上所述步驟1中所制備的酰胺(17.82g，52.50mmol)溶于THF(50mL)中，用BH3-THF(200mmol，200mL，溶于1M THF中)處理10分鐘，在室溫下老化3小時。經(jīng)緩慢加入2 N HCl將該反應物猝滅，劇烈攪拌15小時。將反應物用1M NaOH堿化，用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到白色泡沫狀物，將其經(jīng)硅膠層析(99∶1∶0.1-90∶10∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)純化，得到11.53g 4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯，為粘性淺黃色油狀物。
1H NMR(HCl salt 400MHz，CD3OD)δ8.09(brs，1H，Pyr-H)，7.97(brs，1H，Pyr-H)，7.35-7.28(m，5H，Ar-H)，6.88(brs，2H，Pyr-H)，5.11(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brd，J＝11.70Hz，2H，CHH)，3.25(d，J＝6.77Hz，2H，CH2-N)，2.86(brs，2H，CHH)，1.90-1.77(m，3H，CHH，CH)，1.29-1.16(dq，J＝12.36Hz，4.16Hz，2H，CHH).
M.S.(M+1)326.47.
實施例24-[(3-甲基吡啶-4-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸芐基酯 按實施例1中所述制備標題化合物，但由4-氨基-3-甲基吡啶(Malinowski等，J.Prakt.Chem，330154-158(1988))代替4-氨基吡啶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(d，J＝5.85Hz，1H，Pyr-H)，7.66(brs，1H，Pyr-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.77(brs，1H，Pyr-H)，5.11(s，2H，CH2-Ar，4.19 (brd，J＝13.81Hz，3H)，3.31-3.20(m，2H，CH2-N+CH3OH)，2.84(brs，2H，CHH)，2.22(brs，2H，CHH)，1.98-1.85(m，1H，CH)，1.82(brd，J＝12.89Hz，2H，CHH)，1.22-1.14(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)340.27.
實施例34-{[(2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯
按實施例1中所述制備標題化合物，但由2-氨基吡啶代替4-氨基吡啶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.00(brs，1H，NH)，7.82-7.75(m，2H，Pyr-H，Pyr-H)，7.38-7.30(m，5H，Ar-H)，6.76-6.70(m，2H，Pyr-H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.24(brs，2H，CHH)，3.16(brs，2H，CH2-N)，2.84(brs，2H，CHH)，2.01-1.80(m，3H，CH，CHH+H2O)，1.26-1.18(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)326.28.
實施例44-{[(3-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例1中所述制備標題化合物，但由3-氨基吡啶代替4-氨基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝2.93Hz，1H，Pyr-H)，7.95(dd，J＝4.63Hz，1.46Hz，1H，Pyr-H)，7.37-7.30(m，5H，Ar-H)，7.08(dd，J＝8.30Hz，4.59Hz，1H，Pyr-H)，6.86-6.84(m，1H，Pyr-H)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.25(brs，2H，CHH)，3.80 (brt，J＝5.86Hz，1H，NH)，3.04(t，J＝6.33Hz，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.78(brs，3H，CH，CHH+H2O)，1.27-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)326.31.
實施例54-{[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯
按實施例1中所述制備標題化合物，但由2-氨基-4-甲基吡啶(FlukaCo.)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)340.40。
實施例64-{[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例1中所述制備標題化合物，但由2-氨基-4-乙基吡啶(Maybridge Chemicals)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)354.41。
實施例74-[(3-異噁唑基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例1中所述制備標題化合物，但由3-氨基異噁唑(Sigma-Aldrich Co.)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)316.29。
實施例84-[(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例1中所述制備標題化合物，但由2-氨基-1，3，4-噻二唑代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)333.35。
實施例94-{[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例1中所述制備標題化合物，但由2-氨基-5-甲基哌啶代替4-氨基吡啶。M.S.M+1)340.40。
實施例104-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例1、步驟1中所述制備標題化合物，但由2-氨基-咪唑半硫酸鹽代替4-氨基吡啶，得到EDC偶合產(chǎn)物。將該產(chǎn)物在DMF-DMA中回流90分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。將得到的紅色油狀物經(jīng)硅膠層析純化。將50mg(mmol)純化的產(chǎn)物與如在實施例1、步驟2中所述的硼烷反應，得到26mg 4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，5H，Ar-H)，6.65(d，J＝1.55Hz，1H，咪唑-H)，6.49(d，J＝1.56Hz，1H，咪唑-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.58(brs，1H，NH)，3.34(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2-N)，2.79(brs，2H，CHH)，1.85-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)329.27.
實施例114-(喹啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實施例1中所述制備標題化合物，但由4-氨基喹啉代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)376.39。
實施例124-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯步驟14-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯 將4-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實施例1，步驟1)(615mg，1.81mmol)溶于CH2Cl2中，用mCPBA(3.12g，18.10mmol)處理，老化18小時。將反應物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將得到的油狀物經(jīng)硅膠層析純化，得到4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H，NH)，8.03(d，J＝7.50Hz，2H，Pyr-H)，7.80(d，J＝7.50Hz，2H，Pyr-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brd，J＝13.25Hz，2H，CHH)，2.81(brs，2H，CHH)，2.57-2.45(m，1H，CH)，1.86-1.68(m，4H，CHH，CHH).
M.S.(M+1)356.28.
步驟24-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 用如在實施例1、步驟2中所述的硼烷將4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯(62mg，0.17mmol)還原，得到4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝7.31Hz，2H，Pyr-H)，7.88(brs，1H，NH)，7.38-7.30(m，5H，Ar-H)，6.66(brs，2H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，2H，CHH)，3.09(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CH)，)，1.87-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.11(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)342.33.
實施例134-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯步驟14-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯 在Dean Stark條件下，將4-氨基甲基哌啶(40g，350mmol)和苯甲醛(37.3mL，368mmol)的甲苯(600mL)溶液加熱至回流2小時。將得到的反應混合物冷卻至室溫，然后加入500mL二氯甲烷。將得到的溶液冷卻至5℃，用N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(91.7g，368mmol)處理，10分鐘后，除去冷浴，并將得到的反應混合物攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物與400mL THF和400mL 2M HCl一起攪拌1小時。濃縮混合物以除去有機物，用乙醚(3×300mL)萃取。將含水相用50％NaOH調節(jié)至pH 14，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯，為油狀物。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)；5.12(s，2H)；4.20(brs，2H)；2.77(brs，2H)；2.58(d，J＝６.6Hz，2H)1.9-1.7(m，2H)；1.0-1.5(m，5H).
步驟24-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 在DMF(5mL)中，將4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(1.20g，4.83mmol)和6-氯代嘌呤(448mg，2.49mmol)混合，用TEA一次性處理，在N2、100℃下老化18小時。將得到的反應混合物用飽和NaHCO3稀釋，用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到棕色油狀物，將其經(jīng)硅膠層析(20g，32-60μm硅膠，99∶1∶0.1-90∶10∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)純化，得到4-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯，為棕色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H，嘌呤-H)，7.97(s，1H，嘌呤-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.21(brs，1H)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，2H，CHH)，3.43(brs，2H，CH2-N)，2.80(brs，2H，CHH)，1.95-1.79(m，3H，CHH，CH)，1.34-1.21(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)367.31.
實施例144-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯步驟14-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 按實施例13、步驟2中所述，制備4-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯，但以4-氯代-2-甲硫基嘧啶代替6-氯代嘌呤并以4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯。M.S.(M+1)387。
步驟24-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 將4-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯(550mg，1.42mmol)溶于EtOH(15mL)中并在室溫下用Raney鎳(834mg，14.20mmol)處理3小時，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠層析純化，得到實施例14，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H，Pyr-H)，8.13(brd，J＝4.48Hz，1H，Pyr-H)，7.24(d，J＝7.86Hz，2H，Ar-H)，7.16(d，J＝7.68Hz，2H，Ar-H)，6.31(dd，J＝6.00Hz，1.20Hz，1H，Pyr-H)，5.57(s，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，2H，CHH)，3.23(brs，2H，CH2-N)，2.75(brs，2H，CHH)，2.34(s，3H，CH3)，1.82-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.09(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)341.35.
實施例154-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例14中所述制備標題化合物，但以代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H，Pyr-H)，8.13(brd，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，6.32(d，J＝6.03Hz，1H，Pyr-H)，5.51(brs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.21(brs，2H，CHH)，3.24(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.85-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.29.
實施例164-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例13中所述制備標題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(6.50g，26.19mmol)和2-氯代嘧啶(990mg，8.64mmol)作為起始物，沒有溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.52(t，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.21(brs，2H，CHH)，3.30(t，J＝6.26Hz，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.76-1.62(m，3H，CHH，CH)，1.28-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.33.
實施例174-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 按實施例13中所述制備標題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯(300mg，1.14mmol)和2-氯代嘧啶(131mg，1.14mmol)作為起始物，得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝4.76，2H，Pyr-H)，7，26(d，J＝8.96Hz，2H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.96Hz，2H，Ar-H)，6.31(dd，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，5.28(s，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.32(d，J＝6.36Hz，2H，CH2-N)，2.76(brs，2H，CHH)，2.35(s，3H，CH3)，1.82-1.60(m，3H，CHH，CH)，1.25-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)341.37.
實施例184-{[(5-甲基-2-嘧啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例13中所述制備標題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(298mg，1.20mmol)和2-氯代-5-甲基嘧啶(實施例144，步驟1)(51mg，0.40mmol)作為起始物，沒有使用溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，2H，Pyr-H)，7.36-7.28(m，5H，Ar-H)，5.47(bt，J＝4.98Hz，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.32(d，J＝6.22Hz，2H，CH2-N)，2.76(brs，2H，CHH)，2.10(s，3H，CH3)，1.82-1.63(m，3H，CHH，CH)，1.25-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)341.40.
實施例194-({[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 按實施例13中所述制備標題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯(600mg，2.29mmol)和4-氯代-2-甲硫基嘧啶(386mg，2.40mmol)作為起始物，得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H MR(400Mhz，CDCl3)δ7.99(bs，1H，Pyr-H)，7.25(d，J＝8.69Hz，2H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.95Hz，2H，Ar-H)，6.00(d，J＝5.94Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.97(bs，1H，NH)，4.21(brs，2H，CHH)，3.24(brs，2H，CH2-N)，2.75(brs，2H，CHH)，2.48(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，1.82-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)387.34.
實施例204-([(6-氯代-4-嘧啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例13中所述制備標題化合物，但使用4，6-二氯代嘧啶(1.26g，8.45mmol)代替6-氯代嘌呤作為起始物，并加入TEA(2.80mL，20.13mmol)的10mLDMF溶液。該方法得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H，Pyr-H)，7，37-7.28(m，5H，Ar-H)，6.35(s，1H，Pyr-H)，5.72(s，1H，NH)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.22 (brs，2H，CHH)，3.23(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.85-1.66(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)361.32.
實施例214-{[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例13中所述制備標題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(300mg，1.21mmol)和4-氨基-6-氯代嘌呤(68mg，0.40mmol)作為起始物。該方法得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H，嘌呤-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，6.01(vbs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.86(vbs，2H，NH2)，4.19(brs，2H，CHH)，3.48 (brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.88-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.30-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)382.31.
實施例224-{[(6-氯代-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 按實施例13中所述制備標題化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸芐基酯(1.08g，4.34mmol)和3，6-二氯代噠嗪(636mg，4.34mmol)作為起始物，得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，6H，Pyr-H，Ar-H)，7.15(d，J＝9.24Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.89(bs，1H，NH)，4.22(brs，2H，CHH)，3.32(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.96-1.82(m，1H，CH)，1.77(brd，J＝12.34Hz，2H，CHH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)361.27.
實施例234-[(3-噠嗪基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯 將4-{[(6-氯代-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯(實施例22)(400mg，1.11mmol)溶于無水乙醇中。然后加入Raney鎳(65mg，1.11mmol)，將得到的反應物在1atm氫氣、室溫下攪拌18小時。濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。將得到的澄清的油狀物經(jīng)硅膠層析純化，得到標題化合物，為澄清的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(dd，J＝4.48Hz，1.28Hz，1H，Pyr-H)，7.3 8-7.29(m，5H，Ar-H)，7.14(dd，J＝9.05Hz，4.48Hz，1H，Pyr-H)，6.61(dd，J＝8.96Hz，1.28Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.83(bs，1H，NH)，4.22(brs，2H，CHH)，3.33(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.96-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.25.
實施例244-{[(6-羥基-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯 將4-{[(6-氯代-3-噠嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸芐基酯(實施例22)(37mg，0.10mmol)溶于含有乙酸鈉(82mg，1.00mmol)的乙酸(5mL)中，加熱至100℃18小時。在減壓下除去揮發(fā)性物，將殘余物分配在飽和NaHCO3和乙酸乙酯之間。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，過濾，然后在減壓下濃縮，得到標題化合物，為澄清的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.78(brs，1H，OH)，7.38-7.29(m，5H，Ar-H)，6.83(d，J＝10.01Hz，1H，Pyr-H)，6.78(d，J＝9.77Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，3H，CHH，NH)，3.11(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.87-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)343.34.
實施例254-(吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 在N2氣氛下，將4-甲?；?1-哌啶甲酸芐基酯(P.E.Maligres，Tetrahedron，53(32)10983-10992(1997))(100mg，0.40mmol)和氨基吡嗪(46mg，0.48mmol)溶于甲苯中，然后在Dean Stark條件下加熱至回流18小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙醇中，用固體NaBH4(76mg，2.00mmol)小批量處理。將反應物在20℃下老化1小時，然后用2N HCl猝滅。用1M NaOH將反應物堿化，用乙酸乙酯(2x)萃取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮。將得到的產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝1.01Hz，1H，Pyr-H)，7.95(dd，J＝3.29Hz，1.37Hz，1H，Pyr-H)，7.71(d，J＝3.29Hz，1H，Pyr-H)，7.35-7.28(m，5H，Ar-H)，5.10(s，2H，CH2-Ar)，4.18-4.14(m，2H，CHH)，3.27(d，J＝2.14Hz，2H，CH2-N)，2.83(brs，2H，CHH)，1.88-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.09(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)327.26.
實施例264-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯
除了使用4-甲?；?1-哌啶甲酸芐基酯(300mg，1.21mmol)和2-氨基-1，3-噻唑(133mg，1.33mmol)作為起始物外，按在實施例25中所述制備標題化合物，得到的標題化合物為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，7.07(d，J＝3.66Hz，1H，噻唑-H)，6.45(d，J＝3.66Hz，1H，噻唑-H)，6.39(brs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，2H，CHH)，3.15(d，J＝6.58Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.89-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)332.34.
實施例274-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 步驟14-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯 除了使用1-[(芐氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(5.00g，18.99mmol)、2-氨基-3-甲基吡啶(2.16g，19.94mmol)、EDC(4.37g，22.79mmol)、HOAt(2.71g，19.94mmol)和DMF(3mL)作為起始物外，按在實施例1中所述制備4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯。將4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯分離，為灰白色固體，不經(jīng)進一步純化而使用。
步驟2哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺 將從以上步驟1中得到的4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸芐基酯(5.45g，15.42mmol)懸浮在無水乙醇(250mL)中，然后用10％披鈀碳(1.50g)處理，在1個大氣壓的氫氣下劇烈攪拌18小時。濾出催化劑，將濾液在減壓下濃縮，得到哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺，為黃色油狀物。
步驟34-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 在室溫下，將從以上步驟2中得到的哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(100mg，0.46mmol)和N-[4-(甲基芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺(127mg，0.48mmol)在DMF中混合，并劇烈攪拌15分鐘。然后將得到的反應混合物經(jīng)反相制備的HPLC純化，得到4-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯，為澄清的油狀物。
步驟44-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 將從以上步驟3中得到的4-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯(65mg，0.18mmol)用1M BH3-THF(1.80mmol，1.80mL，1M溶于THF中)處理10分鐘，在室溫下老化4小時。經(jīng)緩慢加入2N HCl將反應物猝滅，劇烈攪拌30分鐘。將該反應物用飽和NaHCO3堿化，用乙酸乙酯(2x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到白色泡沫狀物，將該泡沫狀物經(jīng)硅膠層析(99∶10∶1-95∶5∶0.5 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)純化，得到實施例27，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝2.47Hz，1H，Pyr-H)，7.26-7.15(m，6H，Pyr-H，Ar-H)，6.88(dd，J＝7.03Hz，5.12Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brs，2H，CHH)，3.39(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，2.35(s，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，1.90-1.60(m，3H，CHH，CH)，1.30-1.10(m，4.16Hz，2H，CHH).
