專利名稱：作為5－h(huán)t 1f 激動劑的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫 ...的制作方法

背景技術(shù)：
直到最近，關(guān)于偏頭痛病理生理學(xué)的理論自1938年以來一直受到Graham和Wolff.地著作Arch.Neurol.Psychiatry，39737-63，1938的支配。他們提出，偏頭痛的原因是顱外血管的血管舒張作用。支持這種觀點的知識是麥角生物堿和舒馬曲坦(一種不穿過血腦屏障的親水性5-HT1激動劑)誘導(dǎo)頭部血管平滑肌收縮，在治療偏頭痛中有效。Humphrey等，Ann.NYAcad.Sci.，600587-600，1990。然而，Moskowitz最近的工作已經(jīng)證明偏頭痛的發(fā)生與血管直徑的改變無關(guān)。Cephalalgia，125-7，1992。
Moskowitz已經(jīng)提出，目前未知的疼痛觸發(fā)物刺激支配頭部組織內(nèi)脈管系統(tǒng)的三叉神經(jīng)節(jié)，引起作用于血管的神經(jīng)肽從脈管系統(tǒng)上的軸突釋放。然后這些釋放的神經(jīng)肽激活一系列事件，其中的一個后果是疼痛。這種神經(jīng)原性炎癥被舒馬曲坦和麥角生物堿所阻斷，其機(jī)理涉及位于三叉神經(jīng)血管纖維上的5-HT受體，據(jù)信與5-HT1D亞型密切相關(guān)。Neurology，43(suppl.3)S16-S20 1993。事實上，舒馬曲坦對5-HT1B和5-HT1D受體具有高親和性，Ki分別為10.3nM和5.1nM，該活性可以是血管收縮活性的指標(biāo)。在現(xiàn)有技術(shù)偏頭痛模型的前提下，往往基于這種血管收縮活性選擇舒馬曲坦和以前用于治療偏頭痛的類似化合物。
5-羥色胺(5-HT)表現(xiàn)出不同的生理學(xué)活性，由至少7種受體種類所介導(dǎo)，其中最不均一的似乎是5-HT1。Kao和合作者分離出了表達(dá)這些5-HT1受體亞型之一、即5-HT1F的人基因。Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90408-412，1993。這種5-HT1F受體表現(xiàn)出與任何已有描述的5-羥色胺能受體不同的藥理學(xué)性質(zhì)。人們發(fā)現(xiàn)，舒馬曲坦除了對5-HT1B和5-HT1D受體具有上述強(qiáng)親和性以外，還對5-HT1F受體亞型具有親和性，Ki為約23nM。這提示了5-HT1F受體在偏頭痛中的可能作用。
隨后開發(fā)了各種5-HT1F受體激動劑，它們對5-HT1F受體亞類顯示出相對選擇性，已經(jīng)顯示這類選擇性一般會減少其它作為治療偏頭痛和有關(guān)病癥的潛在藥物的化合物所特有的血管收縮活性。
在這些5-HT1F受體激動劑中包括在下列文獻(xiàn)中公開的化合物
美國專利5,708,187和5,814,653，描述了6-取代的-3-氨基(烷基)-四氫咔唑和7-取代的-4-氨基(烷基)環(huán)庚三烯并[7，6b]吲哚類化合物；
U.S.5,521,196，U.S.5,721,252，U.S.5,521,197和WO96/29075，描述了各種5-取代的哌啶-3-基-吲哚和5-取代的1，2，3，6-四氫吡啶-3-基-吲哚類化合物；
WO97/13512，描述了5-取代的3-氨基乙基吲哚類化合物；
WO98/46570，描述了5-取代的吲哚、吡咯并[3，2-b]吡啶、苯并呋喃和苯并噻吩類化合物，該類化合物在3-位被八氫吲嗪基、八氫-2H-喹嗪基、十氫吡啶并[1，2-a]氮雜基、1，2，3，5，8，8a-六氫吲嗪基、1，3，4，6，9，9a-六氫-2H-喹嗪基或1，4，6，7，8，9，10，10a-八氫吡啶并[1，2-a]氮雜基取代；
WO98/20875和WO99/25348，描述了5-取代的哌啶-3-基-氮雜吲哚和5-取代的1，2，3，6-四氫吡啶-3-基-氮雜吲哚兩類化合物；
WO00/00487，描述了5-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氫吡啶-3-基)吲哚、氮雜吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩類化合物；
WO98/08502，描述了8-取代的-1，2，3，4-四氫-2-二苯并呋喃胺和9-取代的-2-氨基環(huán)庚三烯并[b]苯并呋喃類化合物；
WO98/55115，描述了3-氨基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-6-甲酰胺和4-氨基-10H-環(huán)庚三烯并[7，6-b]吲哚-7-甲酰胺類化合物；
WO98/15545，描述了精選的3，5-二取代吲哚和苯并呋喃類化合物；
WO00/00490，描述了5-烯丙基-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氫吡啶-3-基)吲哚、氮雜吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩類化合物；
WO00/47559，描述了4-(3-取代的-苯甲?；?哌啶類化合物；
WO00/50426，描述了3，5-二取代的氮雜苯并呋喃類化合物；和
WO00/34266，描述了3-雜芳基-5-[2-(芳基或雜芳基)-2-氧代乙基]吲哚類化合物。
后續(xù)研究現(xiàn)已令人驚奇地得到一類新的、意外的新型選擇性5-HT1F激動劑，其具有不同的化學(xué)和受體結(jié)合性質(zhì)，抑制肽外滲，同時避免了顯著的血管收縮活性，因此可用于治療偏頭痛和其它與5-HT1F受體有關(guān)的病癥。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及通式I的N-[3-(4-哌啶氧基)苯基]酰胺、N-[3-(4-哌啶氧基)吡啶基]酰胺、N-[3-(4-哌啶硫基)苯基]酰胺和N-[3-(4-哌啶硫基)吡啶基]酰胺化合物
及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中
Q是氧或硫；
X是-C(R4c)＝或-N＝；
R1是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
R2是氫、任選地被1至3個氟取代的C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團(tuán)
R3是氫或C1-C3烷基；
R4a和R4b獨立地是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
當(dāng)X是-C(R4c)＝時，R4c是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
R5是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基；
R6是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基，條件是僅當(dāng)R5不是氫時，R6可以是C1-C3烷基；
R7是氫或任選地被1至3個鹵素取代基取代的C1-C6烷基；
n是1且包括1至6且包括6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及適用于在哺乳動物、特別是人中活化5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲和/或治療或預(yù)防偏頭痛的藥物組合物，其含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
另外，本發(fā)明還涉及在哺乳動物、特別是人中活化5-HT1F受體的方法，該方法包括對需要這類活化作用的哺乳動物施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
而且，本發(fā)明還涉及在哺乳動物、特別是人中抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲的方法，該方法包括對需要這類抑制作用的哺乳動物施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另外，本發(fā)明還涉及在哺乳動物、特別是人中治療或預(yù)防偏頭痛的方法，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的另一個方面涉及式I化合物作為藥物、特別是適用于在哺乳動物、特別是人中活化5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲和/或治療或預(yù)防偏頭痛的藥物的用途。也就是說，本發(fā)明涉及式I化合物用于在哺乳動物、特別是人中活化5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲和/或治療或預(yù)防偏頭痛的用途。
另外，本發(fā)明還涉及一種或多種式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動物、特別是人中活化5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲和/或治療或預(yù)防偏頭痛。
此外，本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防5-HT1F-介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物、特別是人施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。在優(yōu)選的實施方案中，5-HT1F-介導(dǎo)的病癥是神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲和/或偏頭痛。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的一個實施方案是用于增加5-HT1F受體活化、同時避免血管收縮活性的方法，其用于在哺乳動物中治療各種與5-羥色胺神經(jīng)傳遞減少相關(guān)聯(lián)的病癥。在優(yōu)選的實施方案中，通過施用本發(fā)明的化合物治療的哺乳動物是人。在這些病癥中包括偏頭痛、一般性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛或顳下頜(temperomandibular)關(guān)節(jié)功能紊亂性疼痛、焦慮、廣泛性焦慮癥、驚恐癥、抑郁、睡眠障礙、慢性疲勞綜合征、經(jīng)前期綜合征或晚黃體期綜合征(late luteal phase syndrome)、腦外傷后綜合征、記憶喪失、包括老年性癡呆在內(nèi)的癡呆、社交恐怖、孤獨癥、注意缺陷多動癥、破壞性行為障礙、沖動控制障礙、邊界型人格障礙、強(qiáng)迫癥、早泄、勃起功能障礙、食欲過盛、神經(jīng)性食欲缺乏、醇中毒、煙草濫用、緘默癥和拔毛發(fā)癖。本發(fā)明化合物也可用于偏頭痛的預(yù)防性治療。這些方法中的任何一種均采用式I化合物。
在能夠被5-羥色胺激動劑治療的病癥已知屬于既定和公認(rèn)的分類的那些情形中，可以在各種來源中找到它們的分類。例如，目前，第4版的theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)為鑒別本文所述的很多病癥提供了診斷工具。另外，the International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)為本文所述的很多病癥提供了分類。技術(shù)人員了解本文所述病癥的可供替代的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，包括DSM-IV和ICD-10中所述的那些，并且了解術(shù)語學(xué)和分類系統(tǒng)會隨著醫(yī)藥科技的進(jìn)步而發(fā)展。
式I化合物用于活化5-HT1F受體、用于抑制一般性的或者具體由三叉神經(jīng)節(jié)刺激引起的神經(jīng)元肽外滲和/或用于治療本文所述的任意病癥的用途均是本發(fā)明的實施方案。
同樣，式I化合物或者一種以上式I化合物的組合在制備藥物中的用途也均是本發(fā)明的實施方案，所述藥物用于活化5-HT1F受體、用于抑制一般性的或者具體由三叉神經(jīng)節(jié)刺激引起的神經(jīng)元肽外滲和/或用于治療上述任意病癥。
全文通用的化學(xué)術(shù)語具有它們的通常含義。例如，術(shù)語烷基表示支鏈或直鏈的飽和烴基。術(shù)語“正烷基”表示直鏈的烷基。舉例而言，但是并非限制，術(shù)語“C1-C2烷基”表示甲基和乙基。術(shù)語“C1-C3正烷基”表示甲基、乙基和丙基。術(shù)語“C1-C3烷基”表示甲基、乙基、丙基和異丙基。術(shù)語“C1-C4正烷基”表示甲基、乙基、正丙基和正丁基。術(shù)語“C1-C4烷基”表示甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語“C1-C6烷基”表示所有具有1至6個碳原子的支鏈與直鏈的烷基。術(shù)語“C3-C6烷基”表示所有具有3至6個碳原子的支鏈與直鏈的烷基。術(shù)語“C3-C6環(huán)烷基”表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”還包括環(huán)庚基。環(huán)烷基烷基表示通過烷基連接鏈連接的環(huán)烷基部分，例如但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基和環(huán)己基丙基，它們均可以被稱為C3-C6環(huán)烷基C1-C3烷基。C3-C7環(huán)烷基C1-C3烷基還將包括環(huán)庚基甲基、環(huán)庚基乙基和環(huán)庚基丙基。每一個烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基均可以任選地如本文所提供的那樣被取代。
術(shù)語“烷氧基”、“苯氧基”、“芐氧基”和“嘧啶氧基”分別表示通過氧原子鍵合的烷基、苯基、芐基或嘧啶基，其各自任選地如本文所提供的那樣被取代。
術(shù)語“烷硫基”、“苯硫基”和“芐硫基”分別表示通過硫原子鍵合的烷基、苯基或芐基，其各自任選地如本文所提供的那樣被取代。
術(shù)語“C1-C4?；北硎炯柞；蛘咄ㄟ^羰基部分鍵合的C1-C3烷基。術(shù)語“C1-C4烷氧基羰基”表示通過羰基部分鍵合的C1-C4烷氧基。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氟、氯和溴。更優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氟和氯。
術(shù)語“雜環(huán)”意指含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選地是苯并稠合的。對于本發(fā)明的目的，舉例性的雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙?；邕蛲榛?、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等。苯并稠合的雜環(huán)包括異喹啉基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等，所有它們均可以任選地被取代，當(dāng)雜環(huán)是苯并稠合的時，也包括任選地在苯并環(huán)上被取代。
在一個實施方案中，優(yōu)選的雜環(huán)包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基，所有它們均可以任選地被取代。
在另一個實施方案中，優(yōu)選的雜環(huán)包括吡啶基和噻吩基。
取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基或烷硫基分別意指獨立地被取代基取代一次或多次的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基或烷硫基，所述取代基選自由鹵素、羥基和C1-C3烷氧基組成的組。舉例而言，但是并非限制，實例包括三氟甲基、五氟乙基、5-氟-2-溴戊基、3-羥基丙氧基、4-羥基環(huán)己氧基、2-溴乙硫基、3-乙氧基丙氧基、3-乙氧基-4-氯環(huán)己基等。優(yōu)選的取代包括被鹵素取代1-5次，各自是獨立選擇的，或者被鹵素取代1-3次和獨立地被選自羥基和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代1-2次，或者獨立地被選自羥基和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代1-3次，條件是不多于一個羥基和/或烷氧基取代基可以通過相同的碳連接。
術(shù)語“取代的苯基”和“取代的雜環(huán)”意指各自的環(huán)狀部分被一個或多個鹵素取代基取代，優(yōu)選1至5個，各自是獨立選擇的；或者被一個或多個取代基取代，優(yōu)選1至2個取代基，所述取代基獨立地選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基組成的組，其中每一個烷基、烷氧基和烷硫基取代基可以進(jìn)一步獨立地被C1-C2烷氧基取代或者被1至5個選自氟和氯的鹵素基團(tuán)取代；或者被一個取代基取代，所述取代基選自由苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基和嘧啶氧基組成的組，其中該苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基和嘧啶氧基部分可以進(jìn)一步被1至2個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基組成的組；或者被一個取代基取代，所述取代基選自由C1-C4?；虲1-C4烷氧基羰基組成的組，并且進(jìn)一步被0至1個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基組成的組。當(dāng)取代基是鹵素時，優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氟、氯和溴。
在另一個實施方案中，“取代的苯基”和“取代的雜環(huán)”所優(yōu)選的取代包括被一個或多個鹵素取代基取代，優(yōu)選1至5個，各自是獨立選擇的；或者被一個或多個取代基、優(yōu)選1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基組成的組，其中每一個烷基和烷氧基取代基可以進(jìn)一步獨立地被1至5個選自氟和氯的鹵素基團(tuán)取代。
術(shù)語“偕-”、“成對”或“成雙”表示鍵合于公共碳原子上的兩個相同取代基，例如但不非于偕-甲基，表示鍵合于公共碳原子上的兩個甲基，例如在2，2-二甲基胡椒堿基(piperinyl)或3，3-二甲基胡椒堿基中。
本文所用的縮寫的定義如下
BINAP表示2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘。
可力丁表示三甲基吡啶。
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
DMSO表示二甲基亞砜。
FMOC表示9-芴基甲氧羰基部分。
HATU表示O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲翁六氟磷酸鹽。
MTBE表示甲基叔丁基醚。
NMP表示N-甲基-2-吡咯烷酮。
Pd2(dba)3表示三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)。
本文所用的SCX柱或柱芯(cartridge)表示Varian Bond Elute二氧化硅類強(qiáng)陽離子交換樹脂柱或一次性柱芯。
t-Boc表示叔丁氧羰基部分。
THF表示四氫呋喃。
本說明書中所用的術(shù)語“氨基保護(hù)基”表示通常在使化合物上的其它官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)時用于封閉或保護(hù)氨基官能團(tuán)的取代基。這類氨基保護(hù)基的實例包括甲?；⑷郊谆?、苯二酰亞氨基、乙?；?、三氯乙?；⒙纫阴；?、溴乙?；偷庖阴；?、尿烷型封閉基團(tuán)如芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、叔丁氧羰基(t-BOC)等；以及其它氨基保護(hù)基。所采用的氨基保護(hù)基的種類不是關(guān)鍵，只要所衍生的氨基對于分子其它位置上隨后的反應(yīng)條件穩(wěn)定并且能夠在適當(dāng)?shù)臅r機(jī)被除去而不破壞分子的其余部分即可。氨基保護(hù)基的選擇和使用(加成和隨后的除去)完全在本領(lǐng)域的普通技能范圍內(nèi)。上述術(shù)語所提到的基團(tuán)的其它實例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley andSons，New York，NY，1999，第7章(以下稱之為“Greene”)中有描述。
當(dāng)在本文中用作形容詞時，術(shù)語“藥用的”或“藥學(xué)上可接受的”表示對接受者基本上無毒和基本上無害。
“藥物組合物”進(jìn)一步意味著載體、溶劑、賦形劑和鹽必須與組合物的活性成分(例如式I化合物)是相容的。為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的是，術(shù)語“藥物制劑”和“藥物組合物”一般是可互換的，對于本申請的目的而言，他們就是如此被使用的。
術(shù)語“酸加成鹽”表示通過使化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)所制備的化合物的鹽。本發(fā)明的化合物與多種有機(jī)和無機(jī)酸生成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，包括經(jīng)常用在藥物化學(xué)中的生理學(xué)上可接受的鹽。這類鹽也是本發(fā)明的一部分?！八帉W(xué)上可接受的(酸)加成鹽”是由本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的酸生成的。這類鹽包括在Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，(1977)中所例舉的藥學(xué)上可接受的鹽，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通常通過使式I化合物與等摩爾量或過量的酸反應(yīng)而生成?；蛘?，通過使化合物與所需的酸按2∶1比例反應(yīng)一些化合物可以生成半鹽。
常用于生成這類鹽的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等。常用于生成這類鹽的有機(jī)酸包括對-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這類藥學(xué)上可接受的鹽的實例因而有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、半琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。
術(shù)語“有效量”表示能夠活化5-HT1F受體和/或抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲的式I化合物量?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。因此，所有對映體、非對映體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果本申請中指定了具體的立體化學(xué)，則利用(R)-與(S)-的Cahn-Prelog-Ingold命名和相對立體化學(xué)的順式與反式命名來表示具體的異構(gòu)體和相對立體化學(xué)。另外，利用“順式異構(gòu)體1”、“順式異構(gòu)體2”、“反式異構(gòu)體1”或“反式異構(gòu)體2”的任意命名來區(qū)分所拆分的具有已知的順式或反式構(gòu)型、含有2個手性中心的化合物的立體異構(gòu)體，但是它們的絕對立體化學(xué)未被測定(即，具體化合物是(R，R)或(S，S)順式異構(gòu)體還是(R，S)或(S，R)反式異構(gòu)體是未知的)。盡管所有對映體、非對映體及其混合物都涵蓋在本發(fā)明內(nèi)，但是優(yōu)選的實施方案是單一的對映體和單一的非對映體。
盡管所有本發(fā)明的化合物都可用作5-HT1F激動劑，但是某些類別是優(yōu)選的，例如具有任意以下列舉的取代基選項的化合物這樣的化合物，其中
1)R1是苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
2)R1是取代的苯基；
3)R1是單-或二-取代的苯基，其中取代基獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、芐氧基、氰基和硝基；
4)R1是單-或二-取代的苯基，其中取代基獨立地選自鹵素、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基；
5)R1是單-或二-取代的苯基，其中取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；
6)R1是單-、二-或三-鹵素取代的苯基；
7)R1是雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
8)R1是雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中該雜環(huán)選自由呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙?；邕蛲榛?、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基組成的組；
9)R1是取代的或未取代的雜環(huán)，其中該雜環(huán)選自由吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基組成的組；
10)R1是取代的或未取代的雜環(huán)，其中該雜環(huán)選自由吡啶基和噻吩基組成的組；
11)R1是單-、二-或三-鹵素取代的雜環(huán)，每個鹵素基團(tuán)是獨立選擇的；
12)R1是單-或二-取代的雜環(huán)，其中取代基之一選自由C1-C2烷氧基、苯氧基和苯硫基組成的組；
13)R1是單-取代的雜環(huán)，其中取代基是鹵素或硝基；
14)R1是單-鹵素取代的雜環(huán)；
15)R1是未取代的雜環(huán)；
16)R2是氫或C1-C3烷基；
17)R2是氫或甲基；
18)R2是吡唑基烷基或N-取代的吡唑基烷基；
19)R2是吡唑-4-基-乙基；
20)R2是1-(C1-C3烷基)吡唑-4-基-乙基；
21)R3是氫；
22)R3是甲基；
23)R3是乙基；
24)如果存在，R4a、R4b和R4c各自是氫；
25)如果存在，R4a、R4b或R4c之一是鹵素；
26)如果存在，R4a、R4b或R4c之一是氟或氯；
27)如果存在，R4a、R4b或R4c之一是C1-C3烷基；
28)R5是氫；
29)R5是C1-C3烷基；
30)R5是甲基；
31)R6是氫；
32)R6是甲基；
33)相對于R5，R6是偕的；
34)相對于R5，R6是偕-甲基；
35)R5是甲基，且相對于R5，R6是偕-甲基；
36)R3是氫或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在是氫或鹵素，R5是氫或甲基，且R6是氫或相對于R5的偕-甲基；
37)R3是氫或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在各自是氫，R5是氫或甲基，且R6是氫；
38)R2是氫或C1-C3烷基，R3是氫或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在各自是氫或鹵素，R5是氫或甲基，且R6是氫或相對于R5的偕-甲基；
39)R2是氫或C1-C3烷基，R3是氫或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在各自是氫，R5是氫或甲基，且R6是氫；
40)R2是氫或甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在與R5各自是氫；
41)R2是氫或甲基，R3是甲基，R4a、R4b、R4c如果存在與R5各自是氫；
42)R1是單-、二-或三-取代的苯基，其中取代基獨立地選自鹵素、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基，R2是氫或甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在與R5各自是氫；
43)R1是取代的或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)選自由吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基組成的組，R2是氫或甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在與R5各自是氫；
44)R1是單-、二-或三-取代的苯基，其中取代基獨立地選自鹵素，R2是氫或甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在與R5各自是氫；
45)該化合物是酸加成鹽；
應(yīng)當(dāng)理解的是，上述類別可以組合構(gòu)成另外的優(yōu)選類別，例如兩種或多種取代基的優(yōu)選選項的組合。構(gòu)成另外的優(yōu)選類別的優(yōu)選類別組合的說明性實例有
46)優(yōu)選類別10)至15)中任何一個與優(yōu)選類別8)的組合；
47)優(yōu)選類別10)至15)中任何一個與優(yōu)選類別9)的組合；
48)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別16)的組合；
49)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別17)的組合；
50)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別21)的組合；
51)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別22)的組合；
52)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別24)的組合；
53)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別26)的組合；
54)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別27)的組合；
55)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別28)的組合；
56)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別30)和31)的組合；
57)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別30)和32)的組合；
58)優(yōu)選類別1)至15)、46)或47)中任何一個與優(yōu)選類別30)和34)的組合；
59)優(yōu)選類別48)與優(yōu)選類別21)的組合；
60)優(yōu)選類別48)與優(yōu)選類別22)的組合；
61)優(yōu)選類別49)與優(yōu)選類別21)的組合；
62)優(yōu)選類別49)與優(yōu)選類別22)的組合；
63)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別24)和28)的組合；
64)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別26)和28)的組合；
65)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別27)和28)的組合；
66)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別24)、30)和31)的組合；
67)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別26)、30)和31)的組合；
68)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別27)、30)和31)的組合；
69)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別24)、30)和32)的組合；
70)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別26)、30)和32)的組合；
71)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別27)、30)和32)的組合；
72)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別24)、30)和34)的組合；
71)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別26)、30)和34)的組合；
72)優(yōu)選類別59)至62)中任何一個與優(yōu)選類別27)、30)和34)的組合。
除了在實施例中所列舉的那些化合物以外，下列化合物也進(jìn)一步說明了本發(fā)明的范圍
1)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-呋喃甲酰胺；
2)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶基]-2-呋喃甲酰胺；
3)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶基]-3-呋喃甲酰胺；
4)N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-氯-2-呋喃甲酰胺；
5)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-吡咯甲酰胺；
6)N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶基]-2-吡咯甲酰胺；
7)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-2-吡咯甲酰胺；
8)N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-吡咯甲酰胺；
9)2，4，6-三氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
10)N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-4-甲基-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺
11)2-氯-4-氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
12)2-氯-6-氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
13)2-氯-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺
14)2-氯-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
15)2-氯-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲酰胺
16)2-氯-4-氟-N-[6-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
17)N-[6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺
18)N-[6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺
19)2，4，6-三氟-N-[3-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
20)2，4，6-三氟-N-[6-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
21)2，4，6-三氟-N-[3-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
22)2，4，6-三氟-N-[6-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
23)2-氯-4-氟-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
24)2-氯-4-氟-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
25)2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
26)2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
27)2-氯-N-[3-(1，4-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺
28)2-氯-N-[6-(1，4-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
29)2，4，6-三氟-N-[3-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
30)N-[3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺
31)N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺
32)2-氯-N-[2，5-二氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
33)2-氯-N-[2，5-二氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
34)2-氯-N-[3-(1，4-二甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
35)2-氯-N-[3-(2-乙基-1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
36)N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺
37)N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
38)N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺
39)2-氯-N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲酰胺
40)2-氯-6-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
41)2，4，6-三氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
42)N-[6-(2，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺。
本發(fā)明化合物可以通過以下方法合成將所需的1，3-二鹵代苯或2，6-二鹵代吡啶與適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)的或N-取代的4-羥基哌啶或哌啶-4-硫醇縮合，然后進(jìn)行其余的苯基或吡啶基鹵素的胺取代并與適當(dāng)?shù)腞1-酰氯形成酰胺(參見流程

圖1-4)。用于這些流程圖中各步驟的適合的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域所公知的，溶劑和輔助試劑的適當(dāng)替換屬于本領(lǐng)域的技能。同樣，將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的是，如果必要或需要，可以通過各種公知的技術(shù)分離和/或純化合成中間體，并且通常情況下，有可能在隨后的合成步驟中直接使用各種中間體，基本不進(jìn)行或不進(jìn)行純化。除非另有說明，否則所有取代基均如前文所定義，所有試劑均是本領(lǐng)域所公知的和領(lǐng)會的。本發(fā)明的(哌啶氧基)苯基化合物可以按照流程圖1合成
流程圖1
其中R1-7如以上所定義；且R8是任選地被1至3個氟取代的C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團(tuán)
或者氨基保護(hù)基。
通常，將在適合的溶劑如DMF、DMSO、NMP等中的適當(dāng)?shù)腘-取代的或N-保護(hù)的哌啶-4-醇加入到氫化鈉混懸液中，加熱，例如在約環(huán)境溫度至約100℃下、優(yōu)選在約50℃下加熱，加熱時間通常約30-90分鐘，例如約45分鐘。然后加入1-溴-3-氟苯，使其在約環(huán)境溫度至100℃下、優(yōu)選在約65℃下反應(yīng)數(shù)小時至過夜。將反應(yīng)猝滅，例如通過加入水或其它適合的手段猝滅?？梢酝ㄟ^常規(guī)工藝對3-溴苯氧基-4-哌啶中間體進(jìn)行后處理，例如除去溶劑、萃取工藝和/或用色譜法進(jìn)一步純化等。
接下來，將溴代苯氧基哌啶中間體在苯并3-位上胺化，例如通過使該中間體與(±)BINAP、Pd2(dba)3、二苯甲叉胺(benzhydrylideneamine)和叔丁醇鈉在適合的溶劑如甲苯等中、于惰性氣氛下反應(yīng)約1至約3小時，例如約2小時，反應(yīng)溫度為約50℃至100℃，例如約80℃。然后可以通過常規(guī)方法分離和純化所得的3-(哌啶-4-基氧基)-苯胺中間體，例如但不限于除去溶劑、萃取和/或色譜處理等。
然后可以通過與所需的R1-酰氯縮合合成其中R3是氫的化合物。通常，使適當(dāng)?shù)?-(哌啶-4-基氧基)-苯胺中間體與適當(dāng)?shù)腞1-酰氯在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍f烷、吡啶、DMF等中、于約環(huán)境溫度至約100℃下、優(yōu)選在約50℃至約100℃下反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，例如反應(yīng)時間為約1小時至約4小時，例如約2小時。然后，通過加入酸猝滅反應(yīng)，通過通常的后處理工藝純化終產(chǎn)物。
