專利名稱：2－氨基二羧酸1－酰胺芐脂的制備方法
技術領域：
本發(fā)明提供了一種制備2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯的新方法。屬多肽合成領域。
目前制備2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯的方法是是先將ASP(OBZL)和Z-Cl反應生成Z-ASP(OBZL)，然后將Z-ASP(OBZL)和N-甲基嗎啡啉、氯甲酸異丁酯在酯類溶劑中反應30min后加氨水生成Z-ASP(OBZL)-NH2，之后再將Z-ASP(OBZL)-NH2放入醇類溶劑中，加適量Pd／c催化劑，通氫氣兩天制得ASP-NH2，最后將ASP-NH2在苯甲醇中加濃H2SO4催化生成產品ASP(OBZL)-NH2。這種先將其制成N-保護的或2-羧基保護或同時保護的氨基酸衍生物及其活潑中間體，然后酰胺化，再脫除保護基，最后制得2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯的常規(guī)方法的缺點是工藝路線長、總收率低，所耗試劑N-甲基嗎啡啉較昂貴，成本高。
本發(fā)明的目的是克服目前這種常規(guī)制備方法的上述不足，提供一種工藝簡單、易操作、收率高的2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯的制備方法。
本發(fā)明的2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯的制備方法包括以下步驟(1)將ASP(OBZL)與(COCl2)3在醚類溶劑中、50～70℃溫度條件下混合反應，得到一個五環(huán)的N-羧基內酸酐中間體(2)，將此中間體ASP(OBZL)-NCA與氨水充分反應，經濃縮、抽提、結晶既得本產品。本方法將ASP(OBZL)與六氯碳酸二甲酯〔(COCl2)3〕反應，由ASP(OBZL)的α-羧基和α-氨基在 鍵結，形成一個五環(huán)的中間體ASP(OBZL)-NCA，此中間體與氨水充分反應脫去CO2既獲得2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯〔ASP(OBZL)-NH2〕。對此產品進一步進行分離、純化處理，既可獲得不同品質的2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯。所用的溶劑可為二氧六環(huán)，四氫呋喃等同類產品，從經濟角度考慮，以采用價廉的四氫呋喃為宜。
本發(fā)明的優(yōu)點是工藝簡單，步驟少、易操作，周期僅為原有方法的1／10左右；總收率可較原有方法提高一倍左右；試劑價廉、用量小，且可回收反復使用，總成本較原來方法較原來方法可下降2／3以下。作為多肽合成中必不可少的原料而言，其制備成本的大幅降低有利于多肽類合成產業(yè)的發(fā)展。
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。
在裝有攪拌器、回流管、干燥管的三口瓶中，加入ASP(OBZL)、四氫呋喃，攪拌、升溫至60℃，均量分批加入六氯碳酸二甲酯，保溫反應1小時獲得中間體ASP(OBZL)-NCA，取出該中間體放入制冷設備中冷凍2小時，使所得中間體溫度達0-5℃，在劇烈攪拌下加入氨水充分反應，之后用濃鹽酸調PH至中性，減壓真空濃縮、乙醇抽提，棄不溶物結晶既得產品。從實驗結果看，在用ASP(OBZL)223g、四氫呋喃2000ml、六氯碳酸二甲酯297g的用量情況下，可得產品100g。其總收率達40％。
權利要求
1.2-氨基二羧酸1-酰胺芐酯的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟(1)，將ASP(OBZL)與(COCl2)3在醚類溶劑中、50-70℃溫度條件下混合反應，得到一個五環(huán)的N-羧基內酸酐中間體(2)，將此中間體ASP(OBZL)-NCA與氨水充分反應經濃縮、抽提、結晶即得到本產品；。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明了提供一種制備2－氨基二羧酸1－酰胺芐酯的新方法。屬多肽合成領域。所述的制備方法包括以下步驟:(1),將ASP(OBZL)與(COCl
文檔編號C07K5/06GK1289779SQ0011307
公開日2001年4月4日 申請日期2000年6月29日 優(yōu)先權日2000年6月29日
發(fā)明者張國林, 趙平, 楊毅剛, 唐成建, 葉丁, 白學山, 謝海 申請人:成都三高生化有限公司