M.S.(M+1)354.41.
實施例284-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯 除了在步驟3中以N-[4-(氟代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺(805mg，3.01mmol)代替N-[4-(甲基芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺外，將來自實施例27步驟2的哌啶化合物(600mg，2.74mmol)根據(jù)實施例27步驟3和4處理，得到4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝4.29Hz，1H，Pyr-H)，7.34-7.31(m，2H，Ar-H)，7.20-7.18(m，1H，Pyr-H)，7.05-7.00(m，1H，Pyr-H)，6.50(dd，J＝7.13Hz，5.12Hz，2H，Ar-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，3H，CHH，NH)，3.38(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，2.06(s，3H，CH3)，1.84-1.77(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
M.S.(M+1)358.35.
實施例294-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氯代芐基酯 除了在步驟3中以N-[4-(氯代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺(855mg，3.01mmol)代替N-[4-(甲基芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺外，將來自實施例27步驟2的哌啶化合物(600mg，2.74mmol)根據(jù)步驟3和4處理，得到4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基)-1-哌啶甲酸4-氯代芐基酯，為澄清的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J＝4.90Hz，1.23Hz，1H，Pyr-H)，7.32-7.27(m，4H，Ar-H)，7.20-7.18(m，1H，Pyr-H)，6.50(dd，J＝7.18Hz，5.08Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，3H，CHH，NH)，3.38(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，2.06(s，3H，CH3)，1.90-1.72(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
M.S.(M+1)374.31.
實施例304-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-氟代芐基酯步驟1N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺 使4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實施例1)(7g，21mmol)溶解于帶有10％披鈀碳(700mg)無水乙醇(150mL)中，在1個大氣壓的氫氣下攪拌2小時。濾出催化劑，將濾液在減壓下濃縮，得到N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺，為澄清油狀物，其不經(jīng)進一步純化而使用。
步驟24-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-氟代芐基酯 將3-氟代芐基醇(30mg，0.24mmol)用三光氣(24mg，0.08mmol)和N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺(50mg，0.26mmol)處理，在40℃下老化45分鐘。將得到的反應溶液分配在0.5 MNaOH和乙酸乙酯之間。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到油狀物經(jīng)制備HPLC純化，得到實施例30的TFA鹽，為黃色油狀物。M.S.(M+1)344.36。
按實施例30中所述制備以下實施例32-36，但是用適合的醇代替3-氟代芐基醇。
實施例314-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸2-甲基芐基酯 M.S.(M+1)340.38。
實施例324-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-甲基芐基酯 M.S.(M+1)340.39。
實施例334-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 M.S.(M+1)340.29。
實施例344-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸2-甲氧基芐基酯 M.S.(M+1)356.37。
實施例354-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-甲氧基芐基酯 M.S.(M+1)356.37。
實施例364-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲氧基芐基酯 M.S.(M+1)356.36。
實施例374-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯 按實施例30、步驟1中所述，將4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實施例16)氫化。按實施例27、步驟3中所述，處理N-[4-(氟代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺，得到4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氟代芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝4.89Hz，2H，Pyr-H)，7.35-7.27(m，2H，Ar-H)，7.05-7.01(m，2H，Ar-H)，6.53(t，J＝4.76Hz，1H，Pyr-H)，5.45(brt，J＝5.73Hz，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brd，J＝27.6Hz，2H，CHH)，3.32(t，J＝6.22Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.83-1.75(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.15(m，2H CHH).
M.S.(M+1)345.35.
實施例384-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氯代芐基酯 除了以N-[4-(氟代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺代替N-[4-(氯代芐氧基)-羰基氧基]琥珀酰亞胺外，按實施例37中所述制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝4.75Hz，2H，Pyr-H)，7.33-7.27(m，4H，Ar-H，6.51(t，J＝4.84Hz，1H，Pyr-H)，5.77(bs，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brs，2H，CHH)，3.32(brt，J＝6.12Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.84-1.75(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
MS.(M+1)361.32.
實施例39(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟11-芐基-4-羥基甲基-哌啶-3-醇 用2小時，將硼氫化鈉(40g)分批加入到攪拌著的N-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(23.6g，90mmol)的甲醇(500mL)溶液中。緩慢加入水(300mL)，將該混合物攪拌15分鐘，然后蒸發(fā)有機物。將殘余物分配在DCM和水(x3)之間，經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機層，蒸發(fā)溶劑，得到1-芐基-4-羥基甲基-哌啶-3-醇產(chǎn)物，為順式/反式混合物，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟中。M.S(M+1)222。
步驟23-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯 在50psi壓力下，將來自以上步驟1的1-芐基-4-羥基甲基-哌啶-3-醇(13.5g)的甲醇(450mL)溶液分三批次經(jīng)20％氫氧化鈀-活性碳(10g)氫化48小時。將合并的反應混合物過濾，蒸發(fā)濾液得到油狀物。將該油狀物溶于水(100mL)和二噁烷(100mL)中，冷卻至5℃，緩慢加入氯甲酸芐基酯(7.8mL)，同時加入1M NaOH以保持pH為10-11。30分鐘后，除去冷浴，將反應混合物攪拌30分鐘。濃縮該反應混合物以除去二噁烷，將殘余物用EtOAc(x3)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到3-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯產(chǎn)物的順式和反式混合物。經(jīng)快速柱層析(80％EtOAc己烷到5％MeOH EtOAc)純化，得到高Rf的順式異構體(巨產(chǎn)物)和低Rf反式異構體(較少)。M.S(M+1)266。
步驟3(順式)-3-羥基-4-(甲苯-4-磺?；趸谆?-哌啶-1-甲酸芐基酯 將來自以上步驟2的(順式)-3-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯(7.65g)的氯仿(200mL)溶液用吡啶(2.6mL)和4-甲苯磺酰氯(6.05g)處理，將該反應混合物加熱至60℃18小時。將附加量的吡啶(0.85mL)和4-甲苯磺酰氯(2.0g)加入到所述冷卻的溶液中，再繼續(xù)加熱24小時。將得到的反應混合物冷卻至室溫，用10％檸檬酸水溶液和水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速柱層析后得到(順式)-3-羥基-4-(甲苯-4-磺?；趸谆?-哌啶-1-甲酸芐基酯。
步驟4(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯 將來自以上步驟3的甲苯磺酸酯化合物(6.80g)的溶液溶于DMF(50mL)中，用疊氮化鈉(3.16g)處理。然后將該反應混合物加熱至50℃48小時，冷卻至室溫，然后分配在稀碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到疊氮化物(5.23g)，將該疊氮化物溶于THF(50mL)中，用三苯膦(14.07g)和水(3.25mL)處理。在室溫下將反應混合物攪拌18小時，蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物經(jīng)快速柱層析(DCM-80/20/2 DCM MeOH NH4OH)純化，得到(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯，為油狀物。M.S(M+1)265。
步驟5(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 將來自以上步驟4的順式-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯(245mg)、4-氯代吡啶(105mg)和異丙醇(0.4mL)的混合物在密閉的管形瓶中加熱至120℃24小時，冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。將得到的粗制混合物經(jīng)快速柱層析(DCM-80/20/2 DCM MeOH NH4OH)純化，得到不純的順式-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯。將該物經(jīng)質制備反相HPLC(95％H2O 5％MeCN-100％MeCN，兩種成分都含有0.1％TFA)純化。蒸發(fā)得到油狀物，將該油狀物分配在DCM和碳酸氫鈉水溶液之間。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。M.S(M+1)342。
實施例40(-)-(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯和(+)-(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯將(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯通過制備的HPLC在ChiralpakAD柱上分離，用70％(0.1％二乙胺的己烷溶液)、30％異丙醇洗脫，先得到洗脫的(-)-對映體，然后得到(+)-對映體。
實施例41(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯步驟13-羥基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在室溫下，將2，3，5，6-四氯代-4-硝基吡啶(S.M.Roberts等，J.Chem.Soc.C，2844-2848(1968))(1.7g，6.5mmol)加入到(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯(1.71g，6.49mmol)和N-甲基嗎啉(0.785mL，7.15mmol)的THF(50mL)溶液中。將得到的反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后分配在EtOAc和水之間。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物，經(jīng)快速柱層析(20-80％EtOAc的己烷溶液)純化，得到3-羥基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯化合物。M.S(M+1)478。
步驟24-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇 將以上步驟1的3-羥基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯化合物(1.64g)和碳酸鉀(6g)的乙醇(200mL)懸浮液在60psi壓力下，經(jīng)1g 10％鈹鈀碳氫化5小時。將該反應混合物過濾，并將固體用乙醇充分洗滌。蒸發(fā)濾液，溶解于40％MeOH DCM中，再過濾。蒸發(fā)濾液得到粗制的4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇產(chǎn)物，其沒有進一步純化而用于下一步驟中。
步驟3(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 將以上步驟2的4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇(0.076g，0.367mmol)的DMF(1.5mL)懸浮液用碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-芐基酯(0.097g，0.37mmol)(中間體1A)處理，將得到的反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后將該混合物分配在稀碳酸鈉溶液和EtOAc之間。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(DCM-80/20/2 DCMMeOH NH4OH)純化，得到順式3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯化合物。M.S(M+1)356。
實施例42(順式)-3-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-乙基芐基酯 按實施例41、步驟3中所述制備標題化合物，但是以碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基芐基酯代替碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-乙基-芐基酯(中間體1D)。M.S(M+1)370。
實施例43(順式)-3-羥基-4-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 將(順式)-4-氨基甲基-3-羥基-哌啶-1-甲酸芐基酯(0.1g，378mmol)和2-氟代吡啶(0.25mL)的混合物加熱至120℃24小時。將該反應混合物分配在EtOAc和水之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到(順式)-3-羥基-4-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯粗制產(chǎn)物，將該產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(50％EtOAc己烷到5％MeOH EtOAc)純化。M.S(M+1)342。
實施例444-[(3-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(1g，4.03mmol)和3-氰基吡啶(0.25g)的混合物加熱至100℃30分鐘。將該反應混合物分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到固體，將該固體與5mL乙醚和0.5mL EtOAc一起攪拌1小時，過濾，得到標題化合物，為固體。M.S(M+1)351。
實施例454-[(3-氯代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(1g，4.03mmol)和2，3-二氯代吡啶(0.25g)的混合物加熱至100℃12小時。將該反應混合物冷卻，然后分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(5-50％EtOAc己烷)純化，得到標題化合物。M.S(M+1)360。
實施例464-[(3-三氟代甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(1g，4.03mmol)和2-氯代-3-三氟甲基吡啶(0.25g)的混合物加熱至100℃12小時。將該反應混合物冷卻，然后分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(5-50％EtOAc己烷)純化，得到標題化合物。M.S(M+1)394。
實施例474-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(1.25g，5.04mmol)和2，3-二氯代吡嗪(0.25g)的混合物加熱至100℃1小時。將該反應混合物冷卻，然后分配在EtOAc和pH5.2檸檬酸鹽緩沖液之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)快速柱層析(5-50％EtOAc己烷)純化，得到標題化合物。M.S(M+1)361。
實施例484-[(3-羥基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟13-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-醇 將4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例47)(2.21g，6.12mmol)和3M HCl(200mL)加熱至回流18小時，冷卻至室溫，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物與乙醇(3×100mL)共沸，然后與50mL乙醚攪拌1小時，過濾，將固體干燥，得到乳色固體。
步驟24-[(3-羥基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯
向以上步驟1的3-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-醇(0.287g，1.021mmol)的DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.356mL，2.55mmol)，隨后加入N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(0.305g，1.23mmol)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后分配在EtOAc和水之間。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，將粗制產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(50％EtOAc己烷-5％MeOH EtOAc)純化，得到油狀物，其放置時固化。M.S(M+1)343.24。
實施例494-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(2，5，6-三氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在-78℃下，向4-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)和N，N-二-異丙基乙胺(2.6g，20mmol)的THF(40mL)溶液中加入四氯代嘧啶(4.4g，20mmol)溶液。除去冷浴，然后將溶液攪拌45分鐘。濃縮溶液，經(jīng)通過用乙醚洗脫的硅膠墊過濾純化。
步驟24-[(5-氯代-2，6-二-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向4-[(2，5，6-三氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(1g，2.33mmol)的DMF溶液中加入硫代甲醇鈉(0.4g，5.8mmol)。將得到的反應混合物攪拌2小時，然后用氯化銨水溶液猝滅。將該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)硅膠層析(乙醚/己烷)純化。
步驟34-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(5-氯代-2，6-二-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(1.0g，2.2mmol)懸浮在乙醇(15mL)中，加入乙酸乙酯，得到均相溶液，然后加入過量的阮內鎳。將得到的反應混合物攪拌過夜。加入更多量的阮內鎳，將反應混合物加熱至80℃3小時。將混合物過濾，用熱乙醇/乙酸乙酯洗滌固體數(shù)次。濃縮有機液將得到的殘余物經(jīng)硅膠層析(異丙醇/二氯甲烷)純化。將產(chǎn)物溶于乙醚中，用乙醚的HCl(2.2mmol)處理，形成HCl鹽，經(jīng)過濾收集該鹽。經(jīng)過濾收集得到的4-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯鹽酸鹽，為無色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(s，1h，嘧啶)，8.45(s，1h，嘧啶)，7.32(m，5h，Ar)，5.10(s，2h，CHH)，4.15(d，J＝13.0Hz，2h，CHH)，3.58(d，J＝7.2Hz，2h，CHH)，2.83(m，2h，CHH)，1.97(m，1h，CH)，1.74(d，J＝12.0Hz，2h，CHH).
M.S(M+1)361.3實施例504-[(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 在迪安-斯達克條件下，將4-氨基甲基哌啶(40g，350mmol)和苯甲醛(37.3mL，368mmol)的甲苯(600mL)溶液加熱至回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入500mL二氯甲烷。將該溶液冷卻至5℃，用N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(91.7g，368mmol)處理。10分鐘后，除去冷浴，將反應混合物攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物與400mL THF和400mL 2M HCl一起攪拌1小時。將混合物濃縮以除去有機物，用乙醚(3×300mL)萃取。用50％NaOH將水相pH調節(jié)至14，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到4-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯化合物。
步驟24-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸 向4-氯代吡啶甲酸(0.8g，0.0051mol)的DMSO(4mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(2.5mg，0.010mol)，將該混合物加溫至140℃18小時。將反應物冷卻，用10％碳酸氫鈉(100mL)稀釋，用乙醚(2×25mL)洗滌。用二氯甲烷(3×50mL)洗滌萃取水溶液，將二氯甲烷萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮成油狀物(2.4g)。將該油狀物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水-90/10/1/1層析，得到4-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸。
1H NMR 400MHz(δ，DMSO)δ8.98(s，1H)；8.2-8.0(m，1H)；7.6-7.2(m，5H)；7.01(brs，1H)；5.08(s，2H)；4.02 (brd，2H)；2.80(brs，2H)；1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(m，2H).
M.S.(M+1)370.