或者，可以使3-(哌啶-4-基氧基)-苯胺中間體與適當(dāng)?shù)腞1-羧酸反應(yīng)而通過形成酰胺鍵加入R1部分。通常，使所需的胺中間體與適當(dāng)?shù)腞1-羧酸、與HATU和可力丁在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍f烷、吡啶、DMF等中、于約環(huán)境溫度至約100℃下、優(yōu)選在約室溫下反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，例如反應(yīng)時間為約1小時至約4小時，例如約2小時。然后，通過加入酸、例如在甲醇中的乙酸猝滅反應(yīng)，通過通常的后處理工藝純化終產(chǎn)物。
本發(fā)明的(哌啶硫基)苯基化合物可以按照與上述合成(哌啶氧基)苯基化合物的方法相類似的方式合成，用適當(dāng)?shù)倪哙ち虼贾虚g體代替哌啶醇中間體。
本發(fā)明的(哌啶氧基)吡啶化合物可以使用2，6-二氯吡啶或2，6-二溴吡啶通過流程圖2制備。
流程圖2
其中各取代基如以上所定義。
使哌啶醇中間體的適當(dāng)異構(gòu)體/外消旋物與NaH在適合的溶劑例如NMP等中、于約環(huán)境溫度至約100℃下反應(yīng)約2-3小時，或者反應(yīng)至不再觀察到有氫氣釋放。加入2，6-二溴吡啶，使混合物在約環(huán)境溫度至約100℃下反應(yīng)約1-5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用飽和NaCl水溶液猝滅?？梢杂霉墓に噷Ξa(chǎn)物進(jìn)行后處理，如除去溶劑、萃取、硅膠純化、色譜處理等。
2-溴-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶可以通過各種已知方法胺化，包括使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缪趸~(I)等與過量的7M NH3在適合的溶劑如乙二醇、NMP等中、優(yōu)選地在壓力下例如在高壓釜中反應(yīng)。然后可以通過已知方法分離和純化2-氨基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶中間體，例如除去溶劑、萃取和/或色譜處理等。
或者，可以用2，6-二氯吡啶代替2，6-二溴吡啶來進(jìn)行這兩個初始步驟。
最終的與適當(dāng)?shù)腞1-酰氯或R1-羧酸的縮合步驟如以上對3-氨基苯氧基哌啶類似物所述的那樣。
本發(fā)明的(哌啶硫基)吡啶基化合物可以通過類似方法制備，用相應(yīng)的哌啶硫醇中間體代替哌啶醇中間體。
本發(fā)明的(哌啶硫基)苯基化合物也可以按照流程圖3合成
流程圖3
其中各取代基如以上所定義。
通常，使3-氨基-苯硫酚與適當(dāng)?shù)腘-取代的或N-保護(hù)的-4-氯哌啶中間體和碳酸銫在適合的溶劑如DMF、DMSO等中、于約環(huán)境溫度至約100℃例如約80℃下反應(yīng)數(shù)小時例如約12至約24小時，例如約18小時。然后可以通過公知的方法分離和純化3-(哌啶-4-基硫基)苯胺中間體，例如過濾、萃取、除去溶劑、色譜處理等。
與上述相應(yīng)的3-(哌啶-4-基氧基)苯胺中間體類似，然后可以將3-(哌啶-4-基硫基)苯胺中間體用在與適當(dāng)?shù)腞1-酰氯或R1-羧酸的縮合反應(yīng)中。
如果在任意上述合成中哌啶基氮是被氨基保護(hù)基保護(hù)的，則在與R1-酰氯或R1-羧酸的縮合反應(yīng)之后除去該基團(tuán)。那么，對于其中R2是氫的本發(fā)明的化合物，哌啶基氮可以仍然是仲胺，或者可以通過已知方法將其進(jìn)一步烷基化，得到這樣的本發(fā)明化合物，其中R2是C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團(tuán)
典型的烷基化反應(yīng)將使仲胺與適當(dāng)?shù)娜⒈姿峄蛉宜嵋约扒杌饸浠c在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾蟹磻?yīng)，其中適當(dāng)?shù)娜┦菍⑴c仲胺反應(yīng)得到所需R2取代基的醛，舉例而言，就具有N-甲基吡唑-4-基乙基作為R2取代基的化合物而言，適當(dāng)?shù)娜┦荖-甲基吡唑-4-基乙醛。
其中R3是C1-C3烷基的本發(fā)明的(哌啶氧基)苯基化合物可以通過以下方法合成使3-(哌啶-4-基氧基/硫基)苯胺或3-(哌啶-4-基氧基/硫基)吡啶基胺中間體與適當(dāng)?shù)娜┗蛲?即，就其中R3是甲基、乙基、丙基或異丙基的化合物而言，適當(dāng)?shù)娜┗蛲謩e是甲醛、乙醛、丙醛或丙烷-2-酮)在適當(dāng)?shù)娜軇├缂状贾蟹磻?yīng)約2至約4小時，例如3小時。然后加入硼氫化鈉，使混合物反應(yīng)數(shù)小時至過夜。然后用酸猝滅反應(yīng)，可以通過常規(guī)方法分離和純化所得的N-烷基-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)苯胺或N-烷基-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)吡啶基胺中間體，例如除去溶劑、過濾、萃取、色譜處理等。
然后，將N-烷基-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)苯胺或N-烷基-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)吡啶基胺中間體用在上述與適當(dāng)?shù)腞1-酰氯的縮合反應(yīng)中，得到產(chǎn)物化合物。
其中R3不是氫的(哌啶氧基)吡啶基化合物可以這樣制備用3-溴-(哌啶-4-基氧基)吡啶基中間體和過量的適當(dāng)?shù)耐榛范皇前眮磉M(jìn)行上述的胺化步驟(例如甲胺、乙胺、丙胺或異丙胺，分別產(chǎn)生具有甲基、乙基、正丙基和異丙基作為R3取代基的化合物)。然后可以將2-烷基氨基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶中間體用在以上最終的與適當(dāng)R1酰氯的縮合步驟中。
其中R4a、R4b和/或R4c(如果存在)不是氫的化合物可以這樣合成，在上述最初與4-哌啶醇中間體的縮合反應(yīng)中使用相應(yīng)的R4a、R4b和/或R4c-取代的1-溴-3-氟苯或2，6-二溴/氯吡啶。
或者，其中R4a、R4b或R4c(如果存在)不是氫的化合物也可以這樣合成，在各自最初與4-哌啶醇中間體的縮合反應(yīng)中使用相應(yīng)的R4a、R4b或R4c-取代的1-氟-3-硝基苯或2-氟-6-硝基吡啶。然后將所得的R4-取代的-1-(哌啶-4-基氧基/硫基)-3-硝基苯或R4-取代的-1-(哌啶-4-基氧基/硫基)-6-硝基吡啶中間體還原為所需的R4-取代的-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)-3-苯胺或R4-取代的-1-(哌啶-4-基氧基/硫基)-6-硝基吡啶中間體，例如通過在適合的溶劑如甲醇等中將硝基中間體與鐵粉和鹽酸回流約24-36小時。然后可以通過常規(guī)方法分離和純化所得的胺中間體，例如除去溶劑、過濾、萃取、色譜處理等。
然后，將該胺中間體用在上述與適當(dāng)R1-酰氯的縮合反應(yīng)中，得到產(chǎn)物化合物。
其中R5和R6不是氫的本發(fā)明化合物可以使用相應(yīng)的取代的哌啶基起始原料通過以上流程圖合成，所述起始原料可以如下按照流程圖4合成
流程圖4
其中各取代基如以上所定義。
通常，可以通過手性HPLC將外消旋的N-R8-2-R5-哌啶-4-酮拆分為它的對映體，例如在Chiralcel OD或Chiralcel OJ柱(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.，Osaka Japan)上進(jìn)行，然后將酮還原，得到所選的4-哌啶酮對映體的反式與順式非對映體。然后根據(jù)需要，可以通過公知的后處理工藝進(jìn)一步拆分非對映體，這在本領(lǐng)域中是可充分了領(lǐng)會。可以使用N-R8-3-R5-取代的-哌啶-4-酮起始原料進(jìn)行類似的反應(yīng)，生成N-R8-3-R5-哌啶-4-醇中間體。
用于將酮還原為羥基的各種方法是本領(lǐng)域所公知的，普通技術(shù)的化學(xué)工作人員將領(lǐng)會到各種方法關(guān)于所需的R2或N-保護(hù)基的優(yōu)點和局限。典型的還原反應(yīng)包括與硼氫化鈉、與H2及Pd/C催化劑或者與氫化鋁鋰在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐭o水乙醇、四氫呋喃等中反應(yīng)，可將酮還原為反式-與順式-羥基異構(gòu)體。
或者，可以在還原反應(yīng)中實現(xiàn)一定程度的立體選擇性，方法是用手性選擇性還原劑處理，如氫化三叔丁氧基鋁鋰、三仲丁基硼氫化鋰(例如L-SelectrideTM,Sigma Chemical Corp.)、二異丁基氫化鋁等。然后可以通過其它已知方法進(jìn)一步純化富含立體異構(gòu)體的產(chǎn)物。
可以利用各種方法拆分立體化學(xué)上富含的/純的中間體，包括在手性分離介質(zhì)上的色譜分離和立體選擇性結(jié)晶。
其中R6不是氫的化合物可以從適當(dāng)取代的哌啶-4-醇中間體按照類似方式制備，例如將2，2，(R2/N-保護(hù)的)-或2，3，(R2/N-保護(hù)的)-三取代的-哌啶-4-酮還原為相應(yīng)的外消旋的4-羥基哌啶中間體。
提供下列制備例和實施例以更好地闡述本發(fā)明的實施，不應(yīng)以任何方式將其解釋為限制本發(fā)明的范圍。注意當(dāng)使用“異構(gòu)體1”和“異構(gòu)體2”的命名法時，絕對立體化學(xué)是未知的。在這些情形中，結(jié)構(gòu)中所示的立體化學(xué)是為了準(zhǔn)確表明一種順式或一種反式構(gòu)型的拆分，而不是所拆分的異構(gòu)體的手性中心的準(zhǔn)確“R”或“S”絕對立體化學(xué)；絕對構(gòu)型可能與所示的構(gòu)型相反。因此，一種拆分的異構(gòu)體被任意指定為“異構(gòu)體1”，相對的異構(gòu)體被指定為“異構(gòu)體2”。如果絕對立體化學(xué)是已知的，則使用適當(dāng)?shù)腞/S命名法。
制備例1.2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1和2
異構(gòu)體1 異構(gòu)體2
(絕對立體構(gòu)型是任意描繪的。)
利用chiralpak ADTM(4.6×250nm)柱拆分外消旋的2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.0g)，用無水乙醇洗脫，流速為1.0mL/分鐘(UV＝220nm)，得到異構(gòu)體1(5.28g，35％)和異構(gòu)體2(5.01g，33％)。1H NMR(CDCl3)4.7(m，1H)，4.2(m，1H)，3.3(m，1H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，1H)，2.2(m，1H)，1.5(s，9H)，1.2(d，3H)；對于兩種異構(gòu)體是相同的。
制備例2.4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1和順式異構(gòu)體1
異構(gòu)體1 反式異構(gòu)體1 順式異構(gòu)體1
在攪拌下，合并2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1(10.0g，46.89mmol)、無水乙醇(200mL)和硼氫化鈉(2.66g，70.33mmol)。2小時后，濃縮反應(yīng)混合物，然后使殘余物在水(100mL)與1∶1己烷∶乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離水層，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌(4×100mL)，合并有機(jī)層，用NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到所拆分的反式異構(gòu)體1(3.03g，30％)和順式異構(gòu)體1(5.2g，52％)。反式異構(gòu)體11H NMR(CDCl3)4.5(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(m，1H)，2.9(m，1H)，1.9(m，1H)，1.8(m，1H)，1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.4(m，1H)，1.35(m，1H)，1.1(d，3H)。順式異構(gòu)體11H NMR(CDCl3)4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.8(m，1H)，3.25(m，1H)，1.8(m，1H)，1.65(m，3H)，1.4(s，9H)，1.3(d，3H)。
制備例3.4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體2和順式異構(gòu)體2
異構(gòu)體2順式異構(gòu)體2 反式異構(gòu)體2
合并2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(5.01g，23.49mmol)和乙醇(100mL)。加入氫化鋁鋰(0.89g，23.49mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌。2小時后，用飽和酒石酸鉀鈉溶液(50mL)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，將合并的有機(jī)層用NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到反式異構(gòu)體2(1.04g，20％)和順式異構(gòu)體2(1.24g，25％)。反式異構(gòu)體21HNMR(CDCl3)4.5(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(m，1H)，2.9(m，1H)，1.9(m，1H)，1.8(m，1H)，1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.4(m，1H)，1.35(m，1H)，1.1(d，3H)。
順式異構(gòu)體21H NMR(CDCl3)4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.8(m，1H)，3.25(m，1H)，1.8(m，1H)，1.65(m，3H)，1.4(s，9H)，1.3(d，3H)。
制備例4A.N-(1-(S)-苯基乙基)-2-甲基哌啶-4-酮非對映體混合物
在-35℃、氮氣下，將氯化鋁(2360g，17.7mol，1.02當(dāng)量)溶于冷的二氯甲烷(11.1L)。加入2-反式-巴豆酰氯(90％純，2000g，17.2mol)在二氯甲烷(4.3L)中的溶液，將溫度維持在-35℃至-30℃。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。歷經(jīng)45分鐘加入乙烯基三甲基硅烷(1780g，17.76mol，1.03當(dāng)量)在二氯甲烷(4.3L)中的溶液，將溫度維持在-35℃至-30℃。將反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-50℃以下，以促進(jìn)水解步驟。在-12℃下將冷的反應(yīng)混合物加入到碳酸鉀(12kg)在水(33.3L)中的冷溶液中。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭×覕嚢?5分鐘。分離各層，將水層用叔丁基甲基醚萃取3次(10L，5L，11L)。合并有機(jī)層，用水(8L)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4(350g)干燥，過濾并濃縮，得到二乙烯基酮中間體(1860g，112.5％)，為棕色殘余物。
將S-(-)-α-甲基芐胺(1870g，15.56mol，0.91當(dāng)量)溶于乙腈(12L)，加入到NaHCO3水溶液(6L，1100g，13.09mol，0.76當(dāng)量)中。將所得的白色混懸液冷卻至16℃。歷經(jīng)40分鐘緩慢加入二乙烯基酮粗品(1.645kg，17.11mol)在乙腈(6L)中的溶液。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時。蒸發(fā)乙腈，向所得殘余物中加入環(huán)己烷(26L)，攪拌20分鐘。分離各層，將有機(jī)層依次用水(3L)、10％乙酸水溶液(2.2L)和水(3L)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4(500g)干燥，過濾。進(jìn)一步通過硅膠(1000g)短柱過濾純化，用環(huán)己烷(3L)洗滌。在真空下濃縮環(huán)己烷濾液，得到標(biāo)題中間體(典型的55∶45)(2290g，10.53mol，61％)，為黃色/紅色油狀物。
制備例4B.N-(1-(S)-苯基乙基)-2(S)-甲基哌啶-4-酮
將二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸(1176g，8.23mol)溶于丙酮(5L)。緩慢加入N-(1-S-苯基乙基)-2-(R/S)-甲基哌啶-4-酮(96％，1863g，8.23mol)在丙酮(5L)中的溶液，將溫度維持在18℃至22℃。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時。歷經(jīng)2.5小時將攪拌的混懸液冷卻至20℃。濾出固體，用丙酮(5L)洗滌，在50℃、真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽(3.7kg，74.5％，比例(S，2S)/(S，2R)＝95/5)。
合并濾液，濃縮至4.7kg，回流1.5小時。將混合物冷卻至20℃，在20℃下攪拌過夜。濾出固體，用丙酮(3L)洗滌，在50℃、真空下干燥，得到另外的標(biāo)題化合物，為二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽(460g，9.3％，比例(S，2S)/(S，2R)＝95/5)(總回收率78.8％)。
將N-(S)-1-苯基乙基-2(S)-甲基-4-哌啶酮二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽(1200g，1.99mol)混懸在甲基-叔丁基醚(3L)與水(2.25L)的混合物中，冷卻至13℃。向混懸液中滴加NaOH(175g，4.38mol，2.2當(dāng)量)在水(1050ml)中的溶液。將溶液攪拌5分鐘，然后分離水層。將有機(jī)層用水(1.5L)、然后用乙酸水溶液(9％，250ml)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4(120g)干燥，過濾并在真空下濃縮，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(339g，77％)。
制備例4C.N-(1-(S)-苯基乙基)-2(R)-甲基哌啶-4-酮
通過如下結(jié)晶作用定向誘發(fā)的非對映體拆分，使N-(1-(S)-苯基乙基)-2(S)-甲基哌啶-4-酮差向異構(gòu)化為N-(1-(S)-苯基乙基)-2(R)-甲基哌啶-4-酮
在22℃下，將1-(1-S-苯基乙基)-2(S)-甲基哌啶-4-酮(900g，4.14mol)在丙酮(1L)中的溶液加入到富馬酸(432g，3.72mol)在丙酮(6.2L)中的混懸液中。在46℃下加熱反應(yīng)混合物以使混合物逐漸轉(zhuǎn)化為混懸液。蒸餾除去部分溶劑(3.6L)，攪拌直至根據(jù)PMR非對映體比例(S，2R)/(S，2S)為66/34。然后將混懸液在20℃下攪拌16小時，在此期間(S，2R)/(S，2S)比例進(jìn)一步增加至74/26。將混合物冷卻至5℃，攪拌2小時。濾出固體，用冷丙酮(1L，5℃)洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(910g，66％收率，非對映體比例91/9，母液中的非對映體比例44/56)。
制備例4D.2-S-甲基-4-哌啶酮鹽酸鹽
在氫化燒瓶中，在氮氣下，將N-(S)-1-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮(280g，1.2885mol)溶于乙酸(1400mL)。加入Pd/C 10％(14g)，將反應(yīng)混合物置于Parr儀器上，在H2(50psi，345kPa)下氫化3小時。濾出催化劑，用乙酸(100mL)洗滌。在真空下濃縮濾液，得到標(biāo)題的乙酸鹽，為棕色殘余物(329.5g，150％)。
將2-甲基-4-哌啶酮乙酸鹽(329.5g，約1.2855mol游離堿含量)溶于異丙醇(1L)。加入12N HCl(水溶液，110mL)，在真空下濃縮所得混合物。將殘余物溶于甲苯(2L)與異丙醇(2L)的混合物，再次濃縮，得到鹽酸鹽，為非常易吸濕的固體(204.5g，106％)。
制備例4E.N-叔丁氧羰基-2-S-甲基-4-哌啶酮
將2-甲基-4-哌啶酮鹽酸鹽(200g，約1.2855mol游離堿含量)溶于水(500mL)。在室溫下將該溶液加入到二氯甲烷(1L)與NaHCO3水溶液(180g，1.2L水)的混合物中。加入二碳酸二叔丁酯(280g，1.28mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌過夜。分離水層，用二氯甲烷(500mL)萃取2次。合并有機(jī)層，用水(500mL)洗滌，用MgSO4(60g)干燥，過濾并在真空下濃縮(276.5g，紅色油狀物)。將該油狀物溶于環(huán)己烷(1L)，通過硅膠(300g)短柱過濾。將硅膠用環(huán)己烷(2L)和50/50環(huán)己烷/乙酸乙酯(1L)洗脫。在真空下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為黃色殘余物(261g，95％)。
或者，如下按照一罐合成法從N-(S)-1-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮制備N-叔丁氧羰基-2-S-甲基-4-哌啶酮將N-(S)-1-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮(200g，0.9208mol)溶于THF(200mL)，加入二碳酸二叔丁酯(214.7g，0.9838mol)在THF(200mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物置于氮氣流下，加入Pd/C(10％含量，干燥催化劑，10g)。用N2向反應(yīng)器加壓3次，然后用H2加壓3次。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并氫化過夜，同時進(jìn)行攪拌(3巴H2，
43.5psi，
300kPa，300rpm)。通過TLC分析確定反應(yīng)結(jié)束(二氧化硅板，環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50，起始產(chǎn)物完全消失)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過用N2加壓3次凈化反應(yīng)器。用硅藻土墊濾出催化劑，用THF(200mL)洗滌。蒸發(fā)(40℃，真空)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(183.5克，93％)。
將粗產(chǎn)物溶于正己烷(200mL)，在20℃下攪拌過夜。濾出固體，用正己烷(50mL)洗滌，在20℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物(78g，39％)。在真空下濃縮母液至140g殘余物。冷卻溶液，在20℃下攪拌過夜。將所得混懸液冷卻至5℃，攪拌15分鐘。濾出固體，用正己烷(20mL)洗滌，在20℃下真空干燥，得到另外的標(biāo)題化合物(30.6g，15％)。
制備例5.1-芐基-3-甲基-哌啶-4-醇(所有4種異構(gòu)體)
將氫化鋁鋰(0.76g，20.0mmol)混懸在干燥四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃。在攪拌下滴加1-芐基-3-甲基-哌啶-4-酮(4.06g，20.0mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。1小時后，用飽和酒石酸鉀鈉溶液猝滅。20分鐘后，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，將合并的有機(jī)層用NaCl水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.15g，＞100％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝206.1(M+1)。
制備例6.1-芐基-順式-3-甲基-哌啶-4-醇
將1-芐基-3-甲基-哌啶-4-酮(5.0g，24.6mmol)溶于干燥四氫呋喃(100mL)，將所得溶液冷卻至0℃。歷經(jīng)30分鐘滴加1mL三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)的四氫呋喃溶液(29.6mL，29.6mmol)。在0℃下攪拌1小時后，用水(50mL)猝滅，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，將合并的有機(jī)層用NaCl水溶液(100mL)洗滌，分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用5％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為對映體混合物(3.84g，76％)。1H NMR(CDCl3)7.25(m，5H)，3.8(m，1H)，3.5(s，2H)，2.4(m，3H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1，8(m，2H)，0.95(d，3H)。
制備例7.外消旋1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-醇
將磷酸(85％，8.17g)加入到1-芐基-3-甲基-哌啶-4-酮(14.4g)在水(100mL)和甲醇(43mL)中的混懸液中，將混合物冷卻至-10℃。歷經(jīng)1小時分批加入硼氫化鈉(5.36g)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)混合物用20mL 5N NaOH堿化，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(110g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(14.504g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝206(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.31(m，4H)，7.26(m，1H)，3.48(s，2H)，3.14(m，1H)，2.86(m，1H)，2.79(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.62(m，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
制備例8.N-(S)-苯乙基-2-(R)-甲基-哌啶-4-(R)-醇
在-70℃下，將LiAlH(叔丁氧基)3(80.73mL 1M THF溶液，80.73mmol)加入到N-(S)-苯乙基-2-(R)-甲基-哌啶-4-酮(14.6g，80.73mmol)在THF(146mL)中的溶液中。攪拌18小時。加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)，在室溫下攪拌15分鐘。在硅藻土上過濾該非均質(zhì)混合物。加入MTBE(100mL)和飽和NH4Cl(50mL)，萃取出有機(jī)層，用MTBE(50mL)洗滌水相。合并有機(jī)部分，用MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(14.6g，98％收率，92％非對映體過量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.40-7.20(m，5H)，4.30(q，J＝7.1Hz，1H)，3.50-3.35(m，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.60-1.40(m，5H)，1.38-1.20(m，4H)。
制備例9.1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-醇
合并1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-酮(1.0g，4.6mmol)與四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃。在攪拌下加入氫化鋁鋰(0.175g，4.6mmol)。30分鐘后，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。30分鐘后，用水(50mL)猝滅反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯萃取(2×75mL)，合并有機(jī)層，用NaCl水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.0g，100％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝220.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，3.0(m，1H)，2.6(m，1H)，2.3(m，1H)，1.8(m，2H)，1.4(m，3H)，1.25(s，3H)，1.1(s，3H)。
制備例10.1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-醇
利用實施例9的方法，使用1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-酮制備標(biāo)題化合物，將其分離，為游離堿(71％)。1H NMR(CDCl3)5.9(m，1H)，5.2(m，2H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，3.1(m，1H)，2.9(m，2H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)，1.95(m，1H)，1.6(m，1H)，1.2(m，3H)。
制備例11.1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-醇
將溴甲基環(huán)丙烷(2.025g，15mmol)加入到4-羥基哌啶(3.035g，30mmol)在THF(10mL)中的溶液中，將混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。色譜處理(硅膠，用含8％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脫)，得到1.087g(47％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝156.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)3.60(m，1H)，2.81(m，2H)，2.16(d，1H)，2.10(m，3H)，1.84(m，2H)，1.53(m，3H)，0.79(m，1H)，0.44(m，2H)，0.00(m，2H)。
制備例12.4-(3-溴-苯氧基)-1-甲基-哌啶
將1-甲基-哌啶-4-醇(10.06g，87.34mmol)溶于DMF(30mL)，加入到攪拌著的氫化鈉(5.24g，131.01mmol)在DMF(155mL)中的混懸液中。加入完成后，在50℃下加熱。45分鐘后，加入1-溴-3-氟-苯(12.2mL，109.18mmol)在DMF(15mL)中的溶液，攪拌并在65℃下加熱。18小時后，冷卻至環(huán)境溫度，用水(5mL)猝滅，在減壓下除去DMF，用水(50mL)洗滌，用乙酸乙酯/己烷萃取(2/1混合物，2×35mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在降低的真空下過濾，濃縮至干。通過快速色譜法純化，使用二氯甲烷/氨(2.0M甲醇溶液)20/1作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(15.4g，65％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝270.0(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.83(bd，J＝8.3Hz，1H)，4.35-4.26(bm，1H)，2.73-2.64(bm，2H)，2.37-2.28(bm，5H)，2.05-1.96(bm，2H)，1.89-1.79(bm，2H)。
制備例13.4-(3-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶
利用與制備例12相似的方法，使用1-乙基-哌啶-4-醇(850mg，6.58mmol)得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(797mg，43％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝284.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.83(dd，J＝2.1Hz，8.2Hz，1H)，4.36-4.29(bm，1H)，2.79-2.71(bm，2H)，2.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40-2.30(bm，2H)，2.09-1.99(bm，2H)，1.89-1.80(bm，2H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)。
制備例14.4-(3-溴-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
利用與制備例12相似的方法，使用4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，49.7mmol)得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(15.3g，87％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝356.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.84(dd，J＝1.1Hz，2.4Hz，1H)，6.82(t，J＝1.8Hz，1H)，4.44(七重峰，J＝3.6Hz，1H)，3.67(ddd，J＝3.9Hz，7.7Hz，13.5Hz，2H)，3.34(ddd，J＝3.9Hz，7.7Hz，13.5Hz，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.47(s，9H)。
制備例15.4-(5-溴-2-氯-苯氧基)-1-甲基-哌啶
利用與制備例12相似的方法，使用4-溴-1-氯-2-氟-苯(2.0g，9.55mmol)得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(2.01g，83％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝304.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，4.44-4.35(bm，1H)，2.74-2.63(bm，2H)，2.45-2.36(bm，2H)，2.33(s，3H)，2.06-1.98(bm，2H)，1.96-1.88(bm，2H)。
制備例16.4-(3-溴-5-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶
合并1-甲基-哌啶-4-醇(5.97g，51.81mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，將所得溶液分批用95％氫化鈉(1.31g，51.81mmol)處理并進(jìn)行攪拌。1小時后，加入1-溴-3，5-二氟-苯(10.0g，51.81mmol)，攪拌并加熱至80℃。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度，在水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間分配，分離水層，用乙酸乙酯(100mL)洗滌。合并乙酸乙酯層，用水洗滌(5×75mL)。將有機(jī)層用NaCl水溶液(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮為油狀物。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(10.61g，71％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝288(M+1-1)，290(M+1+1)；1H NMR(CDCl3)6.85(s，1H)，6.8(m，1H)，6.55(m，1H)，4.3(m，1H)，2.6(m，2H)，2.3(m，5H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)。
制備例17.4-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶
將1-甲基-哌啶-4-醇(4.61g)溶于DMF(25mL)，在室溫下緩慢加入到氫化鈉(95％)(1.11g)在DMF(25mL)中的混懸液中。將混合物在油浴中于65℃下加熱。30分鐘后，加入1，2-二氟苯(4.56g)，在65℃下攪拌。2小時后，在水與乙醚之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到黃色油狀物(5.88g，70％收率)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝210(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.05(m，3H)，6.92(m，1H)，4.29(m，1H)，2.71(m，2H)，2.30(s，3H)，2.27(m，2H)，1.99(m，2H)，1.89(m，2H)。
制備例18.4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶
在-78℃下，將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，7.4mL)加入到2，2，6，6-四甲基-哌啶(1.67g)在THF(30mL)中的溶液中并攪拌。15分鐘后，滴加4-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制備例17，1.65g)在THF(20mL)中的溶液并攪拌。1小時后，滴加在THF(15mL)中的1，2-二溴-1，1，2，2-四氯-乙烷(2.57g)并攪拌。在-78℃下30分鐘和在室溫下1小時后，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(110g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到標(biāo)題化合物(1.25g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝288(M+1)，290(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)7.12(m，1H)，6.92(m，2H)，4.30(m，1H)，2.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(m，2H)，1.97(m，2H)，1.89(m，2H)。
制備例19.4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶
在室溫下，將1-甲基-哌啶-4-醇(2.98g)在DMF(20mL)中的溶液緩慢加入到氫化鈉(95％)(0.72g)在DMF(25mL)中的混懸液中。將混合物在油浴中于65℃下加熱。30分鐘后，加入1-溴-2，3-二氟-苯(5.0g)并在65℃下攪拌。2小時后，使反應(yīng)混合物在水與乙醚之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到黃色油狀物。在硅膠柱上分離(110g，溶劑乙醚，乙醚-2M NH3的甲醇溶液19∶1，9∶1)，得到4-(2-溴-6-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶(4.06g，54％收率)和標(biāo)題化合物(1.60g，21％收率)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝288(M+1)，290(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)7.12(m，1H)，6.92(m，2H)，4.30(m，1H)，2.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(m，2H)，1.97(m，2H)，1.89(m，2H)。
制備例20.4-(5-溴-2-甲基-苯氧基)-1-甲基-哌啶