步驟34-[(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在氮氣氣氛下，向4-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸(0.59g，0.0016mol)的THF(2mL)的0℃溶液中，加入1.0M硼烷-四氫呋喃(6mL)溶液，將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物冷卻至0℃，用1N HCl(10mL)猝滅，濃縮，用10％碳酸氫鈉水溶液稀釋。用二氯甲烷(2×50mL)萃取，濃縮有機層，得到540mg粗制產(chǎn)物。用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨-90/10/2柱層析，然后從乙醚中重結晶，得到4-[(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz CDCL3)δ8.13(d，1H，J＝6.8Hz)；7.5-7.1(m，5H)；6.35(m，2H)；5.12(s，2H)；4.61(s，2H)；4.20 (brm，3H)；3.08(m，2H)；2.78(m，2H)1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(M，2H).
M.S.(M+1)356.
實施例514-[(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(2-二甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向4-[(1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸(實施例50，步驟2)(50mg，0.000135mol)、1-羥基苯并三唑水合物(31mg，0.0002mol)、2.0M二甲胺/THF(0.100mL，0.0002mol)和三乙胺(0.048mL，0.0002mol)的DMF(2mL)混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(39mg，0.0002mol)，將該混合物在室溫下攪拌7天。將所述混合物猝滅進水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用10％碳酸氫鈉水溶液(10mL)、鹽水(5mL)洗滌乙酸乙酯萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾。真空濃縮濾液，將殘余物層析(反相C-18，用乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液為流動相)，得到4-[(2-二甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯，為其三氟乙酸鹽。
M.S.(M+1)397。
步驟24-[(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向4-[(2-二甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(28mg，0.05mmol)中加入1.0M硼烷-四氫呋喃(2mL)溶液。將反應物在室溫下攪拌24小時。用1N HCl(2mL)猝滅反應物，真空濃縮成油狀物。反相層析(用乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液為流動相C-18柱)，真空濃縮得到實施例51。
1H NMR(400MHz CD3OD)δ8.10(m，1H)；7.4-7.2(m，5H)；7.2-6.8(m，2H)；5.12(s，2H)；4.41(s，2H)；4.18(m，2H；3.30(m，2H)；2.78(m，2H)1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(m，2H).
M.S.(M+1)383.
實施例524-[(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 除了在步驟1中用甲基胺代替二甲胺外，以與實施例51類似的方法制備標題化合物。M.S.(M+1)369。
實施例534-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 向2，3-二氯代吡嗪(0.160g，0.00107mol)中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氟代芐基酯(中間體2C)(0.86g，0.00322mol)，將得到的反應混合物在氮氣氛下、110℃下加熱30分鐘。將反應物冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用10％檸檬酸/鈉水溶液pH＝5.2(3×30mL)和10％碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯萃取液，通過硅膠墊過濾，濃縮成油狀物。從乙醚/己烷中結晶，得到4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯。
1H NMR(400MHz DMSO d6)δ7.99(d，1H，J＝2.7Hz)；7.52(d，1H，J＝2.7Hz)；7.41(d，1H，J＝5.7Hz)；7.39(d，1H，J＝5.7Hz)；7.19(m，2H)；7.16(m，1H)；5.03(s，2H)；3.97(m，2H)；3.25(m，2H)；2.75(m，2H)；1.9(m，1H)；1.7(m，2H)；1.1-0.9(m，2H).
M.S.(M+1)379.
實施例544-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯*TFA鹽步驟14-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇 將1-芐基-4-羥基-哌啶-4-甲腈(5.00g，19.78mmol)和BH3.THF(59.35mmol，59.35mL，1M的THF溶液)的混合物在80℃下加熱1小時。冷卻至0℃，用濃HCl(20mL)猝滅，然后將反應溶液在室溫下攪拌1小時。用10N NaOH將該反應溶液堿化至pH8，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(30mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)221.31。
步驟24-BOC-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇 在N2下，向冷卻的(0℃)、攪拌著的4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇(4.00g，18.16mmol)的干燥CH2Cl2(40mL)溶液中緩慢加入溶于干燥CH2Cl2(5mL)的BOC2O(4.36g，19.97mmol)溶液。除去冰浴，將反應溶液用1小時溫熱至室溫，然后在真空中濃縮。經(jīng)硅膠柱層析純化殘余物，1-10(10％NH4OH溶于MeOH中)/99-90CH2Cl2)，得到4-BOC-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)321.41。
步驟34-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇 將4-BOC-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇(0.50g，1.56mmol)、Pd(OH)2(20％負載在碳上，0.05g)的無水乙醇(15mL)混合物在60psiH2大氣壓下振動3小時。過濾并濃縮，所述反應得到4-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇。M.S.(M+1)231.28。
步驟44-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇 在N2下，向冷卻的(0℃)、攪拌著的4-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇(0.35g，1.52mmol)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液中緩慢加入CBZ-Cl(0.24mL，1.67mmol)，隨后加入三乙胺(0.42mL，3.04mmol)。除去冰浴，將反應溶液在室溫下攪拌1小時，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(10CH2Cl2∶1-20IPA∶89-10己烷)純化殘余物，得到4-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)365.39。
步驟54-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇 向攪拌著的4-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇(0.50g，1.37mmol)的干燥CH2Cl2(3mL)溶液中緩慢加入三氟乙酸(3mL)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到4-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇。M.S.(M+1)265.32。
步驟64-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯*TFA鹽 將4-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇(0.10g，0.38mmol)、4-溴代-吡啶(0.06g，0.38mmol)的IPA(2mL)溶液在100℃下、在密封反應管中加熱7小時。冷卻至室溫，將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)反相層析純化，得到4-羥基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯，為TFA鹽。M.S.(M+1)342.35。
實施例554-[(3-溴代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1，0.20g，0.81mmol)、3，4-二溴代吡啶(Chem.Abstracts，585627)(0.19g，0.81mmol)的IPA(0.5mL)混合物在100℃下、在密封反應管中加熱7小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(DCM IPA己烷)純化，得到4-[(3-溴代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)405.27。
實施例564-[(3-氟代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯TFA鹽 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1，0.20g，0.81mmol)、3-氟代-4-碘代-吡啶(Tetrahedron，4949-64(1993)(0.18g，0.81mmol)的IPA(0.1mL)混合物在100℃下、在密封反應管中加熱100小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)反相層析純化，得到4-[(3-氟代-吡啶-4-基氨基-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯，為TFA鹽。M.S.(M+1)344.36。
實施例574-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的2，4-二氯代-6-甲基-嘧啶(3.61g，22.15mmol)、三乙胺(7.02mL，50.34mmol)的DMF(15mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1，5.00g，20.13mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(20-80％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)375.36。
實施例584-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶 在1個大氣壓H2下，將4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例57，0.50g，1.33mmol)、Pd/C(10％，0.05g)的無水乙醇(15mL)混合物劇烈攪拌6小時。過濾并濃縮，該反應得到4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)207.30。
步驟244(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.15g，0.73mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.18g，0.73mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌0.5小時，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(90∶10∶1 DCM MeOH NH4OH)純化殘余物，得到4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)341.37。
實施例594-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的2，4-二氯代-5-甲基-嘧啶(3.61g，22.15mmol)、三乙胺(7.02mL，50.34mmol)的DMF(15mL)溶液中緩慢加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1，5.00g，20.13mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(20-80％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到4-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)375.36。
實施例604-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶 在1個大氣壓H2下，將4-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例59，2.00g，5.34mmol)、Pd/C(10％，0.20g)的無水乙醇(15mL)混合物劇烈攪拌。過濾并濃縮，該反應得到4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)207.29。
步驟24-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，0.97mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.24g，0.97mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌0.5小時，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90CH2Cl2)純化殘余物，得到4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1h，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.35(m，5h，Ar)，5.13(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.22(brs，2h，NCH2CHH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.79(brs，2h，NCH2CH2)，2.02(s，3h，CH3)，1.86(m，1h，CH)，1.76(d，J＝11.7Hz，2h，CHCH2CH2)，1.21(q，J＝9.7Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)341.39按以上在實施例60中所述制備實施例61-63，但是以合適的取代的類似物代替碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
實施例614-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1h，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.25(d，J＝8.5Hz，2h，Ar)，7.16(d，J＝7.9Hz，2h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.20(brs，2h，NCH2CH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.77(t，J＝11.0Hz，2h，NCH2CH2)，2.35(s，3h，PyrCH3)，2.02(s，3h，ArCH3)，1.84(m，h，CH)，1.74(d，J＝9.7Hz，2h，CHCH2CH2)，1.20(q，J＝10.6Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)355.39實施例624-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1b，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.34-7.26(m，4h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.20(brs，2h，NCH2CH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.79(brs，2h，NCH2CH2)，2.02(s，3h，CH3)，1.85(m，1h，CH)，1.76(d，J＝12.6Hz，2h，CHCH2CH2)，1.20(q，J＝10.0Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)375.35
實施例634-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1h，Pyr)，7.96(s，1h，Pyr)，7.38(dd，J＝5.6 & 5.4Hz，2h，Ar)，7.08(t，J＝8.7Hz，2h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.14(d，J＝13.3Hz，2h，NCH2CH2)，6.94(d，J＝6.9Hz，2h，NHCH2CH)，2.81(brs，2h，NCH2CH2)，2.15(s，3h，CH3)，1.95(m，1h，CH)，1.74(d，J＝11.4Hz，2h，CHCH2CH2)，1.17(q，J＝9.2Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)359.36實施例644-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-{[2-(2，4-二甲氧基-芐基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例57，0.5g，1.33mmol)的2，4-二甲氧基芐胺(1.00mL，6.67mmol)溶液在100℃下加熱6小時，然后冷卻至室溫，經(jīng)硅膠柱層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90 CH2Cl2)純化，得到4-{[2-(2，4-二甲氧基-芐基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)506.46。
步驟24-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向來自以上步驟1的攪拌著的4-{[2-(2，4-二甲氧基-芐基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯(0.4g，0.79mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌1小時，然后在真空中濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90 CH2Cl2)純化殘余物，得到4-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)356.36。
實施例654-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟13，4，5-三氯代噠嗪 將攪拌著的4，5-二氯代-2，3-二氫-3-噠嗪酮(15.00g，90.92mmol)的POCl3(100mL)溶液回流1.5小時，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(400mL)中，用水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到3，4，5-三氯代噠嗪。M.S.(M+1)185.00。
步驟24-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的3，4，5-三氯噠嗪(2.22g，12.08mmol)和DIPEA(4.21mL，24.16mmol)的IPA(25mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1，3.00g，12.08mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌5小時，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(200mL)中，用水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93 CH2Cl2)純化，得到4-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)395.28。
實施例664-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶 在通過H2球提供的一個大氣壓的H2下，將4-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例65，2.00g，5.06mmol)、Pd/C(10％，0.20g)的無水乙醇(15mL)混合液劇烈攪拌7小時。過濾并濃縮，所述反應得到4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)193.25。
步驟24-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，1.04mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.26g，1.04mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌0.5小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93CH2Cl2)純化，得到4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝6.1Hz，1h，Pyr)，8.57(d，J＝3.1Hz，1h，Pyr)，7.36(m，5h，Ar)，6.46(dd，J＝6.1 & 2.9Hz，1h，Pyr，5.13(s，2h，ArCH2O)，4.40(s，1h，NH)，4.25(brs，2h，NCH2CH2)，3.10(t，J＝6.0Hz，2h，NHCH2CH)，2.78(brs，2h，NCH2CH2)，1.81(m，1h，CH)，1.77(d，J＝12.5Hz，2h，CHCH2CH2)，1.23(q，J＝10.3Hz，2h，CHCH2CH2)；M.S.(M+1)327.28實施例674-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 向攪拌著的4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，1.04mmol，來自實施例66，步驟1)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸-4-氟代-芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.28g，1.04mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌0.5小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93 CH2Cl2)純化，得到4-[(噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯。M.S.(M+1)345.29。
實施例68A和實施例68B實施例68A4-[(6-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 實施例68B4-[(5-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(5，6-二氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例65，0.15g，0.38mmol)、洗滌的阮內鎳(0.15g)、NH4OH(1mL)的無水乙醇(10mL)混合物在一個大氣壓H2下攪拌7小時。將反應混合物過濾并濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93 CH2Cl2)純化，得到4-[(6-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)361.25和4-[(5-氯代-噠嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)361.25。
實施例694-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟12，4-二氯代-5-氟代-嘧啶 將5-氟代-尿嘧啶(5.00g，38.44mmol)和N，N-二甲基苯胺(5mL)的POCl3(20mL)溶液回流1小時。然后將該溶液真空濃縮。將得到的殘余物在0℃下用水(20mL)猝滅，然后用乙醚(3×150mL)提取。將合并的乙醚層用水(2×50mL)、飽和的濃NaHCO3、水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶化合物。
步驟24-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 向攪拌著的2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶(0.67g，4.03mmol)和三乙胺(0.84mL，6.04mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(1.00g，4.03mmol)。將得到的反應溶液在室溫下攪拌1小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)379.25。
實施例704-[(5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在一個大氣壓的H2下，將4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例69，0.15g，0.40mmol)、洗滌的阮內鎳(0.15g)、NH4OH(1mL)的無水乙醇(10mL)混合物劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾并濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠層析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90 CH2Cl2)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)345.28。
實施例714-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟12-氯代-5-氟代-嘧啶 向回流著的2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶(實施例69，步驟1，3.25g，19.47mmol)和鋅(8-30目，3.82g，58.39mmol)的THF(30mL)混合物中緩慢加入乙酸(1.11mL，19.47mmol)。將該反應混合物回流7小時，然后冷卻至室溫，過濾并濃縮，得到2-氯代-5-氟代-嘧啶化合物。
步驟24-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1，0.10g，0.40mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.053g，0.40mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)的DMF(0.5mL)溶液在100℃下加熱6小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(10 CH2Cl2∶1-20IPA∶89-70己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)345.29。
實施例724-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 將(4-甲基-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2a)(0.20g，0.76mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(實施例71，步驟1)(0.10g，0.76mmol)和三乙胺(0.21mL，1.53mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(10 CH2Cl2∶1-10 IPA∶89-80己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯。
M.S.(M+1)359.33。
實施例734-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯步驟14-環(huán)丙基-苯甲酸乙酯 在氮氣氣氛下，將三氯化銦(2.2g，10mmol)和THF(50mL)混合，然后冷卻至-70℃。滴加入環(huán)丙基溴化鎂溶液(33mL，30mmol，0.92M)，期間保持反應溫度為≤-60℃。加入完成后，將反應物攪拌0.5小時，然后冷卻0.5小時后除去冷浴。在氮氣氣氛下，將得到的溶液通過插管加入到回流的4-碘代苯甲酸乙酯(5.5g，20mmol)、反式-二氯代雙(三苯膦)鈀(II)(421mg，0.60mmol)和THF(100mL)混合物中。24小時后，將反應燒瓶中的內容物冷卻，真空除去溶劑。加入水(100mL)和5％KHSO4，將該混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。真空蒸發(fā)濾液，將保留的殘余物經(jīng)快速柱層析(己烷∶EtOAc 95∶5)純化，得到4-環(huán)丙基-苯甲酸乙酯，為橙色油狀物。
步驟2(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇 將4-環(huán)丙基-苯甲酸乙酯(2.46g，13mmol)和THF(250mL)在氮氣氣氛下混合，然后在IPA/干冰浴中冷卻至-70℃。滴加入氫化鋁鋰(20mL，20mmol，1.0M)。2小時后經(jīng)滴加入EtOAc將過量的氫化鋁鋰猝滅。將反應物加溫至25℃，然后真空除去溶劑。加入水(200mL)和幾滴HCl(水溶液，6N)。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。真空除去濾液，將保留的殘余物經(jīng)快速柱層析(己烷∶EtOAc 40∶60)純化，得到(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇，為無色油狀物。
步驟3碳酸4-環(huán)丙基-芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯 按以前類似化合物(Chem.Pharm.Bull.，38(1)110-115(1990)和中間體1A)所述，由(4-環(huán)丙基-苯基)-甲醇制備標題化合物。
步驟44-氨基甲基-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯 按實施例13，步驟1中所述，由碳酸4-環(huán)丙基-芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯制備標題化合物。
步驟54-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯 將(4-環(huán)丙基-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.10g，0.35mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(實施例71，步驟1，0.046g，0.35mmol)和三乙胺(0.097mL，0.69mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-環(huán)丙基-芐基酯。M.S.(M+1)385.31。
實施例744-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯 將(4-氯代-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2B)(0.10g，0.35mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.047g，0.35mmol)和三乙胺(0.099mL，0.71mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IP/己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯。M.S.(M+1)379.26。
實施例754-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯 將(4-氟代-芐基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中間體2C)(0.10g，0.38mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.05g，0.38mmol)和三乙胺(0.11mL，0.75mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加熱6小時，然后真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-芐基酯。M.S.(M+1)363.31。
實施例764-[(2-嘧啶基氨基)-甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯 將4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯(中間體2A)(20.00g，76.23mmol)、2-氯代-嘧啶(8.73g，76.23mmol)和三乙胺(21.25mL，152.46mmol)的DMF(40mL)溶液在100℃下加熱6小時。將該反應溶液冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用飽和NaHCO3(100mL)、水(3×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/IPA/己烷)純化，得到4-[(2-嘧啶基氨基)-甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基芐基酯。M.S.(M+1)341.30。
實施例77[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺步驟14-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 用45分鐘，向冷卻至-78℃的4-氨基甲基哌啶(15g)的250mL無水四氫呋喃混合物中滴加入二-碳酸二-叔-丁基酯(24g)的100mL無水四氫呋喃溶液。在-78℃下攪拌1小時后，將該混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。將混合物濃縮至幾乎干燥，用200mL 10％檸檬酸水溶液稀釋。用3×100mL乙醚萃取混合物，然后用氫氧化鈉顆粒使成堿性，用3×200mL氯仿萃取。將合并的氯仿萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。經(jīng)TLC(用由90∶10氨飽和的氯仿∶甲醇展開)使得到的油狀物均相。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.1(brs，2H)，2.7(brm，2H)，2.6(d，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.1(m，2H).
步驟24-(芐基氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 向冷卻至0℃的4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(21g)的100mL乙酸乙酯溶液中加入100mL飽和碳酸鈉和氯甲酸芐基酯(17g)。將該溶液攪拌3小時，然后分層。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。真空干燥得到產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.3(d，1H)，5.1(s，2H)，4.1(brs，2H)，3.0(brm，2H)，2.6(brm，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.1(m，2H).
步驟3哌啶-4-基甲基-氨基甲酸芐基酯 將4-(芐基氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(35g)和50mL 4N HCl的二噁烷混合物在室溫下攪拌3小時，然后用200mL乙醚稀釋，過濾。得到哌啶-4-基甲基氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽，為白色松散的固體。經(jīng)將該鹽分配在氯仿(50mL)和飽和Na2CO3(50mL)之間得到游離堿。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.9(brs，1H)，3.1(m，2H)，2.6(m，3H)，1.7(m，2H)，1.6(m，2H)，1.1(m，2H).
MS(m+1)＝249.
步驟4[1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸芐基酯 將哌啶-4-基甲基-氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(2g)、25mL二氯甲烷、反式-2-苯乙烯基磺酰氯(1.5g)和3mL的N，N-二異丙基乙胺的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用200mL氯仿稀釋，用100mL飽和碳酸鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥氯仿萃取液，然后濃縮。得到[1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸芐基酯，為白色固體。
1H MR(400MHz，CDCl3))δ7.5-7.2(m，1oH)，6.65 (m，1H)，5.15(s，2H)，4.8(brs，1H)，3.8(d，2H)，3.1(dd，2H)，2.6(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(m，2H)，1.35(m，2H)MS(m+1)＝415.
步驟5C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺 將[1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸芐基酯(2.5g)、20％負載在碳上的氫氧化鈀(1g)、200mL甲醇和50mL四氫呋喃混合物在50psi氫氣、室溫下振動2天。濾出催化劑，用250mL甲醇洗滌。在減壓下濃縮，得到C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.4-7.2(m，5H)，5.1(s，2H)，3.8(d，2H)，3.1(m，4H)，2.7(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(m，5H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝283.
步驟6[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺 將0.5g[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺、0.56g2-溴代嘧啶、25mL 2-丙醇和0.5mL N，N-二異丙基乙胺的混合物加熱至回流過夜。減壓濃縮后，經(jīng)在硅膠上層析純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ8.15(d，2H)，7.3-7.18(m，5H)，6.5(dd，1H)，5.5(dd，1H)，3.8(d，2H)，3.35(d，2H)，3.15(dd，4H)，2.7(m，2H)，1.9(d，2H)，1.8(m，1H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝361.
實施例78{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基胺步驟11-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯 將7g 2-(4-氟代-苯基)-乙醇、25mL氯苯、42mL 37％HCl和0.9gAliquat336(氯化三辛基甲基銨)混合物加熱至回流3天，冷卻，萃取入3×100mL己烷中。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的萃取液，在減壓下濃縮。得到油狀物主要是1-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(dd，2H)，7.0(dd，2H)，3.7(t，2H)，3.05(t，2H).
步驟2硫代乙酸S-[2-(4-氟代-苯基)-乙基]酯 將2.4g 1-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯、30mL DMF和25mL硫代乙酸鉀的混合物在氮氣氣氛下攪拌24小時。將該混合物用200mL水稀釋，然后用3×50mL二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，在減壓下濃縮。真空干燥得到油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(dd，2H)，6.98(dd，2H)，3.08(t，2H)，2.81(t，2H)，2.32(s，3H).
步驟32-(4-氟代-苯基)-乙磺酰氯
將氯氣流分散進攪拌著的、冰冷卻的2.5g硫代乙酸S-[2-(4-氟代-苯基)-乙基]酯、30mL二氯甲烷和30mL水的混合物中1小時。將該混合物用200mL二氯甲烷稀釋，振動并分層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，在減壓下濃縮。用己烷研磨得到白色固體1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.2(dd，2H)，7.0(dd，2H)，3.1(dd，2H)，3.3(dd，2H)，2.32(s，3H).
步驟44-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 用30分鐘，向冰冷卻的、攪拌著的21g 4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)的250mL二氯甲烷的溶液中加入18g二-叔-丁基二碳酸酯的100mL二氯甲烷溶液。攪拌過夜后，將該混合物濃縮至干燥。用己烷研磨得到白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(m，5H)，5.15(s，H)，4.6(brs，1H)，4.2(brs，2H)，3.0(brs，2H)，2.8(m，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.15(m，2H).
步驟5哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔-丁基酯 在氫氣氛下，將28g 4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯、1g 10％披鈀碳、100mL THF和200mL甲醇的混合物攪拌2天。將該混合物過濾，在減壓下濃縮。在減壓下干燥得到白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.8(brs，1H)，3.05(d，2H)，2.9(dd，2H)，2.6(m，3H)，1.6(d，2H)，1.5(m，1H)，1.4(s，9H)，1.05(m，2H).
步驟6{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯 向冰冷卻的、攪拌著的0.2g哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯和0.2mL N，N-二異丙基乙胺的20mL二氯甲烷溶液中加入0.3g 2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰氯。攪拌過夜后，將該混合物用50mL氯仿稀釋，用50mL飽和碳酸鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。用己烷研磨得到白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，4.6(brm，1H)，3.8(d，2H)，3.1(m，3H)，3.0(m，2H)，2.7(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(brm，2H)，1.42(s，9H)，1.3(m，2H).
步驟7C-{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基}-甲胺 將0.4g{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯和5mL 4N HCl的二噁烷混合物在室溫下攪拌3小時，然后用50mL氯仿稀釋，用50mL飽和碳酸鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。產(chǎn)物為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，3.92(d，2H)，3.1(s，4H)，2.7(dd，2H)，2.6(d，2H)，1.8(d，2H)，1.5(brm，3H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝301.
步驟8{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺 將0.3g C-{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基}-甲基胺、0.3g 2-溴代嘧啶、25mL 2-丙醇和0.3mL N，N-二異丙基乙胺的混合物加熱至回流過夜。在減壓下濃縮后，經(jīng)制備性層析將殘余物純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體。
1H NMR(40MHz，CDCl3))δ8.25(d，2H)，7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，6.58(dd，1H)，5.25(brm，1H)，3.82(d，2H)，3.4(dd，2H)，3.15(s，4H)，2.75(dd，2H)，1.9(d，2H)，1.8(m，1H)，1.3(m，2H)MS(m+1)＝379.
實施例793-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯步驟11-芐基-吡咯烷-3-甲酰胺 向4.4g 1-芐基-吡咯烷-3-甲酸甲基酯(M.J.Kornet，P.A.Thio，S.E.Tan，J.Organic Chemistry，333637-3639(1968))和3g甲酰胺的10mL無水DMF的加熱至100℃的混合物中，用20分鐘滴加入0.33g溶于甲醇中鈉的甲醇鈉溶液。在100℃下攪拌1小時后，將該混合物冷卻至室溫，加入100mL異丙醇。將混合物濃縮至干燥。用200mL氯仿研磨殘余物，過濾，在減壓下濃縮至干燥。得到由TLC(用90∶10氨飽和的氯仿∶甲醇展開)完全均化的油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.1(5H)，4.3(brs，2H)，3.5(d，2H)，3.4(m，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，1H)，2.25(m，1H)，1.9(m，1H).
步驟23-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 在50psi氫氣下，將4.5g 1-芐基-吡咯烷-3-甲酰胺、200mL THF、20mL甲醇和1g 20％氫氧化鈀-碳振動12小時。濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。真空干燥得到3g油狀物。向攪拌著的粗制殘余物的500mL氯仿溶液中加入5.5g N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺和2.2mL三乙胺。將混合物攪拌過夜，然后用50mL飽和碳酸鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮至干燥。經(jīng)硅膠層析純化，用90∶10乙酸乙酯∶甲醇洗脫，得到3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.6(brm，2H)，3.6(m，3H)，3.4(m，1H)，2.9(brm，1H)，2.1(m，2H).
步驟33-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 將1g 3-氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐基酯和24mL 1M硼烷-THF的混合物在室溫下攪拌24小時，然后小心地用50mL 3N HCl猝滅。將混合物在減壓下濃縮，然后分配在50mL氯仿和25mL飽和碳酸鈉水溶液之間。濃縮合并的萃取液后，經(jīng)硫酸鎂干燥，得到3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，3.7-4(復合，4H)，2.7(m，1H)，2.4-2.0(復合，2H)，1.6(m，4H).
步驟43-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 將3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(0.15g)、2-溴代嘧啶(0.25g)、2-丙醇(10mL)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL)的混合物加熱至回流過夜。在減壓下濃縮后，經(jīng)制備性色譜純化得到的殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到3-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯，為固體1H NMR(400MHz，CDCl3))δ8.15(d，2H)，7.3(m，5H)，6.5(dd，1H)，5.8(m，1H)，5.1(s 2H)，3.s(m，2H)，3.4(m，3H)，3.2(m，1H)，2.55(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)MS(m+1)＝313.
實施例80(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐基酯步驟14-乙?；?哌啶-1-甲酸芐基酯 用10分鐘，向冷卻至0℃的5g 4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸芐基酯(S.Nahm and S.W.Weinreb，Tetrahedron Letters，223815-3818(1981))的50mL無水THF溶液中滴加入6mL 3M甲基溴化鎂的乙醚溶液。在0℃下攪拌1小時后，將得到的混合物用50mL1N HCl猝滅，用3×50mL乙醚萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。真空干燥得到4-乙?；?哌啶-1-甲酸芐基酯，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.2(brs，2H)，2.9(brt，2H)，2.5(m，1H)，2.2(s，3H)，1.9(m，2H)，1.6(m，2H).
步驟24-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4.0g 4-乙?；?哌啶-1-甲酸芐基酯、25mL吡啶和6g鹽酸羥胺混合物加熱至100℃12小時。將該混合物在減壓下濃縮，然后分配在200mL乙酸乙酯和50mL 1N HCl之間。有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮至干燥。真空干燥得到4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐基酯，為固體1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.3(brs，2H)，2.8(brt，2H)，2.3(m，1H)，2.05 and 1.85(2s，3H)，1.8(m，2H)，1.5(m，2H).
步驟34-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氫氣氛下，將3.2g 4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐基酯、0.4g二碳酸二-叔-丁酯、0.15g 10％披把碳和20mL THF混合物攪拌2小時。將該混合物過濾，在減壓下濃縮。在真空中干燥，得到4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(brs，2H)，2.7(brt，2H)，2.25(m，1H)，1.8(s，3H)，1.7(m，2H)，1.42(m，2H)，1.4(s，9H).
步驟4(R，S)4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 將3g 4-(1-羥基亞氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、5g阮內鎳和100mL5％氨的乙醇混合物在55psi氫氣下振動12小時。將該混合物過濾，在減壓下濃縮。將得到的粗制產(chǎn)物吸收入250mL氯仿中，經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。在真空中干燥，得到(R，S)4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(brs，2H)， 2.6(brm，3H)2.25(m，1H)，1.6(dd，2H)，1.4(s，9H)，1.2(m，2H)，1.1(m，2H)，1.0(d，3H).
步驟5(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 將3g 4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、2.5g 4-溴代吡啶鹽酸鹽、3.6g叔-丁醇鈉、0.14g乙酸鈀、0.38g外消旋BINAP和50mLTHF的混合物加熱至回流12小時。將該混合物冷卻，用50mL水稀釋，在減壓下濃縮。將得到殘余物分配在500mL氯仿和200mL水之間。經(jīng)硫酸鎂干燥萃取液，在減壓下濃縮。經(jīng)層析純化，用90∶10用氨飽和的氯仿∶甲醇洗脫，得到(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯樹脂1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H)，6.4(d，2H)，4.3(d，1H)，4.15(brs，2H)，3.2(m，1H)，2.65(m，2H)，2.5(m，1H)，1.7(dd，2H)，1.6(m，1H)，1.42(s，9H)，1.25(m，2H)，1.15(m，2H)，1.1(d，3H).
步驟6(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將0.1g 4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯和10mL 4N HCl的二噁烷混合物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮至干燥。將殘余物用50mL氯仿和1mL飽和碳酸鈉稀釋，冷卻至0℃，用0.05mL氯甲酸芐基酯處理。將得到的溶液攪拌3小時，然后分層。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)制備性色譜純化，用90∶10用氨飽和的氯仿∶甲醇洗脫，得到(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H)，7.3(m，5H)，6.4(d，2H)，4.38(d，1H)，4.15(brs，2H)，3.4(m，1H)，2.9(m，1H)，2.75(m，2H)，1.65(dd，2H)，1.6(m，1H)，1.32(m，4H)，1.1(d，3H)MS(m+1)＝340.