將氫化鈉(60％在油中的分散物，880mg，22mmol)加入到4-羥基-1-甲基-哌啶(2.304g，20mmol)在DMF(12mL)中的溶液中，攪拌。30分鐘后，加入4-溴-2-氟甲苯(4.159g，22mmol)，在70℃下加熱。21小時后，用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用乙醚萃取3次，合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。通過色譜法純化(硅膠，用含6％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(3.90g，69％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝284.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.01(m，3H)，4.35(m，1H)，2.66(m，2H)，2.36(m，2H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H)。
制備例21.4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶
將1-甲基-哌啶-4-醇(3.62g，31.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，在環(huán)境溫度下加入95％氫化鈉(0.83g，33.0mmol)。40分鐘后，加入1，3-二氟-5-硝基-苯(5.0g，31.43mmol)，攪拌并在65℃下加熱。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度，緩慢倒入水(100mL)中。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，將合并的有機(jī)層用NaCl水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.76g，35％)。1H NMR(CDCl3)7.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.0(d，1H)，4.4(m，1H)，2.7(m，2H)，2.4(m，5H)，2.0(m，2H)，1.9(m，2H)。
制備例22.4-(3-溴-苯氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1
將4-羥基-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1(制備例2，2.53g，11.75mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)，用95％氫化鈉(0.33g，12.93mmol)處理，攪拌并在70℃下加熱。1小時后，加入1-溴-3-氟-苯(1.44mL，12.93mmol)，攪拌并在100℃下加熱。16小時后，冷卻至環(huán)境溫度，用水(100mL)猝滅。用4∶1己烷∶乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)層，用NaCl水溶液(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.47g，57％)。1H NMR(CDCl3)7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，6.8(dd，1H)，4.6(m，1H)，4.35(m，1H)，3.9(m，1H)，3.25(m，1H)，1.9(m，3H)，1.75(m，1H)，1.5(s，9H)，1.3(d，3H)。
制備例23.4-(3-溴-苯氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
將4-羥基-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例3，0.986g)合并在DMF(10mL)中，加入到氫化鈉(95％，0.127g)在DMF(10mL)中的混懸液中，在油浴中于65℃下加熱。30分鐘后，加入1-溴-3-氟-苯(0.96g)，在65℃下加熱。18小時后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在35g硅膠柱上純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.759g)。1H NMR(CDCl3)7.13(dd，1H)，7.05(ddd，1H)，7.04(m，1H)，6.81(ddd，1H)，4.63(m，1H)，4.35(m，1H)，3.88(m，1H)，3.23(m，1H)，1.90(m，3H)，1.73(m，1H)，1.46(s，9H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)。
制備例24.(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
利用與制備例23相似的方法，使用4-羥基-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例3)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z 272和270(M-BOC)；1H NMR(CDCl3)7.11(dd，1H)，7.06(ddd，1H)，7.03(m，1H)，6.81(ddd，1H)，4.54(m，1H)，4.47(m，1H)，4.09(m，1H)，2.94(m，1H)，2.07(m，1H)，1.95(m，1H)，1.72(m，1H)，1.48(m，1H)，1.46(s，9H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)。
制備例25.4-(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1
將4-羥基-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1(制備例2，3.03g，14.07mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)，用95％氫化鈉(0.33g，12.93mmol)處理，攪拌并在70℃下加熱。1小時后，加入1-溴-3-氟-苯(1.73mL，15.5mmol)，攪拌并在100℃下加熱。16小時后，冷卻至環(huán)境溫度，用水(100mL)猝滅。用4∶1己烷∶乙酸乙酯萃取(2×100mL)，合并有機(jī)層，用NaCl水溶液(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.42g，46％)。1H NMR(CDCl3)7.1(m，3H)，6.8(m，1H)，4.55(m，1H)，4.5(m，1H)，4.1(m，1H)，2.95(m，1H)，2.1(m，1H)，1.95(m，1H)，1.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.2(d，3H)。
制備例26.1-芐基-4-(3-溴-苯氧基)-順式-3-甲基-哌啶
將1-芐基-順式-3-甲基-哌啶-4-醇(制備例6，3.84g，18.73mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，用60％氫化鈉(1.05g，26.22mmol)處理，在80℃下加熱并攪拌。1小時后，加入1-溴-3-氟-苯(2.51mL，22.45mmol)，攪拌并在110℃下加熱。16小時后，冷卻至環(huán)境溫度。在水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間分配，用乙酸乙酯洗滌水層(2×100mL)，合并有機(jī)層，用水(5×100mL)和NaCl水溶液(100mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用2％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為對映體的混合物(1.69g，24％)。1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，7.1(m，3H)，6.8(m，1H)，4.3(m，1H)，3.5(d，2H)，2.5(m，2H)，2.4(m，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。
制備例27.外消旋1-芐基-4-(3-溴-苯氧基)-3-反式-甲基-哌啶
將氫化鈉(95％，0.35g)加入到1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-醇(制備例7，2.37g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的溶液中，在油浴中于65℃下加熱。30分鐘后，加入1-溴-3-氟-苯(2.22g)，在100℃下加熱。4小時后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在110g硅膠柱上純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.515g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝360(M+1)，362(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)7.32(m，4H)，7.27(m，1H)，7.11(m，1H)，7.05(m，2H)，6.82(m，1H)，3.76(m，1H)，3.52(s，2H)，2.86(m，2H)，2.09(m，2H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H)。
制備例28.3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
在氮氣下，合并4-(3-溴-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制備例12，5g，18.5mmol)、(±)BINAP(576mg，0.925mmol)、Pd2(dba)3(424mg，0.463mmol)、二苯甲叉胺(3.73mL，22.2mmol)、叔丁醇鈉(2.49g，25.9mmol)與甲苯(37mL)，攪拌，在80℃下加熱。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯/己烷(2/1混合物，40mL)稀釋，用水洗滌(2×60mL)，用硫酸鎂干燥，在降低的真空下過濾，濃縮至干，得到6.8g。將殘余物溶于THF(60mL)并攪拌。加入鹽酸(1N水溶液，60mL)，攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用水洗滌(2×60mL)。分離水層，用氫氧化鈉堿化(2N水溶液，得到pH9，20mL)。用二氯甲烷萃取水層(3×100mL)。用硫酸鎂干燥，在降低的真空下過濾，濃縮至干。裝上SCX柱上(分在三支10g SCX柱中)，用氨(2.0M甲醇溶液)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(2.52g，66％，2步)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝207.1(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，6.34-6.24(m，3H)，4.30-4.22(bm，1H)，3.63(bs，2H)，2.73-2.65(bm，2H)，2.30(s，3H)，2.29-2.23(bm，2H)，2.03-1.95(bm，2H)，1.87-1.79(bm，2H)。
制備例29.3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
利用與制備例28相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶(制備例13，792mg，2.78mmol)得到標(biāo)題化合物(425mg，69％，2步)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝221.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.2Hz，8.0Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.25(t，J＝2.2Hz，1H)，4.34-4.25(bm，1H)，3.63(bs，2H)，2.81-2.72(bm，2H)，2.48(q，J＝7.1Hz，2H)，2.41-2.31(bm，2H)，2.09-2.00(bm，2H)，1.90-1.80(bm，2H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)。
制備例30.4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
利用與制備例28相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例14，5.01g，14.07mmol)得到6.42g相應(yīng)的4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。將乙酸鈉(無水，2.77g，33.78mmol)和鹽酸羥胺(1.76g，25.33mmol)先后加入到攪拌著的4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.42g，14.07mmol)在甲醇(無水，140mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度/室溫下攪拌。1小時后，用二氯甲烷(40mL)稀釋，用氫氧化鈉(0.1N水溶液，60mL)洗滌，用二氯甲烷萃取(2×60mL)，用硫酸鎂干燥，在真空下過濾，濃縮至干。通過快速色譜法純化(20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(3.85g，93％，2步)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝237.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.34-6.26(m，3H)，4.41(七重峰，J＝3.5Hz，1H)，3.72-3.64(m，2H)，3.32(ddd，J＝3.9Hz，7.7Hz，13.2Hz，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.46(s，9H)。
制備例31.4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
利用與制備例28相似的方法，使用4-(5-溴-2-氯-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制備例15，2.01g，6.58mmol)得到標(biāo)題化合物(1.41g，89％，2步)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝241.2(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(d，J＝2.5Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，4.33-4.26(bm，1H)，3.64(bs，2H)，2.73-2.64(bm，2H)，2.36-2.31(bm，2H)，2.30(s，3H)，2.01-1.86(bm，4H)。
制備例32.3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
合并4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制備例16，2.75g，10.82mmol)、鐵粉(2.0g，35.69mmol)、甲醇(150mL)與1M鹽酸水溶液(3.25mL，3.25mmol)，攪拌并在回流下加熱。32小時后，冷卻至環(huán)境溫度，通過硅藻土過濾，濃縮為油狀物。在乙酸乙酯(100mL)與1M氫氧化鈉水溶液(50mL)之間分配，分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.35g，56％)。1H NMR(CDCl3)6.0(m，3H)，4.2(m，1H)，3.7(bs，2H)，2.7(m，2H)，2.3(m，5H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)。
制備例33.2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
將4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制備例18或19，1.60g)、二苯甲叉胺(1.21g)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.11g)、外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.138g)與叔丁醇鈉(0.75g)在甲苯(100mL)中的混合物加熱并回流。3小時后，冷卻至室溫，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2MNH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。蒸發(fā)NH3-甲醇溶液，在35g硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到二苯甲叉-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-胺。將該胺溶于THF，加入1N HCl。10分鐘后，用NH4OH堿化，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在35g硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.19g)質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝225(M+1)；1H NMR(CDCl3)6.78(m，1H)，6.38(m，2H)，4.25(m，1H)，3.73(brs，2H)，2.69(m，2H)，2.27(s，3H)，2.26(m，2H)，1.97(m，2H)，1.87(m，2H)。
制備例34.4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
合并4-(5-溴-2-甲基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制備例20，3.90g，13.7mmol)、二苯甲酮亞胺(benzophenone imine)(2.98g，16.44mmol)、Pd2(dba)3(251mg，0.27mmol)、BINAP(512mg，0.82mmol)、叔丁醇鈉(1.843g，19.18mmol)與甲苯(40mL)，在85℃下加熱。9小時后，用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。將殘余物溶于THF(55mL)，加入5N HCl(5.5mL)，攪拌。1小時后，將混合物用0.1N HCl稀釋，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)萃取2次，保留水層，用5N NaOH調(diào)節(jié)pH＞11，用二氯甲烷萃取3次。合并二氯甲烷層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。通過硅膠色譜法純化，用含6.5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(2.80g，93％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝221.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)6.79(d，1H)，6.09(m，2H)，4.16(m，1H)，3.41(s，br，1H)，2.53(m，2H)，2.24(m，2H)，2.19(s，3H)，2.00(s，3H)，1.93-1.68(m，4H)。
制備例35.4-(3-氨基-苯氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1
合并4-(3-溴-苯氧基)-順式2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體1(制備例22，2.47g，6.67mmol)、二苯甲叉胺(1.45g，8.0mmol)、甲苯(100mL)、叔丁醇鈉(0.9g，9.34mmol)與2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.17g，0.27mmol)，攪拌并在100℃下加熱。10分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.12g，0.13mmol)，攪拌并在100℃下加熱。4小時后，冷卻至環(huán)境溫度，在水(200mL)與4∶1己烷∶乙酸乙酯(200mL)之間分配。分離有機(jī)層，用水(100mL)和NaCl水溶液(100mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮為油狀物。將殘余物溶于甲醇(80mL)，用乙酸鈉(1.31g，16.01mmol)、然后用單鹽酸羥胺(0.83g，12.0mmol)處理，同時進(jìn)行攪拌。1小時后，在4∶1己烷∶乙酸乙酯(200mL)與0.5M氫氧化鈉水溶液(200mL)之間分配。分離有機(jī)層，用NaCl水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.17g，59％)。1H NMR(CDCl3)7.05(m，1H)，6.3(m，2H)，6.25(m，1H)，4.6(m，1H)，4.35(m，1H)，3.85(m，1H)，3.7(bs，2H)，3.25(m，1H)，1.95(m，2H)，1.8(m，1H)，1.7(m，1H)，1.45(s，9H)，1.3(d，3H)。
制備例36.4-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1
利用與制備例31相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1(制備例25)制備并分離出了標(biāo)題化合物(23％收率)。1H NMR(CDCl3)7.1(m，1H)，6.3(m，2H)，6.2(m，1H)，4.55(m，1H)，4.45(m，1H)，4.1(m，1H)，3.65(bs，2H)，2.95(m，1H)，2.1(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)，1.55(m，1H)，1.5(s，9H)，1.2(d，3H)。
制備例37.4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
在100℃下加熱4-(3-溴-苯氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例23，0.759g)、二苯甲叉胺(0.446g)、外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’聯(lián)萘(50mg)與叔丁醇鈉(0.269g)在甲苯(20mL)中的混合物。10分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(37mg)，在100℃下加熱。2.5小時后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在35g硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物粗品(0.74g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝471(M+1)。
制備例38.4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
利用與制備例37相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例20B)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝471(M+1)。
制備例39.4-(3-氨基-苯氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
將乙酸鈉(0.309g)和鹽酸羥胺(0.197g)加入到4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例37)中，在室溫下攪拌。1小時后，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。在硅膠柱上純化(35g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到標(biāo)題化合物(0.290g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝251(M-57+1)，207(M-BOC+1)；1H NMR(CDCl3)7.04(t，1H)，6.37(d，1H)，6.35(d，1H)，6.32(t，1H)，4.61(m，1H)，4.33(m，3H)，3.86(m，1H)，3.25(m，1H)，1.93(m，2H)，1.86(m，1H)，1.70(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29(d，J＝7.1Hz，3H)。
制備例40.4-(3-氨基-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
利用與制備例39相似的方法，使用4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例34B)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝307(M+1)。1H NMR(CDCl3)7.04(t，1H)，6.31(m，2H)，6.24(m，1H)，4.53(m，1H)，4.46(m，1H)，4.07(m，1H)，3.87(br，2H)，2.94(m，1H)，2.09(m，1H)，1.97(m，1H)，1.66(m，1H)，1.51(m，1H)，1.46(s，9H)，1.20(d，J＝7.1Hz，3H)。
制備例41.外消旋3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
順式異構(gòu)體1 順式異構(gòu)體2
合并1-芐基-4-(3-溴-苯氧基)-順式-3-甲基-哌啶(制備例26，1.29g，3.58mmol)、干燥甲苯(50mL)、二苯甲叉胺(0.84mL，5.01mmol)、叔丁醇鈉(0.55g，5.73mmol)與2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.09g，0.14mmol)，攪拌并在100℃下加熱。10分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.066g，0.07mmol)，攪拌并在100℃下加熱。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度，在水(50mL)與乙酸乙酯(100mL)之間分配，分離有機(jī)層，用NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。
將殘余物溶于四氫呋喃(100mL)，用1M鹽酸水溶液(30mL)處理。30分鐘后，用1M氫氧化鈉水溶液(40mL)堿化。用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，合并有機(jī)層，用NaCl水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過SCX柱(10g)純化，用甲醇洗滌，用2M氨/甲醇洗脫，濃縮洗脫液。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用5％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.81g，76％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，7.0(t，1H)，6.3(m，1H)，6.2(m，2H)，4.3(m，1H)，3.6(bs，2H)，3.5(d，2H)，2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.0(d，3H)。
制備例42.3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺順式異構(gòu)體1
利用Chiralcel ODTM 4.6×250mm柱拆分外消旋的順式3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例41，15.65g)，用20/80IPA/庚烷w/0.2％DMEA洗脫，流速為1.0mL/分鐘，得到標(biāo)題化合物，94.1％EE(5.98g，38％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，7.0(t，1H)，6.35(dd，1H)，6.25(m，2H)，4.3(m，1H)，3.6(bs，2H)，3.5(m，2H)，2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.75(m，1H)。
制備例43.3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺順式異構(gòu)體2
利用Chiralcel ODTM 4.6×250mm柱拆分外消旋的順式3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例41，15.65g)，用20/80IPA/庚烷w/0.2％DMEA洗脫，流速為1.0mL/分鐘，得到標(biāo)題化合物，99.2％EE(5.72g，37％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，7.0(t，1H)，6.35(dd，1H)，6.25(m，2H)，4.3(m，1H)，3.6(bs，2H)，3.5(m，2H)，2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.75(m，1H)。
制備例44.外消旋3-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺
和
反式異構(gòu)體1反式異構(gòu)體2
在100℃下加熱1-芐基-3-反式-甲基-4-(3-溴-苯氧基)哌啶(制備例27，2.50g)、二苯甲叉胺(1.509g)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’聯(lián)萘(0.173g)與叔丁醇鈉(0.934g)在甲苯(100mL)中的混合物。10分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(127mg)，在100℃下加熱。4小時后，將濃鹽酸(4mL)加入到所得二苯甲叉-[3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-胺混合物中，在100℃下加熱20分鐘。在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配。將水相用5NNaOH堿化，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在35g硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物粗品(1.602g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝297(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.32(m，4H)，7.26(m，1H)，7.03(m，1H)，6.33(m，1H)，6.28(m，1H)，6.25(m，1H)，3.73(m，1H)，3.62(br s，2H)，3.51(s，2H)，2.85(m，2H)，2.09(m，2H)，1.97(m，1H)，1.83(m，1H)，1.65(m，1H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)。
制備例45.3-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺異構(gòu)體1和2
和
反式異構(gòu)體1 反式異構(gòu)體2
利用Charalpak ADTM/100％乙腈將外消旋的3-(1-芐基-3-反式-甲哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例44)拆分為異構(gòu)體1(574mg)和2(672mg)。
制備例46.2-氯-6-(1甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
將氫化鈉(60％在礦物油中的分散物，5.4g，135.1mmol)加入到DMF(100mL)中，冷卻至0℃。加入在DMF(100mL)中的4-羥基-1-甲基哌啶(15.6g，135.1mmol)。歷經(jīng)1小時使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，分批加入固體形式的2，6-二氯吡啶(20.0g，135.1mmol)。攪拌反應(yīng)，在120℃下加熱12小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，在乙醚與水之間分配。用乙醚萃取3次，合并有機(jī)物，用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。色譜處理(硅膠，用乙酸乙酯、然后5％2M NH3-甲醇/乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色液體(25.5g，83％收率)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝227.1(M+1)；1H NMRδ(CDCl3，ppm)7.46(t，J＝7.2Hz，15.6Hz，1H)，6.82(d，J＝6.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(m，1H)，2.66(bs，2H)，2.28(bs，5H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H)；C11H15ClN2O·0.8H2O的分析計算值理論值C，54.80；H，6.94；N，11.62。實測值C，54.51；H，6.20；N，11.60。
制備例47.2-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶
利用與制備例46相似的方法，使用N-烯丙基-2-甲基-4-羥基哌啶(制備例10)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(61％收率)。1H NMR(CDCl3)7.5(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.6(d，1H)，5.9(m，1H)，5.2(m，2H)，5.0(m，1H)，3.5(m，1H)，3.0(m，2H)，2.45(m，1H)，2.3(m，1H)，2.2(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.2(d，3H)。
制備例48.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
將氫化鈉(95％，0.318g)加入到4-羥基-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例3，2.465g)在DMSO(100mL)中的溶液中，在油浴中于65℃下加熱。30分鐘后，加入2，6-二氯吡啶(1.864g)，在100℃下加熱。4小時后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在35g硅膠柱上純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶39)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.26g)。1H NMR(CDCl3)7.50(t，1H)，6.87(d，1H)，6.61(d，1H)，5.38(m，1H)，4.35(m，1H)，3.89(m，1H)，3.22(m，1H)，1.93(m，3H)，1.75(m，1H)，1.46(s，9H)，1.26(d，3H)。
制備例49.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1
利用與制備例48相似的方法，使用4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式1(制備例2)得到標(biāo)題化合物(88％收率)。1H NMR(CDCl3)7.5(dd，1H)，6.9(d，1H)，6.6(d，1H)，5.4(m，1H)，4.4(m，1H)，3.9(m，1H)，3.2(m，1H)，1.9(m，3H)，1.75(m，1H)，1.45(s，9H)，1.25(d，3H)。
制備例50.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1
利用與制備例48相似的方法，使用4-羥基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1(制備例2)得到標(biāo)題化合物(41％收率)。1H NMR(CDCl3)7.5(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.6(d，1H)，5.3(m，1H)，4.6(m，1H)，4.1(m，1H)，3.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.25(d，3H)。
制備例51.2-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶(4種異構(gòu)體)
利用與制備例48相似的方法，使用外消旋1-芐基-4-羥基-3-甲基-哌啶(制備例5)得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)7.48(dd，1H)，7.30(m，5H)，6.84(d，1H)，6.62(d，1H)，4.66(m，1H)，3.54(s，2H)，2.88(m，2H)，2.21(m，2H)，1.92(m，2H)，1.63(q，1H)，0.92(d，3H)。
制備例52.6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(順式異構(gòu)體)
利用與制備例48相似的方法，使用外消旋1-芐基-順式-3-甲基-哌啶-4-醇(制備例6)得到標(biāo)題化合物(84％收率)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝317.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.48(dd，1H)，7.26(m，5H)，6.84(d，1H)，6.64(d，1H)，5.20(m，1H)，3.52(s，2H)，2.55(m，2H)，2.31(m，2H)，2.06(m，2H)，1.83(m，1H)，0.95(d，3H)。
制備例53.外消旋2-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶
合并外消旋1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-醇(制備例7，13.356g)與1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)，加入氫化鈉(95％，1.81g)，在油浴中于100℃下加熱。30分鐘后，加入2，6-二氯吡啶(11.55g)，在100℃下加熱。18小時后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在兩支硅膠柱上純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫，得到標(biāo)題化合物(17.25g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝317(M+1)，319(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)7.48(t，1H)，7.32(m，4H)，7.26(m，1H)，6.84(dd，1H)，6.61(dd，1H)，4.68(m，1H)，3.52(s，2H)，2.87(m，2H)，2.12(m，2H)，1.98(m，1H)，1.88(m，1H)，1.62(m，1H)，0.91(d，J＝6.7Hz，3H)。(文檔mn4-a01246-184)
制備例54.2-(1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶
合并1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-醇(制備例9，1.08g，4.92mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)與95％氫化鈉(0.12g，4.92mmol)，攪拌。30分鐘后，加入2，6-二氯吡啶(0.67g，4.52mmol)，攪拌并在120℃下加熱。18小時后，冷卻至環(huán)境溫度，在水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯洗滌水層(2×100mL)。合并有機(jī)層，用水洗滌(5×100mL)，用NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.57g，38％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝331.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.5(dd，1H)，7.3(m，5H)，6.8(d，1H)，6.6(d，1H)，5.2(m，1H)，3.9(d，1H)，3.2(d，1H)，2.65(m，1H)，2.4(m，1H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H)。