除另有說明外，使用與在實施例77、步驟6中所述相似的條件和方法，由本文所述的伯胺和氯-取代的雜環(huán)制備以下實施例81-103實施例81N2-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-喹唑啉-4-基胺(由2，4-二氯代喹唑啉和氨的THF溶液在室溫下制備2-氯代-喹唑啉-4-基胺；N.B.Chapman，G.M.Gibson，F(xiàn).G.Mann，J.Chem.Soc.，1947，890-899)制備實施例81MS(m+1)＝426。
實施例82[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-(9H-嘌呤-2-基)-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2-氰代-9H-嘌呤(根據(jù)S.R.Brashears，S.S.Wang，S.G.Bechtolt，B.E.Christensen，J.Am.Chem，Soc.，813789-3792(1959)制備2-氯代-9H-嘌呤)制備實施例82MS(m+1)＝401。
實施例832-{[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-嘧啶-4-甲酰胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-嘧啶-4-甲酰胺(根據(jù)G.D.Davies，D.E.O’Brien，L.R.Lewis，C.C.Cheng，J.Heterocyclic Chem.，1130-131(1964)制備2-氯代-嘧啶-4-甲酰胺)制備實施例83MS(m+1)＝404。
實施例84(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-9-甲基-9H-嘌呤(根據(jù)G.B.Eilon，J.Org.Chem.，272478-2491(1962)制備6-氯代-9-甲基-9H-嘌呤)制備實施例84MS(m+1)＝415。
實施例85(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-7-甲基7H-嘌呤(根據(jù)G.B.Eilon，J.Org.Chem.，272478-2491(1962)制備6-氯代-7-甲基-7H-嘌呤)制備實施例85MS(m+1)＝415。
實施例864-(蝶啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯和4-甲硫基-蝶啶(根據(jù)A.A.Brown，D.J.Brown，h.C.S.Wood，J.Chem.Soc.，1954，3832-3839制備4-甲基-蝶啶)制備實施例86MS(m+1)＝379。
實施例874-[(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯和4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根據(jù)U.Lupke，F(xiàn).Seela，Chem.Ber.，1123832-3839(1979)制備4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)制備實施例87MS(m+1)＝366。
實施例884-[(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酯和7-氯代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(根據(jù)Y.Mizuno，T.Itoh，K.Saito，Chem.Pharm.Bull.，12866-872(1964)制備7-氯代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)制備實施例88MS(m+1)＝366。
實施例89(3-氯代-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2，3-二氯代吡嗪(回流2-丁醇)制備實施例89MS(m+1)＝396。
實施例90[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-吡嗪-2-基胺 通過在1個大氣壓的氫氣下，經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇-三乙胺中氫化，用(3-氯代-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺制備實施例90MS(m+1)＝361。
實施例91(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2，4-二氯代-5-甲基-嘧啶制備實施例91MS(m+1)＝410。
實施例92(5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺
通過在1個大氣壓的氫氣下，經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇-三乙胺中氫化，用(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺制備實施例92MS(m+1)＝375.5。
實施例93[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-4-基胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2，4-二氯代-嘧啶，隨后在1個大氣壓的氫氣下經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇-三乙胺中氫化，制備實施例93MS(m+1)＝361.5。
實施例94(4-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-4-甲基-嘧啶制備實施例94MS(m+1)＝375.5。
實施例955-氟代-N2-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基胺制備實施例95MS(m+1)＝394.5。
實施例96N2-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-嘧啶-4-基胺(在1個大氣壓的氫氣下，經(jīng)5％披鈀碳，在乙醇中氫化制備2，4-氯代-嘧啶-4-基胺)制備實施例96MS(m+1)＝376.5。
實施例97(3-甲基-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和3-溴代-吡嗪-2-甲酸甲酯，隨后在0℃下，在THF溶液中，經(jīng)三-仲-丁基硼氫化鋰還原制備實施例97MS(m+1)＝375.5。
實施例98{1-[2-(2-氟代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺 按以上實施例78、步驟1-7中所述，由2-(2-氟代-苯基)-乙醇制備實施例98MS(m+1)＝378.5。
實施例99{1-[2-(4-氯代-苯基)-乙磺?；鵠-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺 按以上實施例78、步驟1-7中所述，由2-(4-氯代-苯基)-乙醇制備實施例99MS(m+1)＝396。
實施例100嘧啶-2-基-[1-(2-對-甲苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 按以上實施例78、步驟1-7中所述，由2-(4-甲基-苯基)-乙醇制備實施例100MS(m+1)＝375.5。
實施例1013-(蝶啶-4-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 由3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(實施例79，步驟3)和4-甲硫基-蝶啶(A.A.Brown，D.J.Brown，h.C.S.Wood，J.Chem.Soc.，1954，3832-3839)制備實施例101MS(m+1)＝365.4。
實施例1023-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸芐基酯 由3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(實施例79，步驟3)和6-氯代-9H-嘌呤制備實施例102MS(m+1)＝353.4。
實施例1033-硝基-N6-[1-(2-苯基-乙基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-哌啶-2，6-二胺 由C-[1-(2-苯基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-3-硝基-吡啶-2-基胺制備實施例103MS(m+1)＝420.5。
實施例104(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-[1-(2-苯基-乙基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-胺 在1個大氣壓的氫氣下，將3-硝基-N6-[1-(2-苯基-乙基磺?；?-哌啶-4-基甲基]-哌啶-2，6-二胺(實施例103)(1mmol)經(jīng)0.5g阮內鎳在15mL THF/甲醇中氫化1小時，隨后立即通過與5mL 96％甲酸和2mL37％鹽酸在回流下加熱過夜，將粗制產(chǎn)物、空氣敏感的三氨基吡啶轉化為咪唑并[4，5-b]吡啶，制備實施例104。使用氫氧化鈉釋放出游離堿，經(jīng)制備色譜純化，用90∶10氯仿∶甲醇洗脫∶MS(m+1)＝400.5。
實施例1054-[(1H-苯并咪唑-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由1H-苯并咪唑-4-基胺(通過將1.5g 3-硝基-苯-1，2-二胺的50mL原甲酸三乙基酯與10mg對-甲苯磺酸一水合物加熱至回流過夜，在減壓下濃縮至干燥，與回流的3 N HCl水解1小時，用NaOH中和，制備1H-苯并咪唑-4-基胺。然后冷卻，經(jīng)過濾收集得到的4-硝基-苯并咪唑產(chǎn)物。在1個大氣壓氫氣下，使用阮內鎳，在乙醇溶液中催化還原1小時，得到1H-苯并咪唑-4-基胺，為空氣敏感的固體)和4-甲?；?哌啶-1-甲酸芐基酯(由4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸芐基酯，使用由S.Nahm和S.W.Weinreb，Tetrahedron Letter，223815-3818(1981)所述的方法制備)在1mmol規(guī)模下，通過在5mL1，2-二氯甲烷中，在1個大氣壓氫氣下，經(jīng)0.5阮內鎳使用三乙酰氧基硼氫化鈉進行還原性胺化作用，隨后立即經(jīng)與5mL 96％甲酸和2mL37％鹽酸在回流下加熱過夜，將空氣敏感的粗制產(chǎn)物轉化為咪唑并[4，5b]吡啶制備實施例105。使用氫氧化鈉釋放出游離堿，經(jīng)制備色譜純化，用90∶10氯仿∶甲醇洗脫MS(m+1)＝365.5。
實施例1064-[(3-羥基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 由4-(3-羥基-吡啶-4-基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸芐基酯(其通過4-氨基-吡啶-3-醇和N-芐基氧基羰基哌啶4-甲酸EDC偶合制備)在室溫下經(jīng)硼烷-THF還原過夜制備實施例106。將該反應物經(jīng)緩慢加入1NHCl直至pH＝2猝滅，然后用10 N NaOH堿化至pH＝10。用氯仿萃取得到粗制產(chǎn)物，該粗制產(chǎn)物經(jīng)制備色譜純化，用90∶10∶氨飽和的氯仿∶甲醇洗脫，得到4-[(3-羥基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯∶MS(m+1)＝342.4。
實施例1073-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯鹽酸鹽步驟1(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺 在裝備有加料漏斗、氮氣插口以及橡膠隔膜的三個頸口燒瓶中放入1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(5.5mL，5.5mmol)的溶液。通過注射器向所述溶液中滴加入8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-外-甲腈(EP 31219AI 19810701)(1.13g，5.0mmol)的干燥四氫呋喃溶液。將得到的混合物在60℃下攪拌3小時。將混合物在冰浴中冷卻，然后滴加入3N氫氧化鈉溶液(25mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的萃取液，干燥(硫酸鈉)，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺粗產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(2H，d，J7Hz)，7.34-7.23(3H，m)，3.54(2H，s)，3.21(2H，m)，2.55(2H，d，J6.5Hz)，2.01(2H，m)，1.67(1H，m)，1.60(2H，d，J8Hz)，1.56-1.34(6H，m).質譜231.50(M+1)。
步驟2(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺 在氮氣氣氛下，向(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺(0.999g，4.3mmol)、4-溴代吡啶鹽酸鹽(0.719g，3.7mmol)、乙酸鈀(0.033g，0.15mmol)和(±)-BINAP(0.092g，0.15mmol)的四氫呋喃(34mL)混合物中加入叔丁醇鈉(0.86g，8.9mmol)。將該混合物在70℃、氮氣氣氛下攪拌18小時。將混合物用乙醚(35mL)稀釋，用鹽水(2×35mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(1.42g)，為棕色樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)快速層析，先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脫除去雜質，然后用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(10∶90∶1增加到20∶80∶2)洗脫，得到黃色泡沫狀物(1.08g)。將該泡沫狀物用乙醚研磨得到晶狀固體。濾出該固體，然后在真空中干燥，得到(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(2H，m)，7.39(2H，d，J1.5Hz)，7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，6.41(2H，m)，4.25(1H，brs)，3.55(2H，s)，3.25(2H，m)，3.02(2H，t，J6Hz)，2.05(2H，m)，1.97(1H，m)，1.55(6H，m).質譜308.36(M+1)。
步驟3(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯
將(8-芐基8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺(0.707g，2.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.037g，0.30mmol，0.13當量)和二碳酸二-叔-丁基酯(0.79g，3.6mmol)的乙腈混合物在氮氣氣氛、室溫下攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮，然后將殘余物吸收進二氯甲烷(60mL)中。將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.96g)，為橙色樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)快速層析，先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脫，然后用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(10∶90∶1)洗脫，得到(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，為黃色油狀物。
1H MR(CDCl3)δ8.52(2H，m)，7.40-7.23(5H，m)，7.19(2H，m)，3.60(2H，d，J7Hz)，3.51(2H，m)，3.18(2H，brs)，1.99(3H，m)，1.48(9H，s)，1.42(6H，m).
步驟4(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯 將(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(0.917g，2.25mmol)和10％披鈀碳(0.60g)的甲醇(25mL)混合物氫化(53psi氫氣)18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。用甲醇(3×25mL)洗滌濾餅，然后在減壓下濃縮濾液，得到粗制產(chǎn)物(0.592g)，為樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物經(jīng)在硅膠上快速層析，用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(10∶90∶1增加至20∶80∶2)洗脫，得到產(chǎn)物，為固體狀白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(2H，m)，7.19(2H，m)，3.80(2H，s)，3.64(2H，d，J7Hz)，2.6-2.0(1H，brs)，2.10(1H，m)，2.07(2H，m)，1.63(6H，m)，1.48(9H，s).
步驟53-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯 向快速攪拌著的、在冰浴中冷卻的(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(95mg，0.30mmol)、碳酸氫鈉(76mg，0.90mmol)、二氯甲烷(0.8mL)和水(0.8mL)的混合物中加入氯甲酸芐基酯(57μL，68mg，0.40mmol)。將該混合物攪拌18小時，同時從冰浴溫熱至室溫。將混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，分層。用水(2mL)和鹽水(2mL)洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(112mg)，為淺黃色油狀物。將該粗制產(chǎn)物在2mm硅膠制備板上層析，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脫，得到3-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯，為無色樹膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(2H，d，J6Hz)，7.34(5H，m)，7.17(2H，d，J6Hz)，5.12(2H，s)，4.29(2H，brs)，3.56(2H，d，J7Hz)，2.17(1H，m)，1.92(2H，m)，1.55-1.31(15H，m).
步驟63-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯鹽酸鹽
用2分鐘，向在冰浴中冷卻的3-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯(54mg，0.12mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中起泡通入氯化氫。將該溶液冰浴冷卻下攪拌1小時，用氮氣脫氣，然后在減壓下濃縮。將殘余的樹膠狀物溶于二氯甲烷(0.5mL)中，用乙醚(5mL)稀釋該溶液，沉積樹膠狀物。潷去上清液，將所述樹膠狀物用乙醚研磨，濾出得到的固體，在真空中干燥，得到3-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯鹽酸鹽，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.34(1H，brs)，8.68(1H，m)，8.19(1H，brs)，8.06(1H，brs)，7.36(5H，m)，6.90(2H，d，J7Hz)，5.08(2H，s)，4.20(2H，brs)，3.11(2H，t，J6Hz)，2.17(1H，m)，1.88(2H，m)，1.65(4H，m)，1.31(2H，m).質譜352.41(M+1)。
實施例1083-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯步驟1(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯 向(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)甲胺(實施例107，步驟1)(0.65g，2.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二碳酸-二-叔-丁基酯(0.65mL，0.69g，3.0mmol)。將該溶液在氮氣氣氛下攪拌18小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋該溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.993g)，為淺黃色固體。將粗制產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液(5mL)通過硅膠墊過濾，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ7.37(2H，d，J7Hz)，7.30(2H，t，J7Hz)，7.24(1H，m)，4.55(1H，brs)，3.53(2H，s)，3.19(2H，s)，2.99(2H，m)，2.00(2H，m)，1.80(1H，m)，1.55(4H，m)，1.44(11H，m).
步驟2(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯 將(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.892g，2.7mmol)和10％披鈀碳(0.55g)的甲醇(50mL)混合物在氫氣氣氛下氫化18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。用甲醇(3×25mL)洗滌濾餅，在減壓下濃縮濾液，得到粗制的(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ4.57(1H，brs)，3.53(2H，s)，2.96(2H，m)，1.95-1.77(4H，m)，1.72-1.50(4H，m)，1.44(9H，m)，1.24(2H，m).質譜241.32(M+1)。
步驟33-外-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯 向8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(0.84g，3.5mmol)的乙腈(35mL)混合物中加入1-{[(芐基氧基)羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮(0.87g，3.5mmol)。將該混合物在氮氣氣氛下攪拌18小時。將得到的溶液在減壓下濃縮。將殘余物分配在乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)之間，分層。用水(2×75mL)和鹽水(50mL)洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(1.31g)，為白色固體。將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(30∶70增加到50∶50)洗脫，得到3-外-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(5H，m)，5.13(2H，s)，4.56(1H，brs)，4.32(2H，brs)，2.94(2H，m)，2.00(3H，m)，1.62(4H，m)，1.48-1.25(11H，m).質譜375.39(M+1)。
步驟43-外-氨基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯 將3-外-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯(0.94 g，2.5mmol)放置在氮氣氣氛下的園底燒瓶中，然后在冰浴中冷卻。滴加入三氟乙酸(6mL)，將該混合物在冰冷卻下攪拌1小時。將混合物倒入冰冷卻的5N氫氧化鈉溶液(16mL)中，然后將該混合物水溶液用二氯甲烷(4×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌萃取液，干燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到無色油狀物產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(5H，m)，5.14(2H，s)，4.33(2H，brs)，2.52(2H，d，J6Hz)，1.96(2H，m)，1.88(1H，m)，1.67(2H，d，J7Hz)，1.61(2H，m)，1.42-1.25(4H，m).
質譜275.34(M+1)。
步驟53-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯
將3-外-氨基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸芐基酯(27mg，0.10mmol)、6-氯代嘌呤(31mg，0.20mmol)和二異丙基乙胺(35μL，0.20mmol)的異丙醇(2mL)溶液在回流下加熱18小時。將得到的混合物減壓濃縮，然后將殘余物吸收進乙酸乙酯(3mL)中。將得到的混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)、水(2×1mL)和鹽水(1mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(39mg)，為黃色固體。將該固體在熱乙酸乙酯(1mL)中研磨，將混合物冷卻至室溫，將固體沉淀物濾出，在真空中干燥，得到3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br s)，8.16(1H，s)，8.07(1H，s)，7.61(1H，brs)，7.35(5H，m)，5.08(2H，d，J2Hz)，4.17(2H，brs)，3.32(2H，m)，2.26(1H，m)，1.86(2H，br s)，1.61(4H，m)，1.34(2H，m).