制備例552-溴-6-(1-(S)-苯基乙基-2-順式-(R)-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶
在室溫下，將N-(S)-苯乙基-2-(R)-甲基-哌啶-4-(R)-醇(制備例8，14.6g，66.6mmol)加入到60％NaH(4g，99.9mmol)在NMP(116mL)中的溶液中。15分鐘后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃達(dá)2小時，或者直至H2釋放結(jié)束。在50℃下迅速加入2，6-二溴吡啶(16g，67.93mmol)，然后將反應(yīng)混合物在100℃下加熱2.5小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入NaCl水溶液(200mL)和水(100mL)。用MTBE萃取水層(3×200mL)。合并有機(jī)部分，用MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。在硅膠上進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(87％)。
制備例56.2-氯-6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
將NaH(60％在油中的分散物，130mg，3.25mmol)加入到1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-醇(制備例11，458mg，2.95mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，攪拌20分鐘。然后向混合物加入2，6-二氯吡啶，在120℃下加熱過夜。用飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含4％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到480mg(61％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝267.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.39(t，1H)，6.75(d，1H)，6.52(d，1H)，4.96(m，1H)，2.75(m，2H)，2.30(m，2H)，2.19(d，2H)，1.97(m，2H)，1.75(m，2H)，0.76(m，1H)，0.43(m，2H)，0.00(m，2H)。
制備例57.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將NaH(60％在油中的分散物，420mg，10.5mmol)加入到N-t-Boc-4-羥基哌啶(2.013g，10mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中，攪拌20分鐘。然后向上述混合物中加入2，6-二氯吡啶(1.479g，10mmol)，在110℃下加熱12小時。用0.1N NaOH猝滅反應(yīng)，用乙醚/乙酸乙酯(4∶1)萃取3次。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含8％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到2.256g(72％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝335.0(M+Na)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.52(t，1H)，6.89(d，1H)，6.64(d，1H)，5.24(m，1H)，3.77(m，2H)，3.32(m，2H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H)，1.49(s，9H)。
制備例58.2-氯-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
利用與制備例56相似的方法，使用4-羥基-1-甲基哌啶(2.303g，20mmol)并用DMSO(40mL)作為溶劑，得到3.484g(77％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝228.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.52(t，1H)，6.88(d，1H)，6.64(d，1H)，5.09(m，1H)，2.72(m，2H)，2.33(m，5H)，2.05(m，2H)，1.86(m，2H)。
制備例592-氨基-6-(1-(S)-苯基乙基-2-順式-(R)-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶
在高壓釜中，將7M NH3的乙二醇溶液(58.28mL，408mmol)和氧化銅(I)(58.38mg，0.408mmol)加入到2-溴-6-(1-(S)-苯基乙基-2-順式-(R)-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶(制備例55，15.3g，40.8mmol)在NMP(20mL)中的溶液中。封閉高壓釜，使混合物升溫至85℃達(dá)20小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(80mL)和10M NaOH(16mL)。用環(huán)己烷萃取水層(3×200mL)。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物粗品(13.5g)。在硅膠上過濾，得到標(biāo)題化合物(10g，95％純度，85％校正收率)。
制備例60.6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺
合并2-氯-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(制備例46，7.0g，31.0mmol)、Pd2(dba)3(1.41g，1.5mmol)、(±)-BINAP(1.92g，3.0mmol)、叔丁醇鈉(4.15g，43.0mmol)與二苯甲酮亞胺(6.9mL，37.0mmol)，在200mL甲苯中于80℃下加熱。18小時后，將反應(yīng)冷卻至室溫，在乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯(1×)和二氯甲烷(2×)萃取，合并有機(jī)物，用MgSO4干燥，濃縮。將殘余物溶于1∶1 1N HCl水溶液/THF(200mL)，在室溫下攪拌。2小時后，用5N NaOH調(diào)節(jié)水層至pH＞10。在乙酸乙酯與水之間分配，用乙酸乙酯(1×)和二氯甲烷(3×)萃取水層。合并有機(jī)物，用MgSO4干燥，濃縮，通過色譜法進(jìn)一步純化(硅膠，用0-20％2M NH3的甲醇溶液/乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物(6.3g，99％收率)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝208.1(M+1)；C11H17N3O·HCl·0.85H2O的分析計算值理論值C，51.00；H，7.67；N，16.22。實測值C，50.72；H，7.27；N，16.22。
制備例61.4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1
合并4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1(制備例49，4.50g，13.77mmol)、甲苯(150mL)、二苯甲叉胺(3.0g，16.52mmol)、叔丁醇鈉(1.85g，19.28mmol)與2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.343g，0.55mmol)，攪拌并在100℃下加熱。10分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.252g，0.275mmol)，攪拌并在100℃下加熱。3小時后，冷卻至環(huán)境溫度。在水(200mL)與4∶1己烷∶乙酸乙酯(200mL)之間分配。分離含水部分，再次用4∶1己烷∶乙酸乙酯(200mL)洗滌。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用9∶1∶0.2己烷∶乙酸乙酯∶2M氨/甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.08g，94％)。1H NMR(CDCl3)7.8(d，2H)，7.45(m，4H)，7.3(m，3H)，7.2(m，2H)，6.3(dd，2H)，5.1(m，1H)，4.2(m，1H)，3.8(m，1H)，3.2(m，1H)，1.6(m，4H)，1.5(s，9H)，1.2(d，3H)。
制備例62.4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
將4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例48，0.725g)、二苯甲叉胺(0.482g)、外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’聯(lián)萘(55mg)與叔丁醇鈉(0.299g)合并在甲苯(20mL)中，在100℃下加熱。10分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(41mg)，在100℃下加熱。2.5小時后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在10g硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物粗品(1.19g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝472(M+1)。
制備例63.4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1
合并4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1(制備例61)、甲醇(150mL)、乙酸鈉(2.54g，30.94mmol)與單鹽酸羥胺(1.61g，23.2mmol)，攪拌。30分鐘后，在0.25M氫氧化鈉溶液(100mL)與1∶1己烷∶乙酸乙酯(300mL)之間分配。合并有機(jī)層，用NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用9∶1∶0.2己烷∶乙酸乙酯∶2M氨/甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.81g，70％)。1H NMR(CDCl3)7.3(dd，1H)，6.05(m，2H)，5.3(m，1H)，4.3(m，1H)，4.25(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.25(m，1H)，1.9(m，3H)，1.7(m，1H)，1.5(s，9H)，1.3(d，3H)。
制備例64.4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
將4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例62，1.19g)合并在甲醇(30mL)中，加入乙酸鈉(0.497g)和鹽酸羥胺(0.316g)，在室溫下攪拌。1小時后，在二氯甲烷與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.687g)。1H NMR(CDCl3)7.33(t，1H)，6.03(m，2H)，5.25(m，1H)，4.33(m，3H)，3.87(m，1H)，3.25(m，1H)，1.91(m，3H)，1.73(m，1H)，1.46(s，9H)，1.27(d，3H)。
制備例65.外消旋6-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺
和
將外消旋2-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶(制備例53，10.32g)、二苯甲叉胺(7.08g)、外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’聯(lián)萘(0.811g)與叔丁醇鈉(4.38g)合并在甲苯(200mL)中，在100℃下加熱。15分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.596g)，在100℃下加熱。4小時后，將濃鹽酸(10mL)加入到所得的二苯甲叉-[6-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-胺中，在100℃下加熱。30分鐘后，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配。將水相用5N NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(7.6g，78％收率)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝298(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.33(m，5H)，7.26(m，1H)，6.06(d，1H)，6.02(d，1H)，4.51(m，1H)，4.22(brs，2H)，3.52(s，2H)，2.85(m，2H)，2.15(m，2H)，1.97(m，1H)，1.85(m，1H)，1.63(m，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)。
制備例66.6-(1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺
合并2-(1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶(制備例54，0.57g，1.72mmol)、二苯甲叉胺(0.31g，1.72mmol)與甲苯(20mL)，加入叔丁醇鈉(0.22g，2.24mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.043g，0.69mmol)，攪拌并在80℃下加熱。10分鐘后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.032g，0.345mmol)，攪拌并在80℃下加熱。16小時后，加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.032g，0.345mmol)，繼續(xù)加熱。另外24小時后，冷卻至環(huán)境溫度。在水(50mL)與乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離有機(jī)層，用NaCl水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(80mL)，用1M鹽酸水溶液(30mL)處理，同時進(jìn)行攪拌。1小時后，加入2M氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物為堿性；用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到不純的標(biāo)題化合物(0.50g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝312.2(M+1)。
制備例67.6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺
利用與制備例66相似的方法，使用2-氯-6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶(制備例47)得到標(biāo)題化合物(41％)。未進(jìn)行表征直接將該產(chǎn)物用于隨后的步驟，得到本發(fā)明的化合物。
制備例68.6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(4種異構(gòu)體)
利用與制備例66相似的方法，使用2-氯-6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶(制備例51)得到標(biāo)題化合物(39％)。1H NMR(CDCl3)7.35(m，6H)，6.08(d，1H)，6.02(d，1H)，4.51(m，1H)，4.23(s，2H)，3.54(bs，2H)，2.89(m，2H)，2.14(m，2H)，1.93(m，2H)，1.63(m，1H)，0.94(d，3H)。
制備例69.6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺順式異構(gòu)體1和2
和
異構(gòu)體1異構(gòu)體2
利用與制備例66相似的方法，使用外消旋2-氯-6-(1-芐基-順式-3-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶(制備例52)，在Chiralcel OJTM 4.6×250mm柱上進(jìn)行拆分，用20/5/75IPA/甲醇/庚烷w/0.2％DMEA洗脫，流速為1.0mL/分鐘，得到兩種順式對映體質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝298.2(M+1)。
制備例70.6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺
合并2-氯-6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(制備例56，480mg，1.80mmol)、二苯甲酮亞胺(391mg，2.16mmol)、BINAP(67mg，0.11mmol)、pd2(dba)3(33mg，0.036mmol)、叔丁醇鈉(242mg，2.52mmol)與甲苯(8mL)，在100℃下加熱14小時。用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到殘余物。將殘余物溶于THF(10mL)，加入5N HCl(1.0mL)，攪拌30分鐘。將混合物用0.1N HCl溶液稀釋，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)萃取2次。保留水層，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH＞11，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含7％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到310mg(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝248.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.23(t，1H)，5.95(假-t，2H)，4.81(m，1H)，4.14(s，br，2H)，2.76(m，2H)，2.26(m，2H)，2.18(d，2H)，1.92(m，2H)，1.71(m，2H)，0.80(m，1H)，0.44(m，2H)，0.00(m，2H)。
制備例71.4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
合并4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例57，2.256g，7.2mmol)、二苯甲酮亞胺(1.568g，8.6mmol)、BINAP(269mg，0.43mmol)，Pd2(dba)3(132mg，0.144mmol)、叔丁醇鈉(969mg，10.08mmol)與甲苯(50mL)，在95℃下加熱12小時。用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。將殘余物溶于甲醇(70mL)，加入乙酸鈉(1.42g，17.3mmol)和鹽酸羥胺(900mg，13mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。在1N NaOH與CH2Cl2之間分配，用CH2Cl2萃取水層2次。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠，用含12-25％乙酸乙酯的己烷洗脫)，得到2.06g(98％)標(biāo)題化合物，為黃色固體質(zhì)譜(離子噴霧)294.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.35(t，1H)，6.08(d，1H)，6.06(d，1H)，5.09(m，1H)，4.32(s，br，2H)，3.75(m，2H)，3.29(m，2H)，1.94(m，2H)，1.73(m，2H)，1.49(s，9H)。
制備例72.6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺
利用與制備例70相似的方法，使用2-氯-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(制備例58，1.525g，6.73mmol)得到1.097g(79％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝208.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.34(t，1H)，6.06(m 2H)，4.92(m，1H)，4.26(s，br，2H)，2.72(m，2H)，2.32(m，5H)，2.05(m，2H)，1.82(m，2H)。
制備例73.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
將乙酰氯(118mg，0.11mL，1.50mmol)緩慢加入到6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例72，260mg，1.25mmol)在三乙胺(190mg，0.26mL，1.88mmol)和THF(10mL)中的溶液中，在40℃下加熱過夜。用0.1N NaOH猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含4.5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到238mg(76％)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝250.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.70(m，2H)，7.56(t，1H)，6.44(d，1H)，4.91(m，1H)，2.68(m，2H)，2，34(m，5H)，2.20(s，3H)，2.00(m，2H)，1.81(m，2H)。
制備例74.乙基-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-胺
將LiAlH4(108mg，2.85mmol)加入到N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(制備例73，238mg，0.95mmol)在THF(10mL)中的溶液中，在回流下加熱3天。用水猝滅反應(yīng)，加入1N NaOH和水，攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含4％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到110mg(49％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝236.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.34(t，1H)，6.00(d，1H)，5.90(d，1H)，4.95(m，1H)，4.30(m，1H)，3.26(m，2H)，2.73(m，2H)，2.31(s，3H)，2.29(m，2H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)，1.25(t，3H)。
制備例75.4-(3-氟-5-硝基-苯硫基)-1-甲基-哌啶
合并1-甲基-哌啶-4-硫醇(1.4g，10.67mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，冷卻至0℃。加入95％氫化鈉(0.28g，11.20mmol)，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌。40分鐘后，加入1，3-二氟-5-硝基-苯(1.21mL，10.67mmol)，攪拌并在65℃下加熱。3小時后，冷卻至環(huán)境溫度，加入水(50mL)。用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，將合并的有機(jī)層用水(3×50mL)、NaCl水溶液(50mL)洗滌，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.31g，11％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝271.1(M+1)。
制備例76.3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺
合并3-氨基-苯硫酚(1.87mL，17.83mmol)、4-氯-1-甲基-哌啶鹽酸鹽(2.0g，11.76mmol)、碳酸銫(8.42g，25.87mmol)與二甲基甲酰胺(60mL)，攪拌并在80℃下加熱。18小時后，冷卻至環(huán)境溫度，過濾。將濾液用水洗滌(3×20mL)，用乙醚萃取(2×30mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠短柱純化，用二氯甲烷/2.0M氨的甲醇溶液(20∶1混合物比例)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色油狀物(1.52g，58％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝223.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.77(t，J＝2.0Hz，1H)，6.58(ddd，J＝0.8，2.2，8.0Hz，1H)，3.69(bs，2H)，3.09(bs，1H)，2.85(m，2H)，2.31(s，3H)，2.16-1.99(m，4H)，1.79-1.64(m，2H)。13C NMR(游離堿，CDCl3)146.7，135.2，129.4，122.0，118.4，113.7，55.1，46.1，43.6，32.5。
實施例1.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
在密封的試管中，將苯甲酰氯(0.062mL，0.534mmol)加入到3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例28，102mg，0.494mmol)在二噁烷(3.5mL)中的溶液中，在110℃下加熱2小時。通過SCX柱純化，用氨(2.0N甲醇溶液)洗脫，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(137mg，91％)。將殘余物溶于乙醚，用氯化氫的乙醚溶液(1.0M)處理。將所得的膠狀物用乙醚研磨，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(139mg，灰白色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝311.2(M+1)。1H NMR(游離堿，CDCl3)7.97(bs，N-H)，7.85-7.82(m，2H)，7.52(tt，J＝1.3Hz，7.3Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.38-4.30(bm，1H)，2.72-2.62(bm，2H)，2.35-2.23(bm，5H)，2.04-1.96(bm，2H)，1.89-1.79(bm，2H)。C19H23ClN2O2·0.6H2O的分析計算值C，63.80；H，6.82；N，7.83。實測值C，63.67；H，6.62；N，7.83。
實施例2.2-氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
將3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例28，185mg，0.90mmol)合并在二氯甲烷(9mL)中，加入吡啶(0.145mL，1.79mmol)，在0℃下攪拌5分鐘。加入2-氯-苯甲酰氯(0.142mL，1.12mmol)，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌。18小時后，用二氯甲烷(10mL)稀釋，用氫氧化鈉洗滌(1N，3×10mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。通過快速色譜法純化，用二氯甲烷/氨(2.0N甲醇溶液)[20/1]洗脫，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(112mg，36％)。將殘余物溶于乙醚，用氯化氫的乙醚溶液(1.0M)處理。將所得的膠狀物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(115mg)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝345.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.88(bs，N-H)，7.76(dd，J＝1.5Hz，7.3Hz，1H)，7.52(bs，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2Hz，2.4Hz，1H)，4.48(bs，1H)，2.88-2.80(bm，2H)，2.66-2.56(bm，2H)，2.45(s，3H)，2.22-2.13(bm，2H)，2.01-1.92(bm，2H)。
實施例3.4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例2相似的方法，使用4-氟-苯甲酰氯(0.154mL，1.30mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(250mg，73％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(259mg，黃色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝329.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.90-7.86(m，2H)，7.80(bs，N-H)，7.46(t，J＝2.0Hz，1H)，7.24(t，J＝8.2Hz，2H)，7.16(t，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.43-4.36(bm，1H)，2.78-2.69(bm，2H)，2.34-2.44(bm，2H)，2.35(s，3H)，2.11-2.03(bm，2H)，1.94-1.85(bm，2H)。C19H22ClFN2O2·0.5H2O的分析計算值C，61.04；H，6.20；N，7.49。實測值C，60.96；H，5.92；N，7.79。
實施例4.2-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例1相似的方法，使用2-溴-苯甲酰氯(0.070mL，0.534mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(186mg，98％)。按照與實施例1相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(180mg，灰白色固體)Mp269℃(分解)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝389.0(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.67-7.62(m，3H)，7.49(bs，N-H)，7.42(td，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.33(td，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，4.46-4.37(bm，1H)，2.82-2.68(bm，2H)，2.51-2.27(bm，5H)，2.17-2.04(bm，2H)，1.97-1.85(bm，2H)。C19H22BrClN2O2·0.5H2O的分析計算值C，52.49；H，5.33；N，6.44。實測值C，52.56；H，5.26；N，6.35。
實施例5.2，6-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例1相似的方法，在密封的試管中，將2，6-二氟-苯甲酰氯(0.68mL，0.544mmol)加入到3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例24，102mg，0.494mmol)在二噁烷(3.5mL)中的溶液中，在110℃下加熱2小時。通過SCX柱純化，用氨(2.0N甲醇溶液)洗脫，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(154mg，90％)。按照與實施例1相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(147mg，白色固體)。Mp136-8℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝347.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.62(bs，N-H)，7.47(s，1H)，7.42(t，J＝2.0Hz，7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-6.97(m，3H)，6.73(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)，4.43-4.35(bm，1H)，2.75-2.67(bm，2H)，2.39-2.33(bm，2H)，2.32(s，3H)，2.09-2.00(bm，2H)，1.92-1.82(bm，2H)。C19H21ClF2N2O2·0.5H2O的分析計算值C，58.24；H，5.66；N，7.15。實測值C，58.56；H，5.50；N，7.12。
實施例6.3，4-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用3，4-二氟-苯甲酰氯(0.012mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(33mg，100％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(10mg，黃色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝347.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.00(bs，N-H)，7.75-7.68(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.23(dd，J＝8.3Hz，16.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝1.8Hz，8.3Hz，1H)，4.36-4.29(bm，1H)，2.72-2.63(bm，2H)，2.35-2.25(bm，5H)，2.05-1.96(bm，2H)，1.89-1.79(bm，2H)；C19H21ClF2N2O2·0.25H2O的分析計算值C，58.92；H，5.60；N，7.23。實測值C，58.78；H，5.56；N，6.98。
實施例7.2，4-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2，4-二氟-苯甲酰氯(0.060mL，0.485mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(145mg，86％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(143mg，褐色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝347.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.32(bd，J＝15.3Hz，N-H)，8.24-8.17(m，1H)，7.49(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，6.72(dd，J＝2.3Hz，8.3Hz，1H)，4.48-4.40(bm，1H)，2.83-2.73(bm，2H)，2.56-2.43(bm，2H)，2.40(s，3H)，2.19-2.07(bm，2H)，1.99-1.87(bm，2H)。
實施例8.2，6-二氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2，6-二氯-苯甲酰氯(0.076mL，0.533mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(170mg，92％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(163mg，灰白色固體)。Mp170-1℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝379.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.46-7.43(bm，2H)，7.38-7.23(m，4H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，4.43-4.37(bm，1H)，2.77-2.68(bm，2H)，2.43-2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.11-2.02(bm，2H)，1.94-1.84(bm，2H)。C19H21Cl3N2O2·0.5H2O的分析計算值C，53.73；H，5.22；N，6.60。實測值C，53.42；H，5.06；N，6.58。
實施例9.2，4-二氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2，6-二氯-苯甲酰氯(0.075mL，0.534mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(156mg，85％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(157mg，白色固體)。Mp131-3℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝379.0(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.86(bs，N-H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(bs，1H)，7.37(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，4.45-4.36(bm，1H)，2.80-2.69(bm，2H)，2.49-2.36(bm，2H)，2.37(s，3H)，2.14-2.04(bm，2H)，1.95-1.86(bm，2H)；C19H21Cl3N2O2·0.5H2O的分析計算值C，53.73；H，5.22；N，6.60。實測值C，53.56；H，4.87；N，6.50。
實施例10.2-氯-6-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2-氯-6-氟-苯甲酰氯(106mg，0.549mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(159mg，90％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(173mg，灰白色固體)。Mp153-4℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝363.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.49(bs，N-H)，7.46(bs，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，4.43-4.37(bm，1H)，2.76-2.68(bm，2H)，2.43-2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.10-2.02(bm，2H)，1.93-1.84(bm，2H)；C19H21Cl2FN2O2·0.25H2O的分析計算值C，56.52；H，5.37；N，6.94。實測值C，56.68；H，5.28；N，7.02。
實施例11.2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.138mL，1.06mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(152mg，86％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(156mg，灰白色固體)。Mp213℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝363.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.68(bs，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.13-6.87(m，4H)，6.64(bs，1H)，4.22(bs，1H)，2.56(bs，2H)，2.19(bs，5H)，1.88(bs，2H)，1.75(bs，2H)。