質譜393.36(M+1)。
實施例1093-外-[(3-氯代吡嗪-2-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯 使用基本上如對于3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯(實施例108)所述的方法，但是用2，3-二氯代吡嗪取代6-氯代嘌呤，得到粗制產(chǎn)物(51mg)，為油狀物。將該粗制產(chǎn)物通過硅膠墊過濾，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫，在減壓下濃縮濾液。將殘余的油狀物溶于乙醚中，在減壓下蒸發(fā)溶劑，在真空中干燥殘余物，得到3-外-[(3-氯代吡嗪-2-基氨基)甲基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸芐基酯，為黃色樹脂狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(1H，d，J3Hz)，7.56(1H，d，J3Hz)，7.36(5H，m)，5.20(1H，m)，5.15(2H，s)，4.34(2H，brs)，3.32(2H，m)，2.21(1H，m)，1.97(2H，m)，1.66(4H，m)，1.60-1.40(2H，m).質譜387.27(M+1)。
實施例110[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺步驟1[8-(2-反式-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯 在氮氣氣氛下，向在冰浴中冷卻的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(實施例107，步驟1)(0.60g，2.5mmol)和二異丙基乙胺(0.52mL，0.39g，3.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，用10分鐘滴加入反式-2-苯基乙磺?；?0.57g，2.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將得到的混合物在氮氣氣氛下攪拌18小時，同時從冰浴中溫熱至室溫。將該溶液用二氯甲烷(125mL)稀釋，用1N氫氧化鈉溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.95g)，為黃色樹膠狀物。將該粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)快速柱層析，用乙酸乙酯∶己烷(33∶67增加至50∶50)洗脫，得到[8-(2-反式-苯基乙磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為無色樹膠。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.40(6H，m)，6.65(1H，d，J15Hz)，4.58(1H，brs)，4.24(2H，brs)，3.00(2H，m)，1.96(3H，m)，1.69(3H，m)，1.54(3H，m)，1.44(9H，m).
步驟2[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯 將[8-(2-反式-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯(0.61g，1.5mmol)和20％氫氧化披鈀碳(0.30g)的乙醇(50mL)混合物氫化(52psi氫氣)18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。用乙醇(3×25mL)洗滌濾餅，然后在減壓下濃縮濾液，得到粗制的[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯產(chǎn)物，為樹膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.20(5H，m)，4.56(1H，brs)，4.24(2H，brs)，3.24(2H，m)，3.11(2H，m)，2.98(2H，t，J6Hz)，2.02(2H，m)，1.92(1H，m)，1.74-1.51(4H，m)，1.44(9H，s)，1.37(2H，m).
步驟3C-[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基]甲胺 將粗制的[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯(0.64g，1.5mmol)的二氧六環(huán)(2mL)和3N鹽酸(2mL)的溶液在回流下加熱3小時。在減壓下除去溶劑。將含水的殘余物在冰浴中冷卻，用3N氫氧化鈉溶液使其堿化。將所述含水混合物用二氯甲烷(4×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(0.404g)，為淺黃色油狀物。將粗制產(chǎn)物的二氯甲烷溶液通過硅膠墊過濾，用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(20∶80∶2)洗脫，得到C-[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基]甲胺，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，7.21(2H，d，J7Hz)，4.24(2H，m)，3.24(2H，m)，3.11(2H，m)，2.56(2H，d，J6Hz)，2.03(2H，m)，1.82-1.65(5H，m)，1.37(4H，m).
質譜309.33(M+1)。
步驟4[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺 將C-[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外基]甲胺(31mg，0.10mmol)、2-溴代嘧啶(32mg，0.20mmol)和二異丙基乙胺(35μL，0.20mmol)的異丙醇(2mL)溶液在回流下加熱18小時。將該混合物在減壓下濃縮，然后將殘余物吸收進乙酸乙酯(3mL)中。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1mL)、水(2×1mL)和鹽水(1mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物(39mg)，為黃色固體。將粗制產(chǎn)物在1mm硅膠制備板上層析，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫，得到無色樹膠狀物(27mg)。將該樹膠狀物從乙酸乙酯中結晶，濾出沉淀物，在真空中干燥，得到[8-(2-苯基乙磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(2H，d，J5Hz)，7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，7.21(2H，d，J7Hz)，6.53(1H，t，J5Hz)，5.11(1H，m)，4.25(2H，m)，3.31(2H，t，t，J6.5Hz)，3.24(2H，m)，3.12(2H，m)，2.03(3H，m)，1.74(4H，m)，1.46(2H，m).質譜387.31(M+1)。
實施例1111-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-4-噻吩-2-基-丁-1-酮 按實施例30、步驟1中所述將4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸芐基酯(實施例16)氫化。將得到的哌啶與EDC(1.3當量)、HOBT(1.0當量)和4-噻吩-2-基丁酸(1.0當量)的DMF溶液混合并攪拌2小時。將得到的反應溶液分配到乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，用pH4.5檸檬酸緩沖液(10％檸檬酸和氫氧化鈉)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮得到1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-4-噻吩-2-基-丁-1-酮。M.S.(M+1)345.25實施例1123-苯基-1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 除了以3-苯基丙酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按實施例111中所述制備標題化合物。
M.S.(M+1)325.28實施例113(2-苯基-環(huán)丙基)-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮 除了以2-苯基-環(huán)丙基甲酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按實施例111中所述制備標題化合物。
M.S.(M+1)337.27實施例1142-苯氧基-1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮 除了以苯氧基乙酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按實施例111中所述制備標題化合物。
M.S.(M+1)341.27實施例1154-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸噻吩-3-基甲基酯 除了以噻吩-3-基-甲醇代替3-氟代芐基醇外，按實施例30中所述制備標題化合物。
M.S.(M+1)332.31實施例116N-芐基-N’-氰基-N”-[4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶基]胍 -78℃下，向二苯基氰基碳酰胺(0.44mmol)的THF(3mL)溶液中滴加入芐基胺(0.44mmol，溶于2mL THF中)。除去冷浴，達到20℃后加入哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基胺(0.44mmol，溶于2mL DMF中，實施例30)。將得到的反應混合物加熱至90℃14小時，真空除去揮發(fā)物，將得到的殘余物經(jīng)硅膠層析純化。
M.S.(M+1)349.38實施例1174-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-芐基酯 按實施例47中所述制備標題化合物，使2，3-二氯代吡嗪與實施例2b反應得到標題化合物。
M.S.(M+1)395實施例1184-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 如在實施例47中所述制備標題化合物，使2，3-二氯代吡嗪與實施例2a反應得到標題化合物。
M.S.(M+1)375
實施例1194-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸1，2-二氫化茚-2-基酯 步驟14-氨基甲基-哌啶-1-甲酸1，2-二氫化茚-2-基酯 按制備中間體2A-E中所述相同的方法制備標題化合物。
步驟24-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸1，2-二氫化茚-2-基酯按實施例47中所述，使2，3-二氯代吡嗪與在步驟1中所述的胺反應制備標題化合物。M.S.(M+1)387實施例1204-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-芐基酰胺 步驟14-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酰胺 按制備中間體2A-E中所述相同的方法制備標題化合物，但用異氰酸芐基酯代替中間體1A-E。
步驟24-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酰胺按實施例47中所述制備標題化合物，使2，3-二氯代吡嗪與在步驟1中所述的胺反應，得到標題化合物。M.S.(M+1)360實施例1214-[(3-氰基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實施例47中所述類似的方法制備標題化合物，使用2-氯代-3-氰基吡嗪(Maybridge Chemicals)代替2，3-二氯代吡嗪。M.S.(M+1)352實施例1224-[(3-氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯三氟乙酸鹽 在氮氣氣氛下，向4-[(3-氰基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-芐基酯(130mg)(實施例121)的乙醇(10mL)溶液中加入阮內鎳(20mg)，然后將該混合物在氫氣(1atm)下攪拌8小時。將反應物過濾，真空濃縮，然后使用反相層析C-18(梯度洗脫0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物，為三氟乙酸鹽。M.S.(M+1)356
實施例1234-[(6-氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯三氟乙酸鹽 由2-氯代-6-氰基吡嗪(L.Bemadi等Gazz.Chim.Ital.，91，1431(1961))和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)，按制備實施例122中所述類似的方法制備該標題化合物。M.S.(M+1)356實施例1244-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 將4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(2.72g，7.54mmol)和0.5M甲醇鈉的甲醇(40mL)溶液在氮氣氣氛下、60℃下加熱2天，冷卻，蒸發(fā)，然后將殘余物分配在EtOAc和水之間。用鹽水洗滌有機層，干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗制物質，經(jīng)硅膠快速層析(梯度25-100％EtOAc己烷)純化，得到所需化合物，為固體。將所述固體與大約(10mL)2∶1乙酸異丙酯∶己烷一起攪拌，過濾，得到標題化合物，為白色固體。M.S.(M+1)357
實施例1254-[(3-乙氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實施例124中所述，使用乙醇鈉的乙醇溶液代替甲醇鈉的甲醇溶液制備標題化合物。
M.S.(M+1)371實施例1264-[(3-異丙氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 按實施例124中所述，使用異丙醇鈉的異丙醇溶液代替甲醇鈉的甲醇溶液制備標題化合物。
M.S.(M+1)385實施例127{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-((1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮
步驟14-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氮氣氛下，將2，3-二氯吡嗪(1.0g，0.0067mol)、叔-丁基-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.6g，0.0075mol)(Astatech)和碳酸銫(2.4g，0.0075mol)的乙腈(10mL)溶液加熱至90℃18小時。將反應物真空濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機萃取液，過濾，在硅膠上層析，用10-30％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)327步驟24-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氮氣氣氛下、75℃下，將4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(3.0g，0.0092mol)和0.5M甲醇鈉的甲醇(40mL)溶液加熱18小時。將反應物真空濃縮，用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水洗滌(pH＝9，用NaOH調節(jié))。經(jīng)硫酸鈉干燥有機提取液，過濾，濃縮，得到標題化合物。M.S.(M+1)323步驟34-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶 將4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-叔丁基酯(0.5g，0.0015mol)和三氟乙酸(5mL)溶液在氮氣氛下攪拌0.5小時。將反應物真空濃縮，使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90/10/2)在硅膠上層析，得到標題化合物。M.S.(M+1)223步驟4{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]哌啶-1-基}-((1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 將4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(0.093g，0.00042mol)、1-羥基苯并三唑(0.078g，0.0005mol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.097g，0.0005mol)和(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med，Chem.，15，1187，1972)(0.072g，0.00044mol)的DMF(2mL)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用10％碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，隨后用鹽水(10mL)洗滌，真空濃縮，然后在硅膠上層析，使用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脫。從乙醚/己烷中結晶，得到標題化合物。M.S.(M+1)367實施例128[2-((1R，2R)-(2-氟代-苯基))-環(huán)丙基]-{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮 經(jīng)用于制備實施例127、步驟4相似的方法制備標題化合物，使用(1R，2R)-2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸如下制備M.S.(M+1)385
步驟1(R，R)-2-(2-氟代-苯基)-環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯 在氮氣氣氛下，向三氟甲磺酸酮(2∶1苯復合物)(21mg，0.041mmol)的氯仿(20mL)溶液中加入2，2’-異亞丙基雙(4S)-4-叔-丁基-2-噁唑啉(12.5mg，0.042mmol)，將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物在氮氣氣氛下過濾進燒瓶中，加入2-氟苯乙烯(1.0g，8.19mmole)。用1.5小時滴加入叔-丁基重氮基乙酸酯(0.63mL，4.09mmole)的氯仿(10mL)溶液，將該混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物真空濃縮，在硅膠上層析，用3-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到高-Rf(0.6)-反式的標題化合物，為油狀物。
1H NMR400MHz(δ，CDCl3)δ1.22(m，1H)，1.48(s，9H)，1.54(m，1H)，1.84(m，1H)，2.58(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.17(m，1H).
步驟22-(2-氟代-苯基)-環(huán)丙基甲酸 在0℃下，向來自步驟1的叔-丁基酯(0.52g，0.0022mole)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，得到標題化合物，為油狀物。經(jīng)手性HPLC(Chirapak AD，250×4.6mm)，使用95/5(A/B)0.2％三氟乙酸的己烷(A)和乙醇(B)，1mL/min對該酸的分析，顯示所述物質的純度為≥94％EE。M.S.(M+1)181。
實施例129[2-((1R，2R)-(2，6-二氟代-苯基))-環(huán)丙基]-{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮 經(jīng)用于制備實施例127、步驟4中所述相似的方法，使用(1R，2R)-2-(2，6-二氟代苯基)環(huán)丙基甲酸(以用于制備2-(2-氟代苯基)-環(huán)丙基甲酸相似的方法制備(實施例128))制備標題化合物。
M.S.(M+1)403。
實施例1304-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 將4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實施例1 27，步驟3)(0.093g，0.00042mol)和N-(4-甲基芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(中間體1A)(118mg)的DMF(2mL)的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用10％碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，隨后用鹽水(10mL)洗滌，真空濃縮，然后在硅膠上層析，經(jīng)5-15％丙酮/二氯甲烷梯度洗脫。真空濃縮，隨后從乙醚/己烷中結晶，得到標題化合物。M.S.(M+1)371。
實施例1314-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟14-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在氮氣氣氛下，向4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-叔-丁基酯(實施例127，步驟2)(2.0g，0.0062mol)的氯仿(160mL)溶液中加入吡啶(0.528mL，0.0064mol)，隨后緩慢加入(約1小時)溴(1.044g，0.0064mol)的氯仿(16mL)溶液。將反應物用水(100mL)稀釋，移出有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到油狀物。將該油狀物在硅膠上層析，使用0-4％丙酮/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)401。
步驟24-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在氮氣氣氛下，向4-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.5g，0.00125mol)的DMSO(10mL)溶液中加入氰化銅(0.565g，0.00625mol)，將混合物加熱至150℃1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用20％氫氧化銨的水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋，攪拌1小時。移出有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到油狀物。將該油狀物在硅膠上層析，使用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)348。
步驟34-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶 以與實施例127、步驟3中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制備以上化合物。
M.S.(M+1)248。
步驟44-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯以與實施例130中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶，使用N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(Sigma-Aldrich)制備以上化合物。M.S.(M+1)382。
實施例1326-甲氧基-5-{[1-(2-(1R，2R)-苯基-環(huán)丙基羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-吡嗪-2-甲腈 以與實施例127、步驟4中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實施例131，步驟3)制備以上化合物。M.S.(M+1)392。
實施例1334-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟14-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 在氮氣氣氛下，向4-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(實施例131，步驟1)(0.20g，0.0005mol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入1，3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(II)(0.034g，0.0625mol)，隨后滴加入2.0M二甲鋅的甲苯(0.313mL，0.000625mol)溶液。將反應混合物攪拌1.5小時，用水(5mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋。移出有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至油狀物。將該油狀物在硅膠上層析，使用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫狀物。M.S.(M+1)337。
步驟24-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶 以與實施例127、步驟3中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制備以上化合物。
M.S.(M+1)237。
步驟34-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 以與實施例130中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶，使用N-(芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(Sigma-Aldrich)制備以上化合物。M.S.(M+1)371。
實施例1344-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基芐基酯 以與實施例130中所述相似的方法，從4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實施例130，步驟2)，使用N-(4-甲基芐基氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(中間體1A)制備以上化合物。M.S.(M+1)385。
實施例135{4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-((1R，2R)-苯基)-環(huán)丙基)-甲酮 以與實施例127、步驟4中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(實施例133，步驟2)制備以上化合物。M.S.(M+1)381。
實施例136反式N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 步驟1(2E)-3-(2-氟代苯基)-丙-2-烯酸甲酯 將HCl氣體鼓泡通入攪拌的2-氟代肉桂酸的無水甲醇溶液中。將反應混合物冷卻至室溫，然后濃縮，得到標題化合物。M.S.(M+1)181。
步驟22-(2-氟代苯基)-環(huán)丙基甲酸甲酯 如下制備重氮甲烷在0℃下，向攪拌著的乙醚(290mL)和40％KOH(水溶液，90mL)中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(24.42g，166.53mmol)。攪拌1小時后，將混合物冷卻至-78℃，再攪拌10分鐘。然后在0℃下，將該乙醚層和乙酸鈀(大約200mg)以大約10部分分次加入到攪拌著的(2E)-3-(2-氟代苯基)-丙-2-烯酸甲酯(3.0g，16.65mmol)的乙醚(20mL)中。在室溫下攪拌大約30分鐘后，然后將反應混合物通過硅膠墊過濾，濃縮。M.S.(M+1)195。
步驟32-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸的制備 向攪拌著的2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸甲酯(4.8g，24.72mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中加入10M氫氧化鈉溶液(大約2mL)，少量水和充足的甲醇，得到均相反應混合物。然后將反應混合物在室溫下攪拌大約2小時。將所述反應混合物濃縮后，加入1N HCl直至該混合物酸化。用乙酸乙酯萃取有機層兩次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到標題化合物。M.S.(M+1)181。
步驟4N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 將4-[(5-氟代嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例71，步驟2)的乙醇溶液在1atm氫氣下，經(jīng)10％Pd/C氫化，直至完成脫芐基作用。然后將反應混合物過濾，用乙醇洗滌催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到脫保護的胺，使用在實施列127、步驟4中所述的方法，將所述胺與2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基甲酸偶合，在硅膠上層析后得到標題化合物。
1H NMR(400MHz)δ8.15(m，2H)；7.17(brs，1H)；7.04(m，2H)；5.47(brs，1H)；4.65 (brs，1H)；4.15(d，1H)；3.31(m，2H)；3.08(t，1H)；2.56(m，2H)；2.02(brs，1H)；1.90(m，3H)；1.67(m，1H)；1.22(m，4H).