實施例12.2-氯-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.054mL，0.420mmol)和3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例29)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(131mg，91％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(130mg，白色固體)。Mp91℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝377.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.14(bs，N-H)，7.68(dd，J＝6.1Hz，8.7Hz，1H)，7.40(bs，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.70(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，4.38-4.31(m，1H)，2.75-2.67(bm，2H)，2.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33-2.24(bm，2H)，2.04-1.97(bm，2H)，1.87-1.78(bm，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；C20H23Cl2FN2O2·0.25H2O的分析計算值C，57.49；H，5.67；N，6.70。實測值C，57.45；H，5.31；N，6.59。
實施例13.2-氯-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例12相似的方法，使用2，6-二氟-苯甲酰氯(0.054mL，0.420mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(100mg，69％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(103mg，白色固體)。Mp262℃(分解)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝377.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.02(bs，N-H)，7.40(s，1H)，7.29(dd，J＝7.2Hz，15.3Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.05-6.98(m，2H)，6.69(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，4.35-4.29(bm，1H)，2.73-2.66(bm，2H)，2.40(q，J＝7.4Hz，2H)，2.29-2.22(bm，2H)，2.03-1.95(bm，2H)，1.85-1.76(bm，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)；C20H23Cl2FN2O2·0.25H2O的分析計算值C，57.49；H，5.67；N，6.70。實測值C，57.14；H，5.81；N，6.52。
實施例14.2，4，6-三氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(106mg，0.545mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(144mg，81％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(147mg，灰白色固體)。Mp136℃(分解)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝365.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.60(bs，1H)，7.44(bs，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80-6.71(m，3H)，4.42-4.35(bm，1H)，2.75-2.67(bm，2H)，2.41-2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.10-2.02(bm，2H)，1.92-1.83(bm，2H)；C19H20ClF3N2O2·0.5H2O的分析計算值C，55.68；H，5.16；N，6.84。實測值C，55.59；H，5.20；N，6.86。
實施例15.2，3，4-三氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2，3，4-三氟-苯甲酰氯(0.016mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(36mg，99％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(10mg，灰白色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝365.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.21(bd，J＝12.9Hz，N-H)，7.93-7.86(m，1H)，7.42(bs，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.16-7.09(m，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，4.40-4.33(bm，1H)，2.73-2.65(bm，2H)，2.37-2.27(bm，5H)，2.07-2.98(bm，2H)，1.91-1.81(bm，2H)。
實施例16.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2-三氟甲氧基-苯甲酰氯(122mg，0.544mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(133mg，70％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(145mg，白色固體)Mp119-21℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝395.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.27(bs，N-H)，8.09(dd，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.57(td，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.35(dt，J＝1.2Hz，8.3Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.4Hz，8.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，4.43-4.36(bm，1H)，2.77-2.68(bm，2H)，2.43-2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.11-2.02(bm，2H)，2.94-2.85(bm，2H)；C20H22ClF3N2O3的分析計算值C，55.75；H，5.15；N，6.50。實測值C，55.49；H，5.21；N，6.67。
實施例17.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2-三氟甲基-苯甲酰氯(0.079mL，0.533mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(149mg，81％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(146mg，白色固體)。Mp135-6℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝379.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.76(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝4.6Hz，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.43(bs，1H)，7.41(bt，J＝2.2Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.4Hz，8.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，4.44-4.35(bm，1H)，2.77-2.68(bm，2H)，2.44-2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.11-2.02(bm，2H)，1.93-1.84(bm，2H)；C20H22ClF3N2O2·0.25H2O的分析計算值C，57.28；H，5.41；N，6.68。實測值C，57.13；H，5.42；N，6.82。
實施例18.4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氯(0.018mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(39mg，100％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(10mg，灰白色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝397.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.66-7.60(m，2H)，7.42(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.35(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30(td，J＝2.4Hz，8.1Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.4Hz，8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，4.38-4.31(bm，1H)，2.72-2.64(bm，2H)，2.36-2.25(bm，5H)，2.06-1.97(bm，2H)，1.89-1.80(bm，2H)；C20H21ClF4N2O2·0.25H2O的分析計算值C，54.93；H，4.96；N，6.41。實測值C，54.96；H，4.94；N，6.13。
實施例19.6-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰氯(0.015mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(39mg，98％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(12mg，灰白色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝397.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.75(bs，N-H)，7.57-7.50(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.7Hz，8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，4.38-4.31(bm，1H)，2.72-2.63(bm，2H)，2.36-2.26(bm，5H)，2.05-1.97(bm，2H)，1.89-1.79(bm，2H)。
制備例77.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，將吡啶(0.66mL，8.21mmol)加入到4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例30，2.0g，6.84mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中。攪拌并滴加2-氯-4-氟苯甲酰氯(1.45g，7.52mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷(30mL)稀釋，用氫氧化鈉洗滌(1N，2×25mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。通過快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷[20-40％]洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.0g，98％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝449.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.87(bs，N-H)，7.80(dd，J＝6.1Hz，8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.21(dd，J＝2.5Hz，8.4Hz，1H)，7.11(td，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，4.52(七重峰，J＝3.6Hz，1H)，3.69(ddd，J＝3.7Hz，7.7Hz，13.6Hz，2H)，3.35(ddd，J＝3.9Hz，7.7Hz，13.6Hz，2H)，1.97-1.89(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.46(s，9H)。
實施例20.2-氯-4-氟-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
合并4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例77，2.99g，6.67mmol)、二噁烷(30mL)與氯化氫的二噁烷溶液(4M，15mL)，在室溫下攪拌。2小時后，在減壓下濃縮除去溶劑，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.56g，100％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝349.0(M+1)；C18H19Cl2FN2O2·0.25H2O的分析計算值C，55.47；H，5.04；N，7.19。實測值C，55.26；H，5.09；N，6.80。
實施例21.2-氯-6-氟-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
合并4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例30，100mg，0.342mmol)、二噁烷(2mL)和與聚合物鍵合的嗎啉樹脂(205mg，0.513mmol)，加入2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.048mL，0.376mmol)，振搖(在J-KEM儀器中)，在106℃下加熱。2小時后，用甲醇(5mL)稀釋，加入tris-amine樹脂(100mg)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中振搖過夜，過濾，濃縮，直接用于下一步。合并甲醇(5mL)與乙酰氯(2.5mL)，在0℃下攪拌。1小時后，加入4-[3-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在甲醇中的溶液(2mL)，在室溫下攪拌。30分鐘后，在減壓下濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(10mL)，用NaHCO3(飽和水溶液，10mL)洗滌，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到100mg(84％，2步)游離堿形式的標(biāo)題化合物。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(130mg，灰白色固體)。Mp139-42℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝311.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.19(bs，N-H)，7.41(t，J＝2.1Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.70(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，4.43-4.36(m，1H)，3.11-3.04(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.50(bs，N-H)，2.04-1.95(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)。
實施例22.2，4，6-三氟-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例21相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.049mL，0.376mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(80mg，67％，2步)。按照與實施例21相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(87mg，灰白色固體)。Mp185-7℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝311.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.62(bs，N-H)，7.43(t，J＝2.1Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.04(dd，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，6.81-6.71(m，3H)，4.51-4.45(bm，1H)，3.22-3.14(bm，2H)，2.90-2.81(bm，2H)，2.12-1.74(bm，5H)。
實施例23.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-煙酰胺二鹽酸鹽
利用與實施例2相似的方法，使用煙酰氯(161mg，0.903mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(109mg，48％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(125mg，白色固體)。Mp73-4℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝312.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)9.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(dd，J＝1.7Hz，4.9Hz，1H)，8.21(dt，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，7.88(bs，N-H)，7.49-7.43(m，2H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，4.45-4.39(bm，1H)，2.81-2.72(bm，2H)，2.51-2.42(bm，2H)，2.38(s，3H)，2.16-2.06(bm，2H)，1.96-1.87(bm，2H)；C18H23Cl2N3O2·0.25H2O的分析計算值C，55.60；H，6.09；N，10.81。實測值C，55.91；H，6.31；N，10.54。
實施例24.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-異煙酰胺二鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用異煙酰氯(95mg，0.533mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(114mg，75％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(135mg，褐色固體)。Mp172-5℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝312.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)9.09(bs，1H)，8.78(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(bs，N-H)，7.48-7.42(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，4.42-4.35(bm，1H)，2.77-2.67(bm，2H)，2.41-2.34(bm，2H)，2.33(s，3H)，2.10-2.01(bm，2H)，1.93-1.83(bm，2H)。
實施例25.3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用3-氯-噻吩-2-碳酰氯(0.018mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(35mg，100％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(10mg，灰白色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝351.0(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.74(bs，N-H)，7.53(bd，J＝5.3Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.71(dd，J＝1.8Hz，8.2Hz，1H)，4.42-4.34(bm，1H)，2.73-2.63(bm，2H)，2.39-2.38(bm，5H)，2.07-1.98(bm，2H)，1.91-1.81(bm，2H)；C17H20Cl2N2O2S的分析計算值C，52.72；H，5.20；N，7.23。實測值C，52.39；H，5.06；N，6.88。
實施例26.環(huán)丁烷甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用環(huán)丁烷碳酰氯(0.011mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(39mg，100％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(10mg，黃色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝289.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.41(bs，N-H)，7.19-7.12(m，2H)，6.89(bd，J＝7.6Hz，1H)，6.63(bd，J＝7.6Hz，1H)，4.37-4.29(bm，1H)，3.19-3.08(bm，1H)，2.72-2.63(bm，2H)，2.41-2.28(bm，6H)，2.25-2.16(bm，2H)，2.05-1.78(bm，6H)；C17H25ClN2O2·0.5H2O的分析計算值C，61.16；H，7.85；N，8.39。實測值C，61.21；H，7.77；N，8.16。
實施例27.3-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-丁酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用3-甲基-丁酰氯(0.012mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(26mg，90％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(11mg，褐色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝291.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.37(bs，N-H)，7.24(bs，1H)，7.17(t，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37-4.29(bm，1H)，2.72-2.63(bm，2H)，2.34-2.26(bm，5H)，2.20(s，3H)，2.04-1.96(bm，2H)，1.88-1.79(bm，2H)，1.00(d，J＝5.6Hz，6H)。
實施例28.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用3-苯基-丙酰氯(0.015mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(30.5mg，90％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(10mg，黃色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝339.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.33-7.12(m，8H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.27(bm，1H)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72-2.65(bm，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34-2.29(bm，5H)，2.04-1.96(bm，2H)，1.88-1.78(bm，2H)。
實施例29.環(huán)丙烷甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用環(huán)丙烷碳酰氯(0.009mL)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(27mg，99％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(11mg，黃色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝275.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.51(bs，N-H)，7.39(s，1H)，7.17(t，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.38-4.29(bm，1H)，2.73-2.63(bm，2H)，2.38-2.29(bm，5H)，2.05-1.97(bm，2H)，1.89-1.80(bm，2H)，1.54-1.49(bm，1H)，1.10-1.04(m，2H)，0.87-0.80(m，2H)。
實施例30.環(huán)己烷甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用環(huán)己烷碳酰氯(0.023mL，0.175mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(44mg，96％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(48mg，褐色固體)。Mp141-2℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝317.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.41(bs，1H)，7.23(bs，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)，4.36-4.29(bm，1H)，2.71-2.62(bm，2H)，2.35-2.26(bm，5H)，2.20(tt，J＝3.3Hz，11.8Hz，1H)，2.03-1.90(m，4H)，1.88-1.78(m，4H)，1.72-1.66(bm，1H)，1.58-1.47(m，2H)，1.36-1.24(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，1H)。
實施例31.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-環(huán)戊烷甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用環(huán)戊烷碳酰氯(0.021mL，0.175mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(40mg，91％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(44mg，淡黃色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝303.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.40(bs，2H)，7.15(t，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，4.34-4.27(bm，1H)，2.69-2.59(m，3H)，2.33-2.21(bm，5H)，2.01-1.71(m，10H)，1.64-1.54(m，2H)；C18H27ClN2O2·0.5H2O的分析計算值C，62.15；H，8.11；N，8.05。實測值C，61.95；H，7.84；N，7.85。
實施例32.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-異丁酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用異丁酰氯(0.018mL，0.175mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(37mg，93％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(41mg，黃色固體)。Mp104-5℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝277.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.41(bs，1H)，7.32(bs，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.94-6.88(bm，1H)，6.67-6.61(bm，1H)，4.36-4.28(bm，1H)，2.70-2.60(bm，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.34-2.22(bm，5H)，2.03-1.93(bm，2H)，1.88-1.77(bm，2H)，1.26-1.21(m，6H)。
實施例33.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例5相似的方法，使用2-三氟甲氧基-苯甲酰氯(0.066mL，0.439mmol)和4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例31)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(132mg，77％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(141mg，淡黃色固體)。Mp95-7℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝429.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)8.43(bs，N-H)，7.98(dd，J＝1.7Hz，7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(td，J＝1.7Hz，7.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，6.87(dd，J＝2.4Hz，8.6Hz，1H)，4.46-4.38(bm，1H)，2.69-2.61(bm，2H)，2.37-2.29(bm，2H)，2.28(s，3H)，2.03-1.86(bm，4H)。C20H21Cl2F3N2O3的分析計算值C，51.63；H，4.55；N，6.02。實測值C，51.33；H，4.58；N，5.88。
實施例34.2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例33相似的方法，使用2-氯-苯甲酰氯(0.057mL，0.448mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(142mg，92％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(156mg，灰白色固體)。Mp259℃(分解)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝379.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.19(bs，N-H)，7.67-7.64(m，2H)，7.43-7.26(m，4H)，6.91(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，4.46-4.38(bm，1H)，2.69-2.60(bm，2H)，2.37-2.27(bm，2H)，2.27(s，3H)，2.03-1.86(bm，4H)。
實施例35.2-溴-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例33相似的方法，使用2-溴-苯甲酰氯(0.059mL，0.452mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(150mg，86％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(151mg，白色固體)。Mp146-8℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝423.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.15(bs，N-H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.8Hz，7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)，6.92(dd，J＝2.4Hz，8.6Hz，1H)，4.44-4.36(bm，1H)，2.68-2.59(bm，2H)，2.36-2.27(bm，2H)，2.26(s，3H)，2.01-1.85(bm，4H)。
實施例36.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例33相似的方法，使用2，6-二氟-苯甲酰氯(0.056mL，0.443mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(128mg，84％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(81mg，灰白色固體)。Mp261℃(分解)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝381.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.50(bs，N-H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95-6.88(m，3H)，4.42-4.33(bm，1H)，2.66-2.57(bm，2H)，2.53-2.44(bm，2H)，2.32-2.25(bm，2H)，2.24(s，3H)，1.99-1.82(bm，4H)。
實施例37.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例33相似的方法，使用2，4-二氟-苯甲酰氯(0.057mL，0.462mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(141mg，88％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(151mg，白色固體)。Mp257℃(分解)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝381.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)8.39(bd，J＝14.8Hz，N-H)，8.12(dd，J＝7.4Hz，18.2Hz，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.93-6.87(m，2H)，4.46-4.40(bm，1H)，2.69-2.61(bm，2H)，2.38-2.30(bm，2H)，2.28(s，3H)，2.04-1.87(bm，4H)。C19H20ClF2N2O2·0.25H2O的分析計算值C，54.11；H，4.90；N，6.64。實測值C，54.14；H，4.71；N，6.58。
實施例38.2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例33相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.064mL，0.498mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(158mg，88％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(159mg，灰白色固體)。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝397.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.29(bs，N-H)，7.68(dd，J＝6.0Hz，8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，7.04(td，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.3Hz，8.5Hz，1H)，4.44-4.37(bm，1H)，2.69-2.59(bm，2H)，2.37-2.29(bm，2H)，2.27(s，3H)，2.01-1.85(bm，4H)；C19H20Cl3FN2O2·0.75H2O的分析計算值C，51.02；H，4.85；N，6.26。實測值C，50.81；H，4.52；N，6.27。
實施例39.2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例33相似的方法，使用2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.062mL，0.480mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(149mg，86％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(149mg，白色固體)。Mp259-60℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝397.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)8.29(bs，N-H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.21(bd，J＝8.1Hz，1H)，4.44-4.37(bm，1H)，2.68-2.60(bm，2H)，2.36-2.27(bm，2H)，2.26(s，3H)，2.01-1.84(bm，4H)；C19H20Cl3FN2O2·0.5H2O的分析計算值C，51.54；H，4.78；N，6.33。實測值C，51.82；H，4.49；N，6.20。
實施例40.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例33相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.061mL，0.471mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(145mg，85％)。按照與實施例2相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(143mg，白色固體)。Mp＞270℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝399.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)8.52(bs，N-H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.5Hz，8.2Hz，1H)，6.70(t，J＝8.2Hz，2H)，4.40-4.33(bm，1H)，2.66-2.59(bm，2H)，2.34-2.26(bm，2H)，2.24(s，3H)，1.99-1.83(bm，4H)；C19H19Cl2F3N2O2·0.5H2O的分析計算值C，51.37；H，4.54；N，6.31。實測值C，51.11；H，4.24；N，6.21。
實施例41.2-氯-4-氟-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
合并3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例28，1.43g，6.93mmol)、甲醛(37％水溶液，0.73mL)與甲醇(43mL)，將所得溶液進(jìn)行攪拌。3小時后，分小份加入硼氫化鈉(983mg)，攪拌。18小時后，用HCl(1N水溶液，0.3mL)猝滅反應(yīng)。除去溶劑至原始體積的1/3。用NaOH(水溶液，1M，20mL)洗滌，用二氯甲烷萃取(2×25mL)，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物裝在SCX柱上，得到甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-胺(211mg，15％)。利用與實施例5相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.33mL，0.260mmol)得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(77mg，87％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝377.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.26-7.08(m，2H)，6.98(bd，J＝6.6Hz，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.72-6.64(m，2H)，4.13(bs，1H)，3.49(s，3H)，2.66(bm，2H)，2.31(s，3H)，2.23(bm，2H)，1.83-1.69(bm，4H)。
實施例42.2-氯-6-氟-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例41相似的方法，使用2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.33mL，0.260mmol)得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(88mg，99％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝377.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)7.32-7.09(m，4H)，6.94-6.83(m，3H)，4.64(bs，1H)，3.48-3.24(m，2H)，3.38(s，3H)，3.06(bm，2H)，2.75(bs，3H)，2.07-2.04(bm，2H)，1.87-1.83(bm，2H)。
實施例43.2，4，6-三氟-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例41相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.34mL，0.260mmol)得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(80mg，90％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝379.1(M+1)，1H NMR(DMSO-d6)7.26-7.11(m，3H)，6.95-6.87(m，2H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，4.67(bs，1H)，3.48-3.23(m，2H)，3.37(s，3H)，3.13-3.02(m，2H)，2.75(bs，3H)，2.05-1.77(m，4H)。
實施例44.4-氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
將4-氟苯甲酰氯(222mg，1.4mmol)加入到4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例34，280mg，1.27mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中，在55℃下加熱20小時。在真空中除去揮發(fā)物，將殘余物溶于CH2Cl2，依次用0.1N NaOH和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行色譜處理，用含6％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(375mg，86％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝343.3(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.94(s，br，1H)，7.88(m，2H)，7.85(s，br，1H)，7.12(m，3H)，6.87(dd，1H)，4.39(m，1H)，2.62(m，2H)，2.33(m，2H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.06-1.83(m，4H)；C20H23FN2O2·HCl·H2O的分析計算值C，60.53；H，6.60；N，7.06。實測值C，60.77；H，6.20；N，7.10。
實施例45.2-氯-4-氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
利用與實施例44相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(80％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝377.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.97(s，br，1H)，7.77(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.13(m，2H)，6.88(dd，1H)，4.42(1H)，2.62(m，2H)，2.35(m，2H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，2.09-1.84(m，4H)；C20H22ClFN2O2·HCl·0.5H2O的分析計算值C，56.88；H，5.73；N，6.63。實測值C，56.66；H，5.52；N，6.49。
實施例46.2-氯-6-氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
利用與實施例44相似的方法，使用2-氯-6-氟苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(96％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝377.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.81(s，br，1H)，7.48(d，1H)，7.31(m，2H)，7.09(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.40(m，1H)，2.63(m，2H)，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06-1.82(m，4H)。鹽酸鹽C20H22ClFN2O2·HCl·0.25H2O的分析計算值C，57.49；H，5.67；N，6.70。實測值C，57.18；H，5.41；N，6.87。
實施例47.4-氟-N-[3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺一鹽酸鹽
合并3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例32，0.23g，1.03mmol)、4-氟-苯甲酰氯(0.195g，1.23mmol)與1，4-二噁烷(5mL)，攪拌并在回流下加熱。3小時后，冷卻至環(huán)境溫度。裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M氨/甲醇洗脫。濃縮洗脫液，得到游離堿化合物(0.35g，92％)，為油狀物。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷(5mL)，用1M鹽酸的乙醚溶液(1.1mL)處理。濃縮，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。mp 1500℃；質(zhì)譜實測值m/z 347.1566；計算值m/z 347.1571；游離堿的1H NMR(CDCl3)7.8(m，2H)，7.1(m，2H)，7.05(s，1H)，7.0(m，1H)，6.4(m，1H)，4.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.3(m，5H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)。
利用與實施例47相似的方法，替換適當(dāng)取代的苯甲酰氯試劑，制備、分離并轉(zhuǎn)化類似化合物為一鹽酸鹽，如下所示
實施例52.2-氯-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺
將2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例33，0.26g)與2-氯苯甲酰氯(0.233g)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物加熱2小時。蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(10g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到標(biāo)題化合物(0.453g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝363(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.27(brs，1H)，8.07(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.42(m，3H)，7.07(ddd，1H)，6.79(ddd，1H)，4.31(m，1H)，2.70(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(m，2H)，2.00(m，2H)，1.89(m，2H)。
將該苯甲酰胺溶于二氯甲烷，加入1.25mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到其鹽酸鹽。
利用與實施例52相似的方法，替換適當(dāng)取代的苯甲酰氯試劑，制備、分離并轉(zhuǎn)化如下所示的類似化合物為一鹽酸鹽，如下所示
實施例55.2，4-二氟-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
將2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例33，0.126g)與2，4-二氟苯甲酰氯(0.119g)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物加熱2.5小時。冷卻至室溫，收集白色晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.164g)。利用與實施例52相似的方法將游離堿轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝365(M+1)；1H NMR(CD3OD-CDCl3)8.04(m，1H)，7.85(m，1H)，7.05(m，3H)，6.88(m，1H)，4.69(m，1H)，3.37(m，2H)，3.31(s，2H)，2.84(s，3H)，2.34(m，2H)，2.20(m，2H)。
實施例56.2-溴-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例55相似的方法，使用2-溴苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物的游離堿。利用與實施例52相似的方法將該游離堿轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝407(M+1)，409(M+2+1)；1H NMR(CDCl3-CD3OD)7.66(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.28(ddd，1H)，7.20(ddd，1H)，6.97(ddd，1H)，6.73(ddd，1H)，4.54(m，1H)，3.22(m，2H)，3.12(m，2H)，2.68(s，3H)，2.21(m，2H)，2.05(m，2H)。
制備例78.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1
在攪拌下，合并4-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1(制備例35，0.40g，1.31mmol)、1，4-二噁烷(20mL)、三乙胺(0.22mL，1.57mmol)與2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.30g，1.57mmol)。4小時后，在4∶1己烷∶乙酸乙酯(100mL)與0.5M氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.60g，100％)1H NMR(CDCl3)7.9(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(m，1H)，7.0(dd，1H)，6.7(dd，1H)，4.7(m，1H)，4.35(m，1H)，3.9(m，1H)，3.25(m，1H)，2.0(m，2H)，1.9(m，1H)，1.7(m，1H)，1.45(s，9H)，1.3(d，3H)。
制備例79.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1
利用與制備例78相似的方法，使用4-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1(制備例36，0.40g，1.31mmol)(0.40g，1.31mmol)制備標(biāo)題化合物(100％收率)。1H NMR(CDCl3)7.9(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.5(m，1H)，7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，7.05(m，1H)，6.8(m，1H)，4.6(m，2H)，4.1(m，1H)，3.0(m，1H)，2.15(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)，1.4(s，9H)，1.25(d，3H)。
實施例57.2-氯-4-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1
合并4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1(制備例78，0.60g，1.31mmol)、甲苯(20mL)與對-甲苯磺酸一水合物(2.5g，13.1mmol)，攪拌并在100℃下加熱。1小時后，冷卻至環(huán)境溫度。濃縮反應(yīng)混合物。使殘余物在乙酸乙酯(100mL)與1M氫氧化鈉水溶液(50mL)之間分配。分離有機(jī)層，用1M氫氧化鈉水溶液(2×50mL)洗滌，用NaCl水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用含10％(2M氨/甲醇)的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.26g，55％)。質(zhì)譜實測值m/z 363.1289；計算值m/z 363.1275；C19H21C12FN2O2·0.9H2O的分析計算值C，54.92；H，5.53；N，6.74。實測值C，54.90；H，5.36；N，6.55。游離堿的1H NMR(CDCl3)7.9(bs，1H)，7.8(m，1H)，7.4(s，1H)，7.2(m，3H)，7.1(m，2H)，6.7(dd，1H)，4.3(m，1H)，3.2(m，1H)，2.75(m，2H)，2.15(m，2H)，1.45(m，2H)，1.1(d，3H)。
實施例58.2-氯-4-氟-N-[3-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺異構(gòu)體1
利用與實施例57相似的方法，使用4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1(制備例79)制備標(biāo)題化合物，將其分離，轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(64％)。質(zhì)譜實測值m/z363.1284；計算值m/z 363.1275；1H NMR(DMSO-d6)10.5(bs，1H)，9.1(bs，1H)，7.6(m，2H)，7.5(s，1H)，7.3(m，3H)，6.8(m，1H)，4.8(m，1H)，3.4(m，2H)，3.15(m，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)，1.3(d，3H)。
實施例59.2-氯-4-氟-N-[3-(順式-1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]苯甲酰胺異構(gòu)體1
在攪拌下，合并2-氯-4-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1(實施例57，0.26g，0.72mmol)、二氯甲烷(20mL)與37％甲醛水溶液(0.58mL，7.2mmol)。10分鐘后，加入冰醋酸(0.08mL，1.44mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.23g，1.08mmol)。3小時后，在1M氫氧化鈉水溶液(50mL)與二氯甲烷(50mL)之間分配。分離有機(jī)層，用NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用含10％(2M氨/甲醇)的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.46g，85％)。質(zhì)譜實測值m/z 377.1443；計算值m/z 377.1432；mp152℃。
實施例60.2-氯-N-[3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺反式異構(gòu)體1，一鹽酸鹽
利用與實施例59相似的方法，使用N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺反式異構(gòu)體1(實施例58)制備標(biāo)題化合物，將其純化并轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(39％)。M.p.145C；質(zhì)譜實測值m/z 377.1446；計算值m/z 377.1432；游離堿的1H NMR(CDCl3)7.9(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.7(dd，1H)，4.6(m，1H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.35(s，3H)，2.0(m，3H)，1.6(m，1H)，1.1(d，3H)。
實施例61.N-[4-叔丁基-3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺反式異構(gòu)體1
利用一系列與制備例79、實施例58和實施例60相似的方法，使用4-(3-氨基-6-叔丁基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體1(它在制備例36中作為次要副產(chǎn)物生成)制備標(biāo)題化合物，將其分離并轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(11％收率)。Mp260℃；質(zhì)譜實測值m/z 433.2070；計算值m/z 433.2058；游離堿的1H NMR(CDCl3)7.8(m，2H)，7.55(s，1H)，7.25(m，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(m，1H)，6.8(dd，1H)，4.75(m，1H)，2.75(m，1H)，2.6(m，1H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.1(m，3H)，1.7(m，1H)，1.4(s，9H)，1.1(d，3H)。
制備例80.N-[3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1
合并外消旋3-(1-芐基-順式-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例41，0.80g，2.7mmol)、1，4-二噁烷(20mL)與2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.625g，3.24mmol)，攪拌并在回流下加熱。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度。用甲醇稀釋，將所得溶液裝在2支10g的SCX柱上。分別用甲醇洗滌(2×50mL)。用2M氨/甲醇(2×50mL)從每支柱上洗脫產(chǎn)物。合并并濃縮洗脫液。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用5％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為外消旋混合物(1.07g，87.7％)。利用Chiralpak ADTM 4.6×250mm柱拆分，用含有0.2％DMEA的10％無水乙醇/90％庚烷洗脫，流速為1.0mL/分鐘，得到標(biāo)題化合物(0.524g，49.0％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝453.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.85(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.3(m，7H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)，2.5(m，2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。
制備例81.N-[3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2
利用Chiralpak ADTM 4.6×250mm柱拆分來自制備例80的混合物，用含有0.2％DMEA的10％無水乙醇/90％庚烷洗脫，流速為1.0mL/分鐘，得到標(biāo)題化合物(0.492g，46.0％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝453.2(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.85(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.3(m，7H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)，2.5(m，2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。
實施例62.2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺一鹽酸鹽順式異構(gòu)體1
合并N-[3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1(制備例80，0.52g，1.15mmol)、1，2-二氯乙烷(20mL)與氯甲酸1-氯乙酯(1.24mL，11.5mmol)，攪拌并在回流下加熱。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。將殘余物溶于甲醇(20mL)，攪拌并在回流下加熱。1.5小時后，冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M氨/甲醇洗脫。濃縮洗脫液。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(0.139g，33％)。質(zhì)譜實測值m/z 363.1292；計算值m/z 363.1275；C19H21Cl2FN2O2·0.35H2O的分析計算值C，56.39；H，5.38；N，6.92。實測值C，56.43；H，5.48；N，6.73。
實施例63.2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺一鹽酸鹽順式異構(gòu)體2
將N-[3-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2(制備例81，0.49g，1.09mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)，用氯甲酸1-氯乙酯(1.18mL，10.9mmol)處理，在回流下加熱并攪拌。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度，濃縮為油狀物。將殘余物溶于甲醇(20mL)，在回流下加熱并攪拌。1.5小時后，冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M氨/甲醇洗脫。濃縮洗脫液。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(0.156g，39％)。質(zhì)譜實測值m/z 363.1281；計算值m/z363.1275；C19H21Cl2FN2O2·0.9H2O的分析計算值C，54.92；H，5.53；N，6.74。實測值C，54.89；H，5.33；N，6.63。
實施例64.2-氯-N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺一鹽酸鹽順式異構(gòu)體1
合并2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1(實施例62的游離堿，0.10g，0.28mmol)、二氯甲烷(10mL)與37％甲醛(0.23mL，2.8mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌。10分鐘后，加入冰醋酸(0.024mL，0.42mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.09g，0.42mmol)。1.5小時后，濃縮為油狀物。將殘余物溶于甲醇(10mL)，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M氨/甲醇洗脫。濃縮洗脫液，得到產(chǎn)物的游離堿(0.103g，100％)。將該物質(zhì)溶于1∶1二氯甲烷∶乙醚，用1M氯化氫的乙醚溶液處理。濃縮，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜實測值m/z 377.1440；計算值m/z377.1432；游離堿的1H NMR(CDCl3)7.9(bs，1H)，7.8(m，1H)，7.45(m，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.7(m，1H)，4.4(m，1H)，2.5(m，2H)，2.3(m，5H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。
實施例65.2-氯-N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺一鹽酸鹽順式異構(gòu)體2
合并2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2(實施例63的游離堿，0.10g，0.28mmol)、二氯甲烷(10mL)與37％甲醛(0.23mL，2.8mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌。10分鐘后，加入冰醋酸(0.024mL，0.42mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.09g，0.42mmol)。1.5小時后，濃縮為油狀物。將殘余物溶于甲醇(10mL)，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M氨/甲醇洗脫。濃縮洗脫液，得到產(chǎn)物的游離堿(0.103g，100％)。將該物質(zhì)溶于1∶1二氯甲烷∶乙醚，用1M氯化氫的乙醚溶液處理。濃縮，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜實測值m/z 377.1448；計算值m/z377.1432；1H NMR(CDCl3)10.5(bs，1H)，10.4(bs，1H)，7.6(m，3H)，7.35(m，1H)，7.3(m，1H)，7.15(m，1H)，6.8(dd，1H)，4.5(m，1H)，3.25(m，2H)，3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，2H)，1.0(d，3H)。
利用與制備例80相似的方法，使用適當(dāng)?shù)腁r-?；?，制備和分離了類似的游離堿形式的化合物，如下所示
順式異構(gòu)體2 順式異構(gòu)體2
順式異構(gòu)體2
利用與實施例63相似的方法，制備、分離并轉(zhuǎn)化類似化合物為一鹽酸鹽，如下所示
順式異構(gòu)體2
利用與實施例65相似的方法，制備、分離并轉(zhuǎn)化類似化合物為一鹽酸鹽，如下所示
制備例86.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
將4-(3-氨基-苯氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例39，0.29g)、三乙胺(95mg)與2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.201g)合并在THF(10mL)中，在室溫下攪拌。18小時后，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(0.464g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝461(M-1)；1H NMR(CDCl3)7.87(brs，1H)，7.72(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.02(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，6.64(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.28(m，1H)，3.81(m，1H)，3.20(m，1H)，1.88(m，2H)，1.81(m，1H)，1.67(m，1H)，1.40(s，9H)，1.24(d，J＝7.1Hz，3H)。(文檔mn4-a01246-76)。
制備例87.實施例134-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
利用與制備例86相似的方法，使用4-(3-氨基-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例40)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝463(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.12(brs，1H)，7.71(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.23(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(m，2H)，6.69(dd，1H)，4.54(m，2H)，4.07(m，1H)，2.94(m，1H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.68(m，1H)，1.53(m，1H)，1.44(s，9H)，1.21(d，J＝7.1Hz，3H)。(文檔mn4-a01246-83)。
實施例74.2-氯-4-氟-N-[3-(順式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺異構(gòu)體2
將0.7mL濃鹽酸加入到4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例86，0.464g)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中，在100℃下加熱40分鐘。在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(10g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到標(biāo)題化合物(0.298g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝363(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.94(brs，1H)，7.77(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.24(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.08(m，2H)，6.72(m，1H)，4.29(m，1H)，3.46(s，3H)，3.17(m，1H)，2.73(m，2H)，2.14(m，2H)，1.69(br，1H)，1.51(m，1H)，1.22(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。
將該苯甲酰胺(0.115g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.31mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
實施例75.2-氯-4-氟-N-[3-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺異構(gòu)體2鹽酸鹽
利用與實施例74相似的方法，使用4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例87)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝363(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.07(brs，1H)，7.74(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.24(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(m，2H)，6.71(dd，1H)，4.69(m，1H)，3.09(m，2H)，2.86(m，1H)，1.96(m，2H)，1.67(m，1H)，1.36(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例76.2-氯-N-[3-(1，順式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體2
將2-氯-4-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺異構(gòu)體2(實施例74，0.169g)、甲醛(37％，0.2mL)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.138g)和乙酸(0.070g)與二氯甲烷(10mL)混合，攪拌2小時。用甲醇(5mL)稀釋，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M NH3-甲醇洗脫，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.166g，94％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.87(brs，1H)，7.79(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.25(t，1H)，7.20(dd，1H)，7.08(m，2H)，6.72(dd，1H)，4.27(m，1H)，2.99(m，1H)，2.33(s，3H)，2.25(m，1H)，2.13(m，3H)，1.80(m，1H)，1.53(m，1H)，1.17(d，J＝5.9Hz，3H)。
將該苯甲酰胺(0.166g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.44mL 1NHCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
實施例77.2-氯-N-[3-(1，反式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體2鹽酸鹽
利用與實施例76相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[3-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺異構(gòu)體2(實施例75)得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.07(brs，1H)，7.74(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.24(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(m，2H)，6.71(dd，1H)，4.69(m，1H)，3.09(m，2H)，2.86(m，1H)，1.96(m，2H)，1.67(m，1H)，1.36(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。
制備例88.N-[3-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺
和
將外消旋3-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例44，0.220g)與2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.158g)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液在回流下加熱2小時。將反應(yīng)混合物裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱。用2N NH3-甲醇洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.324g)1H NMR(CDCl3)7.97(brs，1H)，7.74(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.33(m，4H)，7.26(m，1H)，7.23(m，1H)，7，17(dd，1H)，7.07(m，2H)，6.72(m，1H)，3.83(m，1H)，3.52(s，2H)，2.86(m，2H)，2.13(m，2H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.68(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。(文檔mn4-a01246-93)
利用手性柱分離產(chǎn)物(Chiralpak AD 4.6×250mm，洗脫劑10％IPA，90％庚烷，含0.2％DMEA)，得到異構(gòu)體1(58mg，99％ee)和異構(gòu)體2(48mg，97％ee)。
利用與制備例88相似的方法，使用外消旋3-(1-芐基-反式-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制備例44)和適當(dāng)?shù)腁r-?；?，制備類似的游離堿化合物，如下所示
和
實施例78.2-氯-4-氟-N-[3-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺異構(gòu)體1