M.S.(M+1)373.
實施例137(S，S)和(R，R)N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 將N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的兩個對映體在Chiralpak AD柱上進行分離，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脫。
實施例138N-[(1-{[2-(2，6-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 以2，6-二氟代肉桂酸為起始物，以與實施例136所述相似的方法制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)；7.13 (brs，1H)；6.82(dd，2H)；5.20(s，1H)；4.67(m，1H)；4.23(m，1H)；3.32(dd，2H)；3.11(m，1H)；2.64(m，1H)；2.38(m，1H)；2.30(m，1H)；1.94-1.80(m，2H)；1.66(m，2H)；1.40-1.39(m，1H)；1.27-1.22(m，2H).
M.S.(M+1)391.
實施例139(S，S)和(R，R)N-[(1-{[2-(2，6-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
將N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的兩個對映體在Chiralpak AD柱上進行分離，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脫。
實施例140N-[(1-{[2-(2，3-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 使用2，3-二氟代肉桂酸，以與實施例136所述相似的方法制備標題化合物。
1H NMR(400MHz)δ8.15(s，2H)；7.00(M，2H)；6.77(brs，1H)；5.44(brs，1H)；4.65(brs，1H)；4.14(d，1H)；3.09(t，1H)；2.59(m，2H)；2.05 (brs，1H)；1.89(m，3H)；1.69(brs，1H)；1.26(m，3H).
M.S.(M+1)391.
實施例141(S，S)和(R，R)N-[(1-([2-(2，3-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺 將N-[(1-{[2-(2，3-二氟代苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的兩個對映體在Chiralpak AD柱上進行分離，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脫。
實施例1424-{[(5-氟代-嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12，4-二氯代-5-氟代嘧啶 將攪拌著的5-氟尿嘧啶(15.0g，0.115mol)、N，N-二甲基苯胺(7.31mL，0.058mol)的POCl3(107mL)溶液加熱回流1小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘余物在0℃下用冰(100g)猝滅。然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取該溶液。將合并的乙醚層用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H，Ar)。
步驟22-氯代-5-氟代嘧啶(7) 向攪拌著的回流的2，4-二氯代-5-氟代嘧啶(17.0g，0.102mol)和鋅(100目，20.0g，0.305mol)的THF(100mL)混合物中緩慢加入乙酸(5.8mL，0.102mol)。將得到的反應混合物回流3小時，然后冷卻至室溫。經(jīng)過濾除去固體，真空濃縮濾液。將殘余物在硅膠60(200g)上層析，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，2H，Ar)。
步驟34-([(5-氟代-嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯 將攪拌著的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(10.0g，0.040mol)、2-氯代-5-氟代嘧啶(5.3g，0.040mol)和碳酸銫(26.2g，0.081mol)的DMF(100mL)混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(5×100mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物在硅膠60(0.5kg)上層析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標題化合物。
M.S.(M+1)345.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Pyr)，7.35(m，5H，Ar)，5.12(s，2H，ArCH2)，4.21(brs，2H，NCH2)，3.29(t，J＝6.4Hz，2H，NHCH2)，2.78(brs，2H，NCH2)，1.80(m，2H，CH)，1.77(m，2H，CHCH2CH2)，1.20(m，2H，CHCH2CH2).
實施例1435-氟代-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基)羰基]-哌啶-4-基}甲基}氨基}嘧啶 步驟15-氟代-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺 將4-{[(5-氟代嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例142，步驟3)(9.0g，0.026mol)和Pd/C(10％，0.9g)的無水甲醇(250mL)混合物在由氫氣球提供的氫氣氣氛下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，濃縮濾液，得到標題化合物。
M.S.(M+1)211.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Pyr)，5.19(s，1H，NH)，3.27(t，J＝6.3Hz，2H，NHCH2CH)，3.11(d，J＝9.1Hz，2 H，NHCH2CH2)，2.61(t，J＝12.1Hz，2H，NHCH2CH2)，1.77(d，J＝12.7Hz，2H，CH2CH2CH)，1.73(m，1H，CH)，1.24(m，2H，CH2CH2CH).
步驟25-氟代-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶 將5-氟代-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(1.00g，4.76mmol)、(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，15，1187，1972)(0.77g，4.76mmol)、EDC(1.37g，7.13mmol)和HOBt(0.96g，7.13mmol)的DMF(10mL)溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(5×50mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物在硅膠60(90g)上層析，用10∶1-15∶89-75 CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標題化合物。
M.S.(M+1)355.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝6.6Hz，1H，Ar)，7.10(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，5.15(s，1H，NH)，4.64(d，J＝13.5Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，3.30(s，2H，CH2NH)，3.06(q，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.1Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.98(m，1H，CHCO)，1.87(m，1H，CH2CHCH2)，1.82(m，2H，CH2CH2CH)，1.65(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.21(m，2H，CH2CH2CH).
實施例1444-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12-氯代-5-甲基嘧啶 向攪拌著的、回流的2，4-二氯代-5-甲基嘧啶[1780-31-0](Sigma-Aldrich)(40.0g，0.245mol)和鋅(100目，48.1g，0.736mol)的THF(250mL)混合物中緩慢加入乙酸(14.0mL，0.245mol)。將得到的反應混合物回流3小時，然后冷卻至室溫。經(jīng)過濾除去固體，真空濃縮濾液。將殘余物在硅膠60(0.5kg)上層析，用10-50％梯度的乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標題化合物。M.S.(M+1)129。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，2H，Ar)，2.32(s，3H，CH3)。
步驟24-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯 將攪拌著的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(20.0g，0.081mol)、2-氯代-5-氟代嘧啶(10.4g，0.081mol)和碳酸銫(52.5g，0.161mol)的DMF(200mL)混合物在150℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(700mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(200mL)、水(5×200mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(1kg)上層析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標題化合物。
M.S.(M+1)341.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，2H，Pyr)，7.35(m，5H，Ar)，5.12(s，2H，ArCH2)，5.00(s，1H，NH)，4.20(brs，2H，NCH2)，3.31(t，J＝6.3Hz，2H，NHCH2)，2.77(brs，2H，NCH2)，2.12(s，3H，CH3)，1.78(m，1H，CH)，1.77(m，2H，CHCH2CH2)，1.20(m，2H，CHCH2CH2).
實施例1455-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶 步驟15-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺 將4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例144)(13.0g，0.038mol)和Pd/C(10％，1.3g)的無水甲醇(500mL)的混合物在由氫氣球提供的氫氣氣氛下劇烈攪拌6小時。將反應混合物過濾，濃縮濾液，得到5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺。
M.S.(M+1)207.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，2H)，5.10(s，1H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(d，J＝12.3Hz，2H)，2.65(dt，J＝12.3 & 2.6Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.82(d，J＝13.5Hz，2H)，1.77(m，1H)，1.31(q d，J＝12.1 & 3.7Hz，2H).
步驟25-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶 將5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(5.00g，0.024mmol)、(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，(1972)，15，1187)(3.93g，0.024mmol)、EDC(6.97g，0.036mmol)和HOBt(4.91g，0.036mol)的DMF(50mL)溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(5×100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(400g)上層析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶。
M.S.(M+1)351.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.63(d，J＝12.1Hz，1H)，4.13(d，J＝13.2Hz，1H)，3.31(s，2H)，3.05(q，J＝12.2Hz，1H)，2.62(t，J＝12.5Hz，1H)，2.46(brs，1H)，2.12(s，3H)，1.97(s，1H)，1.86(m，1H)，1.81(d，J＝13.3Hz，2H)，1.64(s，1H)，1.26(s，1H)，1.22(m，2H).
實施例145A氯化5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶鎓 將5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶(6.81g，19.4mmol)(實施例145)溶于EtOH(400mL)中，加入1M HCl的乙醚溶液(19.4mL，19.4mmol)。然后濃縮該溶液，將殘余物從30％2-丙醇的乙醚(100mL)中結晶，得到標題化合物。熔點157.5℃。
M.S.(M+1)351.
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42(s，2H)，7.25(m，2H)，7.17(m，1H)，7.14(m，2H)，4.55(d，J＝12.9Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.38(m，2H)，3.14(q，J＝12.9Hz，1H)，2.69(t，J＝12.1Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19(brs，1H)，1.97(m，1H)，1.82(d，J＝12.9Hz，2H)，1.53(m，1H)，1.29(m，1H)，1.17(m，2H).
實施例1465-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 步驟1(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯 在-78℃下，向二乙基膦?；宜崾?丁基酯(1.12mL，4.76mmol)的THF(5mL)溶液中加入LHMDS(1.0M溶于THF中，4.76mL，4.76mmol)。在-78℃下5分鐘后，加入5-甲基-2-噻吩-甲醛(0.43mL，3.96mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌10分鐘，然后倒入EtOAc/H2O中。分離各層，將有機層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠上層析(梯度洗脫；己烷到4∶1己烷∶EtOAc)，得到(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯，為澄清油狀物。
步驟22-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯 根據(jù)實施例136、步驟2所述的方法，將(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯環(huán)丙烷化，層析后得到2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯。
步驟32-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸 在室溫下，向2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸叔-丁基酯(100mg，0.42mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后真空濃縮。所述粗制的2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸不進一步純化而使用。
M.S.(M+1)182。
步驟45-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 根據(jù)實施例144、步驟4所述的方法，將2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基甲酸偶合成5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(實施例144，步驟3)，層析后得到5-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺。M.S.(M+1)371。
實施例147N-[(4-氟代-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺
步驟11-氧雜-6-氮雜螺旋[2.5]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯 在60℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.50g，2.51mmol)的THF/DMF(2∶1，6mL)溶液中加入三甲基氧化锍碘化物(0.58g，2.63mmol)和叔-丁醇鈉(0.25g，2.63mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，濃縮。加入水，將該混合物用EtOAc萃取兩次。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機物，過濾，濃縮。在硅膠(3∶1己烷∶EtOAc)上層析，得到1-氧雜-6-氮雜螺旋[2.5]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯，為澄清的油狀物，其放置后固化。
步驟24-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯 在-10℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(7.0g，32.8mmol)的CH2Cl2(14mL)溶液中分批量加入HF-吡啶(11.6mL，82.1mmol)。將反應混合物在-10℃下攪拌10分鐘，溫熱至室溫。攪拌16小時后，用NaCO3水溶液猝滅，并用CH2Cl2萃取。將含水層濃縮成白色糊狀物，將該糊狀物懸浮在CH2Cl2(100mL)中。加入N-芐基氧基羰基氧基琥珀酰亞胺(8.2g，32.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物分配在EtOAc和H2O之間，經(jīng)N2SO4干燥有機層，過濾并濃縮。在硅膠(10∶1到1∶1己烷∶EtOAc)上純化，得到4-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)268。
步驟34-氟代-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯
在室溫下，向4-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(1.0g，3.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.29mL，3.7mmol)和三乙胺(1.04mL，7.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，分配在EtOAc和水之間。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，過濾并濃縮，在硅膠(10∶1到1∶2己烷∶EtOAc)上純化，得到4-氟代-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)346。
步驟44-(疊氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯 在室溫下，向4-氟代-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}哌啶-1-甲酸芐基酯(1.3g，3.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaN3(2.4g，37.0mmol)。將反應混合物加熱至110℃并攪拌60小時，冷卻，然后分配在EtOAc和H2O之間。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，過濾，濃縮，在硅膠(10∶1到1∶2己烷∶EtOAc)上純化，得到4-(疊氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯(0.86g，80％收率)。M.S.(M+1)293。
步驟54-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯 在室溫下，向4-(疊氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯(1.5g，5.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入水(0.92mL，0.92mmol)和三苯膦(4.3g，15.4mmol)。將反應混合物攪拌60小時，濃縮，溶解于HCl(1M)中，用Et2O萃取四次。將含水層堿化至pH11，用EtOAc萃取兩次。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，過濾并濃縮。將粗制混合物在硅膠(CH2Cl2到80∶20∶2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上層析，得到4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯。M.S.(M+1)267。
步驟6N-[(4-氟代-1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺 根據(jù)實施例144、步驟2、3、4中所述的方法，將4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸芐基酯偶合成2-氯代-5-甲基嘧啶，脫保護，然后偶合成(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸，層析后得到N-[(4-氟代-1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺。M.S.(M+1)369。
實施例1484-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12-氯代-4，5-二甲基嘧啶 在-30℃、氮氣氣氛下，向2-氯代-5-甲基嘧啶(實施例144，步驟1)(0.50g，0.00389mol)的乙醚(12mL)溶液中滴加入1.4M甲基鋰(2.90mL，0.00405mol)，將該反應物在-30℃下攪拌30分鐘，在0℃下攪拌30分鐘。將反應物用乙酸(0.242mL)、水(0.039mL)和THF(0.8mL)的溶液猝滅，然后加入DDQ(0.92g，0.00405mol)的THF溶液。將反應物在室溫下攪拌5分鐘，冷卻至0℃并加入3N氫氧化鈉溶液。將反應物在0℃下攪拌30分鐘后，形成稠厚油狀沉淀物。將有機上清液潷去，將殘余物用乙醚(2×20mL)洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，通過硅膠墊過濾，用乙醚洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物，為油狀物。M.S.(M+1)143。
1H NMR 400MHz(δ，CDCl3)δ2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，8.27(s，1H).