將N-[3-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體1(制備例88，58mg)與氯甲酸1-氯乙酯(183mg)合并在1，2-二氯乙烷(10mL)中并回流。1小時后，將反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱。用2N NH3-甲醇洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(10g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到標(biāo)題化合物(43mg)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝363(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.90(brs，1H)，7.79(dd，1H)，7.43(t，1H)，7.25(t，1H)，7.20(dd，1H)，7，10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.73(m，1H)，3.92(m，1H)，3.12(m，2H)，2.71(m，1H)，2.40(m，1H)，2.17(m，1H)，1.90(m，1H)，1.50(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)。
將該苯甲酰胺(13.2mg)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.04mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
利用與實施例78相似的方法，制備類似的化合物和它們的鹽酸鹽，如下所示
實施例83.2-氯-N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-反式-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體1
將2-氯-4-氟-N-[3-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺異構(gòu)體1(實施例78，30mg)、甲醛(37％，25mg)、三乙酰氧基硼氫化鈉(23mg)和乙酸(13mg)與二氯甲烷(5mL)混合，攪拌過夜。用甲醇稀釋，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱，用2M NH3-甲醇洗脫，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(23.2mg)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.84(brs，1H)，7.80(dd，1H)，7.43(t，1H)，7.26(t，1H)，7.21(dd，1H)，7,11(m，1H)，7.04(m，1H)，6.73(m，1H)，3.84(m，1H)，2.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.16(m，2H)，2.04(m，1H)，1.87(m，1H)，1.71(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)。
將該苯甲酰胺(23.2mg)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.062mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
利用與實施例83相似的方法，制備類似的化合物和它們的一鹽酸鹽，如下所示
制備例92.4-[6-(2，4，6-三氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將2，4，6-三氟苯甲酰氯(1.64g，8.42mmol)加入到4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例71，2.06g，7.02mmol)在三乙胺(1.066g，1.5mL，10.53mmol)與THF(70mL)中的溶液中。在40℃下加熱過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，先后用0.1N HCl、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌。用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含14％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到2.482g(78％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝452.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.01(s，br，1H)，7.87(d，br，1H)，7.67(t，1H)，6.81(m，2H)，6.55(d，1H)，5.11(m，1H)，3.73(m，2H)，3.33(m，2H)，1.93(m，2H)，1.74(m 2H)，1.49(s，9H)。
實施例84.2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-苯甲酰胺
將三氟乙酸(20mL)加入到4-[6-(2，4，6-三氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例92，2.482g，5.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，攪拌30分鐘。除去揮發(fā)物，將殘余物溶于二氯甲烷，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH＞11，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。重結(jié)晶(乙醇-H2O)，得到1.625g標(biāo)題化合物，為白色固體。濃縮母液，通過色譜法進(jìn)一步純化(硅膠，用含5.5％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脫)，得到另外200mg(總收率94％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝352.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.35(br，1H)，7.68(d，br，1H)，7.46(t，1H)，6.60(m，2H)，6.34(d，1H)，4.84(m，1H)，2.93(m，2H)，2.59(m，2H)，1.85(m，2H)，1.46(m，3H)。
實施例85.2，4，6-三氟-N-[6-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
合并2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-苯甲酰胺(實施例84，250mg，0.71mmol)、丙醛(124mg，2.14mmol)、乙酸(85mg，1.42mmol)、分子篩4(0.4g)與THF(6mL)，攪拌15分鐘。然后分批加入NaBH(三乙酸酯基)，攪拌3小時。用0.1N NaOH猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到192mg(69％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝394.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.00(s，br，1H)，7.84(d，br，1H)，7.64(t，1H)，6.78(m，2H)，6.52(d，1H)，4.94(m，1H)，2.75(m，2H)，2.32(m，4H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H)，1.55(m，2H)，0.92(t，3H)。一鹽酸鹽C20H22F3N3O2·HCl·0.25H2O的分析計算值C，55.30；H，5.45；N，9.67。實測值C，55.13；H，5.36；N，9.61。
實施例86.2，4，6-三氟-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
利用與實施例85相似的方法，使用乙醛得到標(biāo)題化合物(36％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝380.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.00(s，br，1H)，7.85(d，br，1H)，7.65(t，1H)，6.79(m，2H)，6.54(d，1H)，4.96(m，1H)，2.75(m，2H)，2.46(q，2H)，2.33(m，2H)，2.03(m，2H)，1.84(m，2H)，1.12(t，3H)。一鹽酸鹽C19H20F3N3O2·HCl的分析計算值C，54.88；H，5.09；N，10.10。實測值C，54.58；H，5.07；N，10.21。
實施例87.2，4，6-三氟-N-(6-{1-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
合并2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-苯甲酰胺(實施例84，250mg，0.71mmol)、NaHCO3(96mg，1.14mmol)、KI(24mg，0.14mmol)與DMF(5mL)。向上述混合物中滴加甲磺酸2-(異丙基-1H-吡唑-4-基)-乙酯(214mg，0.92mmol)，然后在80℃下加熱過夜。用0.1N NaOH溶液猝滅反應(yīng)，用乙醚/乙酸乙酯(8∶1)萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含3-4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到96mg(28％)標(biāo)題化合物，為白色固體質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝488.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.04(s，br，1H)，7.86(d，br，1H)，7.65(t，1H)，7.37(s，1H)，7.27(s，1H)，6.81(m，2H)，6.55(d，1H)，4.98(m，1H)，4.45(七重峰，1H)，2.81(m，2H)，2.68(m，2H)，2.59(m，2H)，2.42(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.49(d，6H)。鹽酸鹽C25H28F3N5O2·HCl·0.5H2O的分析計算值C，56.34；H，5.67；N，13.14。實測值C，56.35；H，5.58；N，12.96。
制備例93.N-[6-(1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺
合并6-(1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例66，0.537g，1.72mmol)、1，4-二噁烷(20mL)與2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.20g，1.04mmol)，攪拌并加熱至回流。1.5小時后，冷卻至環(huán)境溫度，濃縮。將殘余物溶于甲醇(10mL)，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌(2×50mL)，用2M氨/甲醇洗脫產(chǎn)物(2×50mL)。濃縮洗脫液。通過硅膠快速色譜法純化粗混合物，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.056g 11.5％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝468.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.3(bs，1H)，7.8(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.3(m，6H)，7.1(m，1H)，6.5(d，1H)，5.1(m，1H)，3.9(d，1H)，3.2(d，1H)，2.65(m，1H)，2.4(m，1H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H)。
實施例88.N-[6-(2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
合并N-[6-(1-芐基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制備例93，0.056g，0.12mmol)、乙醇(5mL)、10％鈀/炭(0.01g)與甲酸銨(0.064g，1.2mmol)，攪拌并加熱至80℃。16小時后，冷卻至環(huán)境溫度。通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌。濃縮濾液。將殘余物溶于甲醇(10mL)，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌(2×50mL)，用2M氨/甲醇洗脫產(chǎn)物(2×50mL)。濃縮洗脫液，得到標(biāo)題化合物(0.042g，100％)質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝344.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.2(bs，1H)，7.9(m，3H)，7.7(m，1H)，7.2(m，2H)，6.5(d，1H)，5.2(m，1H)，3.1(m，1H)，3.0(m，1H)，2.1(m，1H)，2.0(dd，1H)，1.5(m，2H)，1.25(s，6H)。
實施例89.4-氟-N-[6-(1，2，2-三甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽
在攪拌下，合并N-[6-(2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺(實施例88，0.042g，0.12mmol)、二氯甲烷(5mL)與37％甲醛水溶液(0.10mL，1.22mmol)。5分鐘后，加入冰醋酸(0.02mL，0.30mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.033g，0.16mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌3小時后，濃縮。將殘余物溶于甲醇(10mL)，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌(2×50mL)，用2M氨/甲醇洗脫產(chǎn)物(2×50mL)。將洗脫液濃縮為油狀物。將該油狀物溶于乙醚，用1M氯化氫的乙醚溶液(0.24mL，0.24mmol)處理。濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.041g，79％)。Mp.145℃；質(zhì)譜實測值m/z 358.1915；計算值m/z 358.1931；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.1(bs，1H)，7.8(m，3H)，7.6(m，1H)，7.2(m，2H)，6.4(d，1H)，5.1(m，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.3(s，3H)，2.2(m，1H)，1.8(m，3H)，1.2(s，3H)，1.1(s，3H)。
制備例94.N-[6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺
利用與制備例93相似的方法，使用6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺制備并分離產(chǎn)物。通過使用2M HCl的乙醚溶液將分離出的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽而得到標(biāo)題化合物(69％)。質(zhì)譜實測值m/z404.1557；計算值m/z 404.1541；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.2(bs，1H)，7.8(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.1(m，1H)，6.5(d，1H)，6.0(m，1H)，5.2(m，2H)，4.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.0(m，2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，2.1(m，2H)，2.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.2(d，3H)。
實施例90.2-氯-4-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽
合并N-[6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制備例94，0.45g，1.11mmol)、乙醇(9mL)、水(1mL)和氯三(三苯膦)-銠(I)(0.01g，0.011mmol)，攪拌并加熱至回流。蒸餾除去約5mL溶劑。加入另外的乙醇(4mL)、水(1mL)和催化劑(0.005g)，再蒸餾除去5mL溶劑。重復(fù)4次。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，裝在SCX柱(10g)上。用甲醇洗滌(2×50mL)。用2M氨/甲醇洗脫產(chǎn)物(2×50mL)。濃縮洗脫液。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(0.07g，18％)。將該油狀物溶于乙醚，用1M氯化氫的乙醚溶液處理。濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜實測值m/z364.1243；計算值m/z 364.1228；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.4(bs，1H)，7.85(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.5(d，1H)，5.0(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8(m，2H)，2.1(m，2H)，2.0(bs，1H)，1.5(m，1H)，1.2(m，1H)，1.15(d，3H)。
實施例91.2-氯-4-氟-N-[6-(1，2--二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽
利用與實施例89相似的方法，制備、分離并轉(zhuǎn)化標(biāo)題化合物為二鹽酸鹽(90％)。質(zhì)譜實測值m/z 378.1400；計算值m/z 378.1385；游離堿的1HNMR(CDCl3)8.2(bs，1H)，7.8(m，2H)，7.6(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.5(d，1H)，4.9(m，1H)，3.0(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，1H)，1.2(d，3H)。
制備例95.4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1
合并4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1(制備例63，0.025g，0.08mmol)、2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.10g，0.52mmol)、三乙胺(0.10mL，0.69mmol)與1，4-二噁烷(10mL)，攪拌并加熱至回流。3小時后，冷卻至環(huán)境溫度，用甲醇(10mL)稀釋，裝在SCX柱(10g)上。用甲醇洗滌(2×25mL)。用2M氨/甲醇洗脫產(chǎn)物(2×25mL)。濃縮洗脫液，得到標(biāo)題化合物粗品。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝364.1(M+1-100)，從母體中丟失t-BOC。未經(jīng)進(jìn)一步表征直接用于下一步。
實施例92.2-氯-4-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽順式異構(gòu)體1
合并4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1(制備例95，0.20g，0.43mmol)、甲苯(20mL)與對-甲苯磺酸一水合物(1.0g，5.26mmol)，攪拌并加熱至回流。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度，用甲醇(5mL)稀釋，裝在SCX柱(10g)上。用甲醇洗滌(2×25mL)，用2M NH3/甲醇洗脫(2×25mL)。濃縮洗脫液，得到粗產(chǎn)物。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(0.12g，77％)。溶于乙醚，用1M氯化氫的乙醚溶液處理。濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜實測值m/z 364.1232；計算值m/z 364.1228；1H NMR(CDCl3)8.4(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.1(dd，1H)，6.5(d，1H)，4.92(m，1H)，3.18(m，1H)，2.77(m，2H)，2.14(m，2H)，1.5(m，1H)，1.22(m，2H)，1.15(d，3H)。
實施例93.2-氯-N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺二鹽酸鹽順式異構(gòu)體1
利用與實施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽順式異構(gòu)體1(實施例92)制備標(biāo)題化合物，將其分離并轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽(70％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝378.1(M+1)；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.2(bs，1H)，7.8(m，2H)，7.75(m，1H)，7.6(m，1H)，7.2(m，1H)，7.12(m，1H)，6.5(d，1H)，4.84(m，1H)，2.94(m，1H)，2.3(s，3H)，2.2(m，4H)，1.75(m，1H)，1.45(m，1H)，1.17(d，3H)。
制備例96.4-[6-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1
在環(huán)境溫度、攪拌下，合并4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體1(制備例63，0.286g，0.93mmol)、1，4-二噁烷(10mL)、三乙胺(0.16mL，1.12mmol)與2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.215g，1.12mmol)。2小時后，在水(50mL)與4∶1己烷∶乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離水層，用4∶1己烷∶乙酸乙酯(50mL)洗滌。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.53g，＞100％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝462.3(M-1)；1H NMR(CDCl3)7.9(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.4(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(dd，1H)，6.5(d，1H)，5.25(m，1H)，4.35(m，1H)，3.9(m，1H)，3.25(m，1H)，1.9(m，3H)，1.7(m，1H)，1.45(s，9H)，1.3(d，3H)。
利用與制備例96相似的方法，使用適當(dāng)?shù)腁r-?；戎苽洳⒎蛛x類似的化合物，如下所示
利用與實施例92相似的方法，使用制備例-97-1-4，制備、分離并轉(zhuǎn)化類似的化合物為它們的二鹽酸鹽，如下所示
利用與實施例89相似的方法，使用實施例-94-102的化合物，制備、分離并轉(zhuǎn)化類似的化合物為它們的二鹽酸鹽，如下所示
制備例105.4-[6-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-順式-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
合并4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯順式異構(gòu)體2(制備例64，0.35g，1.14mmol)、1，4-二噁烷(10mL)、三乙胺(0.5mL，6.8mmol)與2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.35g，1.81mmol)，攪拌并在80℃下加熱。2小時后，冷卻至環(huán)境溫度，在水(50mL)與4∶1己烷∶乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離水層，用4∶1己烷∶乙酸乙酯(50mL)洗滌。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.53g，100％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝462.0(M-1)。
實施例112.2-氯-6-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2
利用與實施例92相似的方法，使用4-[6-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備例105)制備標(biāo)題化合物，然后將其用于下一步質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝364.1(M+1)。
實施例113.2-氯-N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2二鹽酸鹽
利用與實施例89相似的方法，使用2-氯-6-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2(實施例112)制備標(biāo)題化合物，將其分離并轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。質(zhì)譜實測值m/z 378.1376；計算值m/z378.1385；游離堿的1H NMR(CDCl3)7.9(bs，1H)，7.85(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.26(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.84(m，1H)，2.92(m，1H)，2.28(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05(m，3H)，1.78(m，1H)，1.44(q，1H)，1.15(d，3H)。
實施例114.2，6-二氯-4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基l-苯甲酰胺二鹽酸鹽
合并6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，0.15g，0.72mmol)、1，4-二噁烷(5mL)與2，6-二氯-4-氟-苯甲酰氯(0.18g，0.79mmol)，攪拌并在回流下加熱。3小時后，冷卻至環(huán)境溫度，裝在SCX柱(10g)上。用甲醇洗滌(2×50mL)，用2M NH3/甲醇洗脫(2×50mL)。濃縮洗脫液，得到粗產(chǎn)物。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到0.12g(42％)游離堿形式的標(biāo)題化合物。溶于乙醚，用1M氯化氫的乙醚溶液處理。濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。Mp＝264；質(zhì)譜實測值m/z 398.0834；計算值m/z 398.0838；游離堿的1H NMR(CDCl3)7.81(d，1H)，7.73(bs，1H)，7.59(dd，1H)，7.10(d，2H)，6.48(d，1H)，4.90(m，1H)，2.63(m，2H)，2.25(m，2H)，2.23(s，3H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)。
制備例106.N-[6-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺
和
利用與制備例54相似的方法，使用6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例44)，并且使用氫化鋁鋰代替硼氫化鈉，制備標(biāo)題外消旋混合物，分離并轉(zhuǎn)化為一鹽酸鹽。Mp＝170℃；質(zhì)譜實測值m/z454.1719；計算值m/z 454.1697；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.19(bs，1H)，7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.35(m，6H)，7.12(m，1H)，6.51(d，1H)，4.54(m，1H)，3.53(s，2H)，2.88(m，2H)，2.13(m，2H)，2.0(m，1H)，1.85(m，1H)，1.66(m，1H)，0.93(d，3H)。
實施例115.2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
利用與實施例62相似的方法，使用N-[6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制備例106)制備標(biāo)題化合物，將其以粗品形式用于下一反應(yīng)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝364.1(M+1)。
實施例116.2-氯-N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
利用與實施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(實施例115)制備、分離并轉(zhuǎn)化標(biāo)題化合物為一鹽酸鹽。Mp＝155-160℃；質(zhì)譜實測值m/z 378.1394；計算值m/z 378.1385；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.20(bs，1H)，7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.11(m，1H)，6.52(d，1H)，4.53(m，1H)，2.88(m，2H)，2.30(s，3H)，2.12(m，3H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，0.96(d，3H)。
制備例107.N-[6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1
利用與實施例114相似的方法，使用6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺順式異構(gòu)體1(制備例41)制備并分離標(biāo)題化合物(89％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝454.2(M+1)；8.20(bs，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.25(m，6H)，7.08(m，1H)，6.55(d，1H)，5.05(m，1H)，3.55(d，2H)，2.55(m，2H)，2.37(m，2H)，2.07(m，2H)，1.79(m，1H)，0.96(d，3H)。
制備例108.N-[6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2
利用與實施例114相似的方法，使用6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺順式異構(gòu)體2(制備例41)制備并分離標(biāo)題化合物(98％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝454.2(M+1)；8.20(bs，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.25(m，6H)，7.08(m，1H)，6.55(d，1H)，5.05(m，1H)，3.55(d，2H)，2.55(m，2H)，2.37(m，2H)，2.07(m，2H)，1.79(m，1H)，0.96(d，3H)。
實施例117.2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1
利用與實施例62相似的方法，使用N-[6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1(制備例107)制備標(biāo)題化合物，將其以粗品形式用于下一反應(yīng)。
實施例118.2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2
利用與實施例62相似的方法，使用N-[6-(1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2(制備例108)制備標(biāo)題化合物，將其以粗品形式用于下一反應(yīng)。
實施例119.2-氯-N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體1二鹽酸鹽
利用實施例89的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2(實施例118)制備、分離并轉(zhuǎn)化標(biāo)題化合物為二鹽酸鹽(70％)。Mp＝238℃；質(zhì)譜實測值m/z 378.1387；計算值m/z 378.1385；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.20(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.07(m，1H)，2.50(m，2H)，2.3(s，3H)，2.25(m，2H)，2.04(m，2H)，1.78(m，1H)，0.95(d，3H)。
實施例120.2-氯-N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2二鹽酸鹽
利用實施例89的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺順式異構(gòu)體2(實施例118)制備、分離并轉(zhuǎn)化標(biāo)題化合物為二鹽酸鹽(73％)。Mp＝238℃；質(zhì)譜實測值m/z 378.1387；計算值m/z378.1385；游離堿的1H NMR(CDCl3)8.20(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.07(m，1H)，2.50(m，2H)，2.3(s，3H)，2.25(m，2H)，2.04(m，2H)，1.78(m，1H)，0.95(d，3H)。
制備例109.4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2
將4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例64，0.714g)與2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.493g)合并在1，4-二噁烷(20mL)中，加熱。2.5小時后，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.678g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝464(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.45(br，1H)，7.89(brd，1H)，7.78(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.24(dd，1H)，7.12(ddd，1H)，6.54(d，1H)，5.27(m，1H)，4.35(m，1H)，3.90(m，1H)，3.25(m，1H)，1.90(m，3H)，1.75(m，1H)，1.47(s，9H)，1.28(d，3H)。
實施例121.2-氯-4-氟-N-[6-(順式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺異構(gòu)體2
將1mL濃鹽酸加入到4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例109，0.678g)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中，在100℃下加熱。40分鐘后，在乙酸乙酯與飽和NaCl水溶液之間分配，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.53g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝364(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.53(brs，1H)，7.84(brd，1H)，7.73(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.10(ddd，1H)，6.49(dd，1H)，4.93(m，1H)，3.14(m，1H)，2.78(m，2H)，2.12(m，2H)，1.75(br，1H)，1.48(m，1H)，1.19(m，1H)，1.12(d，3H)。
將該苯甲酰胺(0.140g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.38mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
利用與實施例121相似的方法，使用適當(dāng)?shù)?-[6-(Ar-?；被?-吡啶-2-基氧基]-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2制備類似的化合物和它們的一鹽酸鹽，如下所示
實施例131.2-氯-N-[6-(1，順式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體2
將2-氯-4-氟-N-[6-(順式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺異構(gòu)體2(實施例121，0.150g)、甲醛(37％，0.3mL)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.114g)和乙酸(0.062g)與二氯甲烷(10mL)合并，攪拌過夜。用甲醇(5mL)稀釋，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M NH3-甲醇洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.156g，100％)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝378(M+1)；1HNMR(CDCl3)8.20(brs，1H)，7.84(brd，1H)，7.77(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.11(ddd，1H)，6.50(d，1H)，4.86(m，1H)，2.96(m，1H)，2.31(s，3H)，2.23(m，1H)，2.10(m，3H)，1.79(br，1H)，1.51(q，1H)，1.15(d，J＝6.1Hz，3H)。
將該苯甲酰胺(0.156g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.41mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
利用與實施例131相似的方法，使用適當(dāng)?shù)腁r-N-[6-(1，順式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]酰胺異構(gòu)體2制備類似的化合物和它們的一鹽酸鹽，如下所示
實施例141.2-氯-4-氟-N-[6-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺異構(gòu)體2鹽酸鹽
利用與實施例92相似的方法，使用4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式異構(gòu)體2得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝364(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游離堿)8.30(brs，1H)，7.84(brd，1H)，7.74(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.09(ddd，1H)，6.53(dd，1H)，5.25(m，1H)，3.08(m，2H)，2.90(m，1H)，1.93(m，3H)，1.69(m，1H)，1.36(m，1H)，1.05(d，J＝6.2Hz，3H)。
實施例142.2-氯-4-氟-N-[6-(1-反式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺異構(gòu)體2鹽酸鹽