步驟24-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 使用2-氯代-4，5-二甲基嘧啶代替2-氯代-5-甲基嘧啶，利用實施例144，步驟2相似的方法制備以上化合物，得到標題化合物。M.S.(M+1)355。
實施例1494-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-芐基酯 以與實施例144，步驟2相似的方法，由2-氯代-4，5-二甲基嘧啶(實施例148，步驟1)和中間體2A制備標題化合物，得到標題化合物。M.S.(M+1)369。
按實施例145、步驟1中所述，將4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例148)經(jīng)CBZ氫化，隨后按實施例145、步驟2中所述，與合適的酸偶合，制備以下實施例150-152。
實施例150反式{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 M.S.(M+1)365。
實施例151{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-[2-(2-氟代-苯基)-環(huán)丙基]-甲酮 M.S.(M+1)383。
實施例152{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-[2-(2，6-二氟代-苯基)-環(huán)丙基]-甲酮 M.S.(M+1)401。
實施例1535-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 步驟1[1-(2-苯基環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔-丁基酯 將哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(Epsilon，0.80g，3.73mmol)、(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，15，1187，1972)(0.61g，3.73mmol)、EDC(1.07g，5.60mmol)和HOBt(0.76g，5.60mmol)的DMF(10mL)混合液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(5×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(90g)上層析，用10∶1-10∶89-80CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標題化合物。(1.22g，91.0％)。M.S.(M+1)359。
步驟2(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺 將(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯(1.00g，2.79mmol)的TFA(3mL)和CH2Cl2(3mL)溶液在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮，得到標題化合物，為三氟乙酸鹽。
步驟35-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 將(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺三氟乙酯鹽(1.00g，2.69mmol)、5-溴代-2-氯代-嘧啶([32779-36-5]，0.519g，2.69mmol)和碳酸銫(1.75g，5.37mmol)的DMF(7mL)混合物在100℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(5×20mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠60上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標題化合物。(0.31g，28.1％)。
M.S.(M+1)416.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.3Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H，Ar)，5.21(s，1H，NH)，4.64(d，J＝11.9Hz，1H，NCH2)，4.13(d，J＝12.9Hz，1H，NCH2)，3.31(s，2H，NHCH2)，3.05(q，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.3Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.98(m，1H，CHCO)，1.87(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝13.1Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(s，1H，CHCH2CH)，1.25(s，1H，CHCH2CH)，1.21(m，2H，CHCH2CH2).
實施例154N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-[(三甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺 在密封管中，將5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(實施例153)(0.300g，0.722mmol)、三甲硅烷基乙炔(0.177g，1.81mmol)、Pd(PPh3)4(0.083g，0.072mmol)和碘化銅(0.007g，0.036mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(35g)上層析，用10∶1-10∶89-80CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標題化合物。
實施例1555-乙炔基-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 將N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-[(三甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺(實施例154)(0.200g，0.462mmol)和碳酸鉀(0.128g，0.924mmol)的甲醇(3mL)混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠60(35g)上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標題化合物。
M.S.(M+1)361.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.1Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，5.38(s，1H，NH)，4.65(d，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝14.1Hz，1H，NCH2)，3.36(m，2H，NHCH2)，3.17(s，1H，CCH)，3.05(q，J＝ 12.2Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.5Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.86(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝12.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.23(m，2H，CHCH2CH2).
實施例1562-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈 步驟14-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈 將攪拌著的4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(英國專利GB901749)(1.00g，5.98mmol)的POCl3(5mL)溶液加熱回流2小時。將反應混合物真空濃縮，將殘余物用冰(100g)猝滅。然后用飽和NaHCO3水溶液將溶液堿化至pH8，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.84(s，1H，Ar)，2.62(s，3H，CH3)。
步驟22-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈 向攪拌著的4-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(0.843g，4.54mmol)和鋅粉(1.48g，22.71mmol)的乙醇(7.5mL)和水(1.4mL)混合物中緩慢加入乙酸(0.29mL，5.13mmol)。將得到的反應混合物劇烈攪拌3小時。經(jīng)過濾除去固體，然后真空濃縮濾液。將殘余物在硅膠60(35g)上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標題化合物。M.S.(M+1)152。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，2H，Ar)，2.61(s，3H，CH3)。
步驟32-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈 將(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺(實施例153，步驟2)(0.100g，0.387mmol)、2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(0.059g，0.387mmol)和碳酸銫(0.252g，0.774mmol)的DMF(1mL)混合物在70℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(5×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)反相柱層析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1 TFA的水溶液為流動相，得到標題化合物，為TFA鹽。
M.S.(M+1)362.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H，Pyr)，8.45(s，1H，Pyr)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝6.6Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ar)，5.78(s，1H，NH)，4.66(d，J＝12.2Hz，1H，NCH2)，4.15(d，J＝13.1Hz，1H，NCH2)，3.41(m，2H，NHCH2)，3.06(q，J＝12.4Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，1.96(m，1H，CHCO)，1.91(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝13.2Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(s，1H，CHCH2CH)，1.27(s，1H，CHCH2CH)，1.25(m，2H，CHCH2CH2).
實施例1575-乙基-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 將攪拌著的(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺(實施例154，步驟2)(0.100g，0.387mmol)、2-氯代-5-乙基-嘧啶([111196-81-7]，0.055g，0.387mmol)和碳酸銫(0.252g，0.774mmol)的DMF(5mL)反應混合物在150℃下加熱7小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(5×20mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠60上層析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脫，得到標題化合物。
M.S.(M+1)365.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，2H，Pyr，7.28(t，J＝6.6Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ar)，5.05(s，1H，NH)，4.64(d，J＝12.9Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，3.32(s，2H，NHCH2)，3.05(q，J＝12.5Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，2.43(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.86(m，1H，CH2CHCH2)，1.82(d，J＝13.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.64(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.22(m，2H，CHCH2CH2)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H，CH3CH2)，實施例1585-(環(huán)丙基乙炔基)-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 在密封管中，將5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(實施例153)(0.050g，0.120mmol)、乙炔基環(huán)丙烷(0.020g，0.301mmol)、Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)、碘化銅(0.001g，0.006mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)反相柱層析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1 TFA的水溶液為流動相，得到標題化合物，為TFA鹽。
M.S.(M+1)401.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H，Pyr)，8.02(s，1H，Pyr)，7.28(t，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H，Ar)，4.64(d，J＝13.0Hz，1H，NCH2)，4.15(d，J＝11.7Hz，1H，NCH2)，3.50(s，1H，NHCH2)，3.41(s，1H，NHCH2)，3.07(q，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，2.64(t，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，138(m，1H，CHCO)，1.92(m，1H，CH2CHCH2)，1.79(d，J＝13.6Hz，2H，CHCH2CH2)，1.64(s，1H，CHCH2CH)，1.44(m，1H，CCCH)，1.28(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，2H，CHCH2CH2)，0.83(m，4H，CH2).
實施例159N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-胺 在密封管中，將5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(實施例153)(0.200g，0.482mmol)、乙炔基苯(0.123g，0.132mmol)、Pd(PPh3)4(0.056g，0.048mmol)和碘化銅(0.005g，0.024mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)反相柱層析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1 TFA的水溶液為流動相，得到標題化合物，為TFA鹽。
M.S.(M+1)437.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50 (brs，2H，Pyr)，7.50(m，2H，Ar)，7.38(m，3H，Ar)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H，Ar)，4.66(d，J＝11.7Hz，1H，NCH2)，4.16(d，J＝13.2Hz，1H，NCH2)，3.46(m，2H，NHCH2)，3.10(m，1H，NCH2)，2.64(t，J＝11.9Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.93(m，1H，CH2CHCH2)，1.81(d，J＝11.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(brs，1H，CHCH2CH)，1.28(m，1H，CHCH2CH)，1.25(m，2H，CHCH2CH2).
實施例160-實施例180通過用合適取代的反式苯基環(huán)丙基羧酸(以在實施例136中所述相似的方法制備)偶合合適的胺(實施例143步驟1、實施例145步驟1或哌啶-4-基甲基嘧啶-2-基胺(除用2-氯代-5-甲基嘧啶代替步驟1中的2-氯代丙烷羧酸外，以在實施例143步驟1中所述相似的方法制備)制備下列實施例。



實施例1814-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在氮氣氣氛下，將2-氯代-3-氟代吡啶(根據(jù)W.J.Link，R.F.Borne和F.L.Setliff，J.Heterocyclic Chem.4，641-3，1967所述相似的方法制備)(131mg，1mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例13，步驟1)(248mg，1mol)和二異丙基乙基胺(129mg，1mmol)的溶液在2-甲氧基乙醇中加熱回流2日。將反應混合物濃縮，分配在乙酸乙酯和水之間，用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗制產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析純化。
M.S.(M+1)344.3實施例182{4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 以實施例145中所述相似的方法，由4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯(實施例181)制備標題化合物。
M.S.(M+1)354.3
實施例1834-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 步驟12-氯代-3-氟代吡啶 根據(jù)W.J.Link，R.F.Borne和F.L.Setliff，J.Heterocyclic Chem.4，641-3，(1967)所述相似的方法制備。
步驟2在氮氣氣氛下，將2mmol 4-氨基甲基-1-哌啶-1-甲酸芐基酯、1mmol 2-氯代-3-氟代吡啶和1mmol三丁基胺的混合物在2mL環(huán)己醇中加熱回流三天(或在2-甲氧基乙醇中加熱回流14天)。用75∶25乙醚∶己烷洗脫制備TLC，得到4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，7.1(1H，dd)，6.5(1H，m)，5.15(2H，s)，4.65(1H，brm)，4.2(2H，brs)，3.4(2H，brm)，2.8(2H，brm)，1.8(3H，m)，1.2(2H，m).Mass spec.344.32(M+1).
低譜帶得到4-[(2-氯代-吡啶-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ7.7(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，7.1(1H，dd)，6.82(1H，d)，5.15(2H，s)，4.4(1H，brm)，4.2(2H，brs)，3.05(2H，m)，2.8(2H，br m)，1.8(3H，m)，1.2(2H，m).Mass spec.360.29(M+1).
另外，在回流的2-丁醇中，使用2，3-二氟代吡啶[Finger，G.C.；Starr，L.D.；Roe，A.；Link，W.J.，Organic Chem，27，3965-68，1962]代替2-氯代-3-氟代吡啶，得到高收率的、沒有4-[(2-氯代-吡啶-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸芐基酯副產(chǎn)物的產(chǎn)物。
實施例184[R，R]{4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 使用如以上實施例143中所述通常的方法，通過芐基氧基羰基基團的水解，隨后在DMF中，通過EDC、HOBt與[R，R]反式2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酸的偶合，用4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，)，7.35(2H，m)，7.2(1H，dd)，7.1(3H，m)，6.5(1H，m)，4.65(2H，brm)，4.18(1H，brd)，3.4(2H，brm)，3.1(1H，復合m)，2.6(1H，m)，2.45(1H，m)，2.0-1.8(4H，m)，1.62(1H，m)，1.2(3H，m).質譜354.35(M+1).
實施例1854-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯 在氮氣氣氛下，將1.6mmol 4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸芐基酸、2.4mmol 2-甲磺?；?4-甲基嘧啶和3mmol N，N-二乙基乙胺的混合物在5mL 2-丁醇的溶液中加熱回流24小時。用乙酸乙酯洗脫制備的TLC，得到460mg 4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ8.1(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，6.4(1H，d)，5.15(2H，s)，4.2(2H，brs)，3.35(2H，m)，2.8(2H，brm)，2.3(3H，s)，1.8(4H，m)，1.2(2H，m).質譜341.4(M+1).
實施例186[R，R]{4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-環(huán)丙基)-甲酮 使用以上實施例143中所述的方法，通過芐基氧基羰基基團的水解，隨后在DMF中，通過EDC、HOBt與[R，R]反式2-苯基-1-環(huán)丙烷羧酸的偶合，用4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐基酯制備。使用90∶10乙酸乙酯∶甲醇洗脫制備的TLC，得到產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ8.1(1H，d，)，7.35(2H，m)，7.2(1H，dd)，7.1(2H，m)，6.4(1H，d)，5.3(1H，brm)，4.6(1H，brd)，4.15(1H，brd)，3.35(2H，m)，3.05(1H，dd)，2.6(1H，t)，2.45(1H，m)，2.3(3H，s)，2.0(1H，m)，1.8(4H，m)，1.6(1H，s)，1.2(4H，m).質譜351.4(M+1).
實施例187 以與以上所述相似的方法制備(+-)-N-({8-[(反式-2-苯基環(huán)丙基)羰基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-基}甲基)嘧啶-2-胺。
1HNMR(CDCl3)δ8.25(2H，m)，7.28(2H，m)，7.19(1H，m)，7.11(2H，m)，6.52(1H，m)，5.13(1H，m)，4.71(1H，brs)，4.39(1H，brs)，3.32(2H，m)，2.51(1H，m)，2.23(1H，m)，2.05-1.88(3H，m)，1.80-1.32(7H，m)，1.25(1H，m).
質譜363.4(M+1).
權利要求
1.一種具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中NonAr是含有1個或2個氮環(huán)原子的非芳族5-7元環(huán)或氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；HetAr是含有1-3個氮環(huán)原子的5或6元雜芳族環(huán)或異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；A是-C0-4烷基-；B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-O-C(O)-、2，3-二氫化茚基(CH2)0-3-O-C(O)-、芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基-環(huán)丙基-C(O)-、雜芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基(CH2)1-3-、雜芳基(CH2)1-3-、芳基(CH2)1-3-NH-C(O)-、芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-、芳基(CH2)1-3-SO2-、雜芳基(CH2)1-3-SO2-，其中任何芳基或雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X與相鄰的鍵一起是＝O。
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
4.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個或2個取代基任選取代的異噁唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
5.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個或2個取代基取代的噻二唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
6.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個氮環(huán)原子的5元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
7.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的喹啉基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
8.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
9.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
10.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的噻唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
11.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的蝶啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
12.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的吡咯并嘧啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
13.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
14.根據(jù)權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的苯并咪唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
15.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
16.根據(jù)權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
17.根據(jù)權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的喹唑啉基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
18.根據(jù)權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
19.根據(jù)權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的咪唑并吡啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
20.根據(jù)權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr由1個或2個取代基任選取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
21.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的非芳族5元環(huán)；和B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
22.根據(jù)權利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr由1個或2個取代基任選取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
23.根據(jù)權利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的蝶啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
24.根據(jù)權利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
25.根據(jù)權利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是由1個或2個取代基任選取代的苯并咪唑基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
26.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；和B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
27.根據(jù)權利要求26的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有1個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
28.根據(jù)權利要求26的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個或2個取代基取代的嘌呤基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
29.根據(jù)權利要求26的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是含有2個氮環(huán)原子的6元雜芳族環(huán)；和HetAr任選由1個或2個取代基取代，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
30.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)；和B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
31.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是雜芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
32.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
33.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的6元非芳族環(huán)；B是芳基-環(huán)丙基-C(O)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
34.根據(jù)權利要求33的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個或2個取代基取代的吡啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
35.根據(jù)權利要求33的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個或2個取代基取代的吡嗪基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
36.根據(jù)權利要求33的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個或2個取代基取代的噠嗪基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
37.根據(jù)權利要求33的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中HetAr是任選由1個或2個取代基取代的嘧啶基，每個取代基獨立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羥基、羥基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、環(huán)丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、雜芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-。
38.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；和B是雜芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述雜芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
39.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NonAr是含有1個氮環(huán)原子的非芳族6元環(huán)；B是芳基-(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任選由1-5個取代基取代，每一個取代基獨立是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基。
40.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
41.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
42.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
43.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
44.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
45.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
46.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
47.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
48.一種藥用組合物，它包含惰性載體和有效量的根據(jù)權利要求1的化合物。
49.用于治療疼痛的根據(jù)權利要求48的藥用組合物。
50.根據(jù)權利要求48的藥用組合物，它用于治療偏頭痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病或中風。
51.一種治療疼痛的方法，該方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物的步驟。
52.一種治療偏頭痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病或中風的方法，該方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物的步驟。
全文摘要
由式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽，其作為NMDANR2B拮抗劑用于減輕疼痛。
文檔編號C07D401/12GK1503793SQ02808713
公開日2004年6月9日 申請日期2002年2月20日 優(yōu)先權日2001年2月23日
發(fā)明者C·F·克萊博內, J·W·布特徹爾, D·A·克拉雷蒙, B·E·利比, N·J·里維頓, P·M·芒森, K·T·恩古延, B·菲利普斯, W·湯普森, J·A·麥考萊, C F 克萊博內, 丈, 克拉雷蒙, 利比, 布特徹爾, 恩古延, 芒森, 賬, 里維頓, 麥考萊 申請人:麥克公司