利用與實施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺異構(gòu)體2得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游離堿)8.21(brs，1H)，7.85(brd，1H)，7.76(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.21(dd，1H)，7.10(ddd，1H)，6.53(dd，1H)，5.19(m，1H)，2.65(m，1H)，2.43(m，2H)，2.29(s，3H)，1.88(m，3H)，1.56(m，1H)，1.05(d，J＝6.5Hz，3H)。
實施例143.2-氯-N-[6-(1-反式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體1鹽酸鹽
利用與實施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺異構(gòu)體1得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游離堿)7.97(brs，1H)，7.89(d，1H)，7.65(t，1H)，7.36(ddd，1H)，7.26(d，1H)，7.09(ddd，1H)，6.53(dd，1H)，5.17(m，1H)，2.75(m，1H)，2.57(m，2H)，2.37(s，3H)，1.95(m，3H)，1.66(m，1H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例144.N-[6-(1-順式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺異構(gòu)體2鹽酸鹽
合并3-甲基-丁酰氯(92mg)、4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-順式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯異構(gòu)體2(制備例64，0.196g)和三乙胺(0.18mL)，在回流下加熱。1小時后，加入0.6mL濃HCl，在回流下加熱。30分鐘后，將反應(yīng)混合物裝在SCX柱上，用甲醇、然后用2M NH3的甲醇溶液洗滌。蒸發(fā)甲醇銨溶液，得到固體(77mg)。通過實施例121和131的方法制備標(biāo)題化合物和其一鹽酸鹽。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝306(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游離堿)7.71(d，1H)，7.57(brd，1H)，7.54(t，1H)，6.41(d，1H)，4.82(m，1H)，2.92(m，1H)，2.27(s，3H)，2.21(m，3H)，2.04(m，3H)，1.72(m，1H)，1.44(m，1H)，1.12(d，J＝5.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，6H)。
制備例110.外消旋N-[6-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
和
將外消旋6-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例65，0.232g)與4-氟-苯甲酰氯(0.136g)合并在1，4-二噁烷(20mL)中，回流。2小時后，向反應(yīng)混合物中加入甲醇，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱。用2N NH3-甲醇洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.307g)。1H NMR(CDCl3)8.15(brs，1H)，7.94(m，2H)，7.84(d，1H)，7.63(t，1H)，7.33(m，4H)，7.27(m，1H)，7.19(m，2H)，6.50(d，1H)，4.56(m，1H)，3.54(s，2H)，2.88(m，2H)，2.16(m，2H)，2.02(m，1H)，1.87(m，1H)，1.68(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。
利用與制備例110相似的方法制備類似的化合物和它們的一鹽酸鹽，如下所示
和
實施例144.2-氯-4-氟-N-[6-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺異構(gòu)體1
利用ChiralpakTMOD、含有0.2％DMEA的NPA/庚烷(5/95)將外消旋N-[6-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制備例111)拆分為異構(gòu)體1(329mg)和2(343mg)。將N-[6-(1-芐基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體1與氯甲酸1-氯乙酯(0.414g)合并在1，2-二氯乙烷(20mL)中，回流。1小時后，將反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱。用2N NH3-甲醇洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(35g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到標(biāo)題化合物(0.208g)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝364(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.95(d，1H)，7.62(t，1H)，7.36(m，1H)，7.26(d，1H)，7.09(ddd，1H)，6.48(d，1H)，4.74(m，1H)，2.94(m，2H)，2.75(m，1H)，2.48(m，1H)，2.14(m，1H)，1.63(m，1H)，1.45(br，2H)，1.29(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)。
將該苯甲酰胺(0.118g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.32mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
利用與實施例144相似的方法制備類似的化合物和它們的鹽酸鹽，如下所示
實施例149.2-氯-N-[6-(1，3-反式-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺異構(gòu)體1
將2-氯-4-氟-N-[6-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺異構(gòu)體1(實施例144，90mg)、甲醛(37％，74mg)、三乙酰氧基硼氫化鈉(68mg)和乙酸(37mg)與二氯甲烷(10mL)混合，攪拌3小時。用甲醇稀釋，裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M NH3-甲醇洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(94mg)。質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.89(brs，1H)，7.88(d，1H)，7.64(t，1H)，7.38(m，1H)，7.26(m，1H)，7.11(m，1H)，6.53(d，1H)，4.52(m，1H)，2.83(m，2H)，2.27(s，3H)，2.13(m，2H)，2.02(m，1H)，1.81(m，1H)，1.66(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
將該苯甲酰胺(94mg)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.25mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸發(fā)，在真空中干燥，得到鹽酸鹽。
利用與實施例149相似的方法，使用適當(dāng)?shù)腘-[6-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-Ar-甲酰胺異構(gòu)體1，制備類似的化合物和它們的一鹽酸鹽，如下所示
實施例154.2-氯-6-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
合并6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，200mg，0.96mmol)與二噁烷(15mL)，攪拌并在50℃下加熱。加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(214μL，1.1mmo1)，在85℃下再加熱3小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，裝在5gSCX柱芯上。用甲醇洗滌樹脂，然后用2M NH3/甲醇取出產(chǎn)物。在真空中濃縮，進(jìn)行硅膠色譜處理，用5-20％2M NH3的甲醇溶液/二氯甲烷洗脫。將純化的油狀物(286mg，81％分離收率)溶于甲醇，加入固體形式的NH4Cl(42mg，1當(dāng)量)，將溶液在室溫下聲波處理15分鐘。在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝364.1(M+1)；mp＝139.6℃。
實施例155.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例154相似的方法，使用2-三氟甲氧基苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝396.2(M+1)；mp＝88.7℃。
實施例156.2-溴-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例154相似的方法，使用2-溴苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝390.1(M+1)；mp＝104.3℃。
實施例157.2，6-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例154相似的方法，使用2，6-二氟苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝348.3(M+1)；mp＝261.4℃。
實施例158.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，3，4-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例154相似的方法，使用2，3，4-三氟苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝366.4(M+1)；mp＝182.4℃(分解)。
實施例159.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例154相似的方法，使用3，4，5-三氟苯甲酰氯得到標(biāo)題化合物，為白色固體質(zhì)譜(離子噴霧)。M/Z＝366.4(M+1)；mp＝171.4℃(分解)。
實施例160.2-氯-4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
將6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，150mg，0.724mmol)溶于吡啶(20mL)。加入2-氯-4-氟苯甲酰氯(208mg，1.08mmol)，在55℃下加熱。4小時后，冷卻至室溫，濃縮，將殘余物裝在5g SCX柱芯上。用甲醇洗滌樹脂，然后用2M NH3/甲醇取出產(chǎn)物。在真空中濃縮，進(jìn)行硅膠色譜處理，用2-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到游離堿(280mg，97％)。將純化的油狀物溶于甲醇，加入固體形式的NH4Cl(1當(dāng)量)，將溶液在室溫下聲波處理15分鐘。在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(280mg，97％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 364.0(M+1)；C18H19N3O2Cl2F·0.5H2O的分析計算值。理論值C，52.82，H，5.17，N，10.27。實測值C，52.89，H，5.18，N，10.37；mp＝135-137℃。
實施例161.4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例160相似的方法，從6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，150mg，0.724mmol)和4-氟苯甲酰氯(128μL，1.08mmol)開始得到標(biāo)題化合物(256mg，97％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 330.1(M+1)；C18H21N3O2FCl·0.5H2O的分析計算值。理論值C，57.68，H，5.92，N，11.21。實測值C，57.76，H，6.17，N，11.44；mp＝203-205℃。
實施例162.2，4-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例160相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，150mg，0.724mmol)和2，4-二氟苯甲酰氯(133μL，1.08mmol)得到標(biāo)題化合物(230mg，83％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 348.1(M+1)；C18H20N3O2ClF2·0.5H2O的分析計算值。理論值C，55.03，H，5.39，N，10.70。實測值C，54.88，H，5.39，N，10.73；mp＝269-271℃。
實施例163.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-異煙酰胺鹽酸鹽
利用與實施例160相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，150mg，0.724mmol)和異煙酰氯鹽酸鹽(192mg，1.08mmol)得到標(biāo)題化合物(225mg，89％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 313.1(M+1)；C17H21N4O2Cl·0.2H2O的分析計算值。理論值C，57.93，H，6.12，N，15.90。實測值C，57.78，H，6.28，N，15.88；mp＝254-256℃。
實施例164.2-氯-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例154相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，200mg，0.965mmol)和2-氯苯甲酰氯(146μL，1.16mmol)得到標(biāo)題化合物(340mg，92％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 346.0(M+1)；C18H20N3O2Cl2·0.5H2O的分析計算值。理論值C，55.25，H，5.67，N，10.74。實測值C，55.60，H，5.67，N，10.74；mp＝88-90℃。
實施例165.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例154相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，200mg，0.965mmol)和2，4，6-三氟苯甲酰氯(150μL，1.16mmol)得到標(biāo)題化合物(341mg，88％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 365.8(M+1)；C18H19N3O2ClF3的分析計算值。理論值C，53.81，H，4.76，N，10.46。實測值C，53.74，H，5.03，N，10.43；mp＝264-6℃。
實施例166.4-氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
合并4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例161，365mg，1.11mmol)與1，2-二氯乙烷(10mL)，加入氯甲酸1-氯乙酯(1.20mL，11.1mmol)。將反應(yīng)加熱至80℃達(dá)18小時。加入另外的氯甲酸1-氯乙酯(600μL，5.5mmol)，繼續(xù)在80℃下加熱5小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，加入甲醇。將溶液裝在SCX柱上，用甲醇洗滌。用2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，在真空中濃縮。通過柱色譜法純化(含2％-8％2M NH3的甲醇/CH2Cl2)。通過與一當(dāng)量氯化銨一起在甲醇中進(jìn)行聲波處理制備鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(115mg，29％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 316.3(M+1)；C17H19N3O2FCl·0.5H2O的分析計算值。理論值C，56.59，H，5.59，N，11.65。實測值C，56.83，H，5.38，N，11.74；mp＝251-3℃。
實施例167.2-氯-N-[6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
將2-氯-4-氟苯甲酰氯(149mg，0.58mmol)加入到6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例70，130mg，0.53mmol)在的吡啶(7mL)中的溶液中，在55℃下加熱15小時。在真空中除去吡啶，將殘余物溶于CH2Cl2，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠，用含5％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脫)，得到170mg(79％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)404.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.08(s，1H)，7.63(m，2H)，7.52(t，1H)，7.11(m，1H)，6.99(m，1H)，6.41(d，1H)，4.82(m，1H)，2.72(m，2H)，2.26(m，2H)，2.17(d，2H)，1.89(m，2H)，1.69(m，2H)，0.77(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H)。鹽酸鹽C21H23ClFN3O2·HCl·0.5H2O的分析計算值C，56.13；H，5.61；N，9.35。實測值C，56.12；H，5.30；N，9.35。
實施例168.2-氯-N-[6-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲酰胺一鹽酸鹽
利用與實施例167相似的方法，使用2-氯-6-氟苯甲酰氯(148mg，0.77mmol)在反相HPLC純化后得到92mg(30％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)404.1(M-Cl)；1H NMR(甲醇-d4，ppm)7.80(m，2H)，7.49(m，1H)，7.37(m，1H)，7.23(m，1H)，6.62(dd，1H)，5.40(m，1H)，3.76-3.56(m，2H)，3.32(m，2H)，3.10(m，2H)，2.51-2.31(m，2H)，2.18-1.88(m，2H)，1.60(m，1H)，0.78(m，2H)，0.47(m，2H)。
實施例169.2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
合并甲醇鈉(290mg，5.38mmol)、低聚甲醛(94mg，3.13mmol)、6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制備例60，260mg，1.25mmol)與甲醇(5mL)，在50℃下加熱20小時。加入NaBH4(85mg，2.25mmol)，在回流下加熱1.5小時。然后加入1.0N KOH溶液(2mL)，在回流下加熱2小時。在水與CH2Cl2之間分配，用CH2Cl2萃取水相。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到230mg甲基-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-胺，含有少量(5-10％)不可分離的原料胺。
將上述胺產(chǎn)物溶于THF(6mL)，先后加入三乙胺(219mg，0.29mL，2.08mmol)和2，4，6-三氟苯甲酰氯(303mg，1.56mmol)，在55℃下加熱過夜。用0.1N NaOH猝滅，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含3.5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到204mg(43％兩步收率)標(biāo)題化合物，為無色油狀物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝380.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.47(t，1H)，6.53(m，4H)，4.74(m，1H)，3.48(s，3H)，2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，2.25(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。一鹽酸鹽C19H20F3N3O2·HCl·0.5H2O的分析計算值C，53.72；H，5.22；N，9.89。實測值C，53.84；H，5.04；N，9.73。
實施例170.2，4，6-三氟-N-乙基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
將乙基-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-胺(制備例74，110mg，0.47mmol)溶于THF(6mL)，先后加入三乙胺(95mg，0.94mmol)和2，4，6-三氟苯甲酰氯(136mg，0.70mmol)，在55℃下加熱過夜。用0.1N NaOH猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。進(jìn)行色譜處理(硅膠)，用含3.5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脫，得到151mg(82％)標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝394.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.43(t，1H)，6.52(m，4H)，4.82(m，1H)，4.03(q，2H)，2.73(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m，2H)，1.31(t，3H)。一鹽酸鹽C20H22F3N3O2·HCl·H2O的分析計算值C，53.63；H，5.63；N，9.38。實測值C，53.66；H，5.12；N，9.29。
實施例171.2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
在0℃下，將吡啶(0.110mL，1.36mmol)、3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺(制備例76，151mg，0.679mmol)合并在二氯甲烷(6.5mL)中。攪拌，加入2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.105mL，0.815mmol)。溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌。2小時后，用二氯甲烷(10mL)稀釋，用氫氧化鈉洗滌(1N，3×10mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。通過快速色譜法純化，用二氯甲烷/氨(2.0N甲醇溶液)[20/1]洗脫，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(184mg，72％)。將殘余物溶于乙醚，用氯化氫的乙醚溶液(1.0M)處理。將所得的膠狀物用乙醚研磨，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。1H NMR(游離堿，CDCl3)8.37(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，3.05(bs，1H)，2.71(bd，J＝11.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.03-1.90(m，4H)，1.67-1.56(m，2H)。13C NMR(游離堿，CDCl3)164.9，162.2(d，JC-F＝167.7Hz)，137.9，135.8，132.0，131.7(d，JC-F＝8.6Hz)，131.4，129.3，128.0，123.0，118.6，117.5(d，JC-F＝25.0Hz)，114.5(d，JC-F＝21.3Hz)，54.9，46.0，43.6，32.4。
實施例172.4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例171相似的方法，使用4-氟苯甲酰氯(0.100mL，0.836mmool得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(215mg，90％)。按照與實施例171相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物1H NMR(游離堿，CDCl3)8.43(bs，1H)，7.78(dd，J＝8.5，5.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-6.97(m，4H)，3.02(bs，1H)，2.70(bd，J＝11.3Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.00-1.88(m，4H)，1.66-1.54(m，2H)；13C NMR(游離堿，CDCl3)166.5，164.0(d，JC-F＝138.6Hz)，138.3，135.6，130.8，129.5(d，JC-F＝8.8Hz)，129.2，127.9，123.4，118.9，115.6(d，JC-F＝21.9Hz)，54.9，46.0，43.6，32.4。
實施例173.2，6-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
利用與實施例171相似的方法，使用2，6-二氟苯甲酰氯(0.263mL，2.10mmol)得到游離堿形式的標(biāo)題化合物(610mg，96％)。按照與實施例171相似的方法得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝363.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)8.11(bs，1H)，7.70(s，1H)，7.46(bd，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.33(m，1H)，7.29-7.16(m，2H)，6.95(t，J＝8.0Hz，2H)，3.11(bs，1H)，2.77(bd，J＝11.7Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.08-1.96(m，4H)，1.73-1.60(m，2H)。
制備例114.3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺
合并4-(3-氟-5-硝基-苯硫基)-1-甲基-哌啶(制備例75，0.31g，1.15mmol)、鐵粉(0.21g，3.79mmol)、甲醇(10mL)與1M鹽酸水溶液(0.35mL，0.35mmol)，攪拌并在回流下加熱。20小時后，冷卻至環(huán)境溫度，濃縮。使殘余物在乙酸乙酯(50mL)與1M氫氧化鈉(20mL)之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到0.11g(40％)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(電噴霧)m/z＝241.1(M+1)。
實施例174.2-氯-4-氟-N-[3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺
合并3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺(制備例114，0.11g，0.46mmol)、1，4-二噁烷(5mL)與2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.09g，0.46mmol)，攪拌并在回流下加熱。3小時后，冷卻至環(huán)境溫度。裝在SCX柱(10g)上，用甲醇洗滌，用2M氨/甲醇洗脫。濃縮洗脫液。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.03g，17％)。質(zhì)譜實測值m/z 397.0974；計算值m/z 397.0953；1H NMR(CDCl3)游離堿7.9(bs，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3(s，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.9(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.0(m，4H)，1.7(m，2H)。
采用組合化學(xué)的實施例
利用組合化學(xué)技術(shù)合成下列實施例。試劑、反應(yīng)條件和產(chǎn)物表征如下所述。重組化學(xué)化合物在Shimadzu QP8000TM上用液相色譜/質(zhì)譜表征。實施例R1-R15、R25-R38和R55-R65用MetachemTM C18柱(單色5微米，4.6×50cm)運行，在9分鐘內(nèi)使用10-80％溶劑B梯度，其中溶劑A是含0.1％三氟乙酸的水，溶劑B是含0.08％三氟乙酸的乙腈。實施例R16-R24和R39-R54用MetachemTM C18柱(單色3微米，2.5×25cm)運行，在4.5分鐘內(nèi)使用10-90％溶劑B梯度，其中溶劑A是含0.1％三氟乙酸的水，溶劑B是含0.1％三氟乙酸的乙腈。
實施例R1-R9
將3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(200μL 0.5M在二噁烷中的溶液)和R-酰氯(0.10mmol)加熱至90℃。2小時后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應(yīng)混合物。將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜法(mass guidedchromatography)純化。對產(chǎn)物R1-R9平行重復(fù)該方法。
實施例R10-R14
將2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(200μL 0.5M在二噁烷中的溶液)和R-酰氯(0.10mmol)加熱至90℃。2小時后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應(yīng)混合物。將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜法純化。對產(chǎn)物R10-R14平行重復(fù)該方法。
實施例R15
合并R-甲酸(300μL 0.5M在DMF中的溶液)、HATU(57mg，0.15mmol)、可力丁(19μL，0.15mmol)、3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺與DMF(1.5mL)，攪拌48小時。用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應(yīng)混合物，將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜法進(jìn)一步純化。
實施例R16-R24
將6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(200μL 0.5M在吡啶中的溶液)加熱至55℃，加入R-酰氯(0.10mmol)，加熱至90℃。2小時后，濃縮反應(yīng)混合物，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)和甲醇(0.5mL)稀釋。將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗滌，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜進(jìn)一步純化。對產(chǎn)物R16-R24平行重復(fù)該方法。

實施例R25-R29
將6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(200μL 0.5M在吡啶中的溶液)加熱至55℃，加入R-酰氯(0.10mmol)，加熱至90℃。2小時后，濃縮反應(yīng)混合物，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)和甲醇(0.5mL)稀釋。將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜法進(jìn)一步純化。對產(chǎn)物R25-R29平行重復(fù)該方法。
實施例R30-R38
合并R-酸(300μL 0.5M在DMF中的溶液)、HATU(57mg，0.15mmol)、可力丁(19μL，0.15mmol)、6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺與DMF(1.5mL)，攪拌。48小時后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應(yīng)混合物。將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜法進(jìn)一步純化。對產(chǎn)物R30-R38平行重復(fù)該方法。

實施例R39-R54
將3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺(200μL 0.5M在二噁烷中的溶液)和R-酰氯(0.10mmol)加熱至95℃。2小時后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應(yīng)混合物。將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗滌，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜法進(jìn)一步純化。對產(chǎn)物R39-R54平行重復(fù)該方法。
實施例R55-R65
將6-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基胺(200μL 0.5M在二噁烷中的溶液)和R-酰氯(0.10mmol)加熱至95℃。2小時后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應(yīng)混合物。將所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗脫，濃縮洗脫液，通過高通量質(zhì)量導(dǎo)向色譜法進(jìn)一步純化。對產(chǎn)物R55-R65平行重復(fù)該方法。

本發(fā)明的化合物可用于增加5-HT1F受體的活化。5-HT1F活化的增加可用于在哺乳動物中治療各種與5-羥色胺神經(jīng)傳遞減少有關(guān)聯(lián)的病癥，例如偏頭痛。參見美國專利No.5,708,008，其證明了5-HT1F受體活化與偏頭痛之間的關(guān)系。為了證明本發(fā)明的化合物在治療偏頭痛中的用途，測定了它們與5-HT1F受體亞型結(jié)合的能力。本發(fā)明的化合物與5-HT1F受體亞型結(jié)合的能力基本上如N.Adham等，Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，90408-412，1993中所述進(jìn)行測定。
膜的制備
由生長至100％融合的轉(zhuǎn)染的(用人5-HT1F受體序列轉(zhuǎn)染)Ltk-細(xì)胞制備膜。將細(xì)胞用磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌2次，從培養(yǎng)皿上刮取到5mL冰冷的磷酸鹽緩沖的鹽水中，在4℃、200×g下離心5分鐘。將沉淀物重新混懸在2.5mL冰冷的Tris緩沖液(20mM Tris HCl，在23℃下pH7.4，5mM EDTA)中，用Wheaton組織研磨器勻化。隨后將溶胞產(chǎn)物在4℃、200×g下離心5分鐘，使大的片段沉淀出來，將其棄去。收集上清液，在4℃、40,000×g下離心20分鐘。將所得沉淀用冰冷的Tris洗滌緩沖液洗滌1次，重新混懸在最終的緩沖液中，該緩沖液含有50mM Tris HCl和0.5mM EDTA，在23℃下pH7.4。將膜制備物保持在冰上，在2小時內(nèi)用于放射性配體結(jié)合測定。通過Bradford.Anal.Biochem.，72248-254，1976的方法測定蛋白質(zhì)濃度。放射性配體結(jié)合
將Herrick-Davis和Titeler(J.Neurochem.，501624-1631，1988)所報道的5-HT1D測定條件進(jìn)行微小改變用于進(jìn)行[3H]5-HT結(jié)合，省略了掩蔽配體。放射性配體結(jié)合研究在37℃下在總體積為250μL的緩沖液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10μM帕吉林，0.1％抗壞血酸鹽，在37℃下pH7.4)中于96孔微量滴定板中完成。用[3H]5-HT在0.5nM至100nM的12種不同濃度下進(jìn)行飽和研究。用4.5-5.5nM[3H]5-HT進(jìn)行置換研究。藥物在競爭實驗中的結(jié)合特性用6-12種化合物濃度完成?；诖_定平衡結(jié)合條件的初步研究，飽和和置換研究的孵育時間均為30分鐘。在10μM 5-HT的存在下定義非特異性結(jié)合。通過加入50μL膜勻漿(10-20μg)開始結(jié)合。用48RBrandel Cell Harvester(Gaithersburg，MD)通過預(yù)先浸泡(0.5％聚乙烯亞胺)的濾器迅速過濾終止反應(yīng)。隨后，將濾器用冰冷的緩沖液(50mM TrisHCl，在4℃下pH＝7.4)洗滌5秒，干燥，置于含有2.5mL Readi-Safe(Beckman，F(xiàn)ullerton，CA)的小瓶中，利用Beckman LS 5000TA液體閃爍計數(shù)器測量放射性。[3H]5-HT計數(shù)的效率平均為45-50％。通過計算機(jī)輔助性非線性回歸分析法(Accufit and Accucomp，Lunden Software，ChagrinFalls，OH)分析結(jié)合數(shù)據(jù)。用Cheng-Prusoff方程將IC50值轉(zhuǎn)化為Ki值。Biochem.Pharmacol.，223099-3108(1973)。所有實驗均一式三份地進(jìn)行。上述方法測量發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物對5-HT1F受體具有高親和性，例如Ki小于或等于約300nM。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有小于或等于約100nM的Ki。更優(yōu)選的化合物具有小于或等于50nM的Ki。舉例的化合物具有小于或等于150nM的Ki。
cAMP形成的測量
如R.L.Weinshank等，WO 93/14201所報道的那樣，5-HT1F受體在功能上與G-蛋白關(guān)聯(lián)，其通過5-羥色胺和5-羥色胺能藥物抑制弗司扣林刺激的用5-HT1F受體轉(zhuǎn)染的NIH3T3細(xì)胞中產(chǎn)生cAMP的能力來測量。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測定腺苷酸環(huán)化酶活性。最大效應(yīng)是由5-羥色胺實現(xiàn)的。通過用供試化合物的抑制作用除以最大效應(yīng)并測定抑制百分比來確定Emax。N.Adham等，supra，；R.L.Weinshank等，Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，893630-3634，1992；和其中引用的參考文獻(xiàn)。
在37℃、5％CO2下，將人5-HT1F受體轉(zhuǎn)染的NIH3T3細(xì)胞(由單點競爭研究估計的Bmax＝488fmol/mg蛋白質(zhì))在DMEM、5mM茶堿、10mMHEPES(4-[2-羥基乙基]-1-哌嗪乙磺酸)和10μM帕吉林中孵育20分鐘。然后通過加入6種不同最終濃度的藥物、之后立即加入弗司扣林(10μM)來制備藥物劑量-效應(yīng)曲線。隨后，將細(xì)胞在37℃、5％CO2下再孵育10分鐘。抽吸培養(yǎng)基，加入100mM HCl終止反應(yīng)。為了證明競爭性拮抗作用，使用固定劑量的methiothepin(0.32μM)平行測定5-HT的劑量-反應(yīng)曲線。將各板在4℃下貯存15分鐘，然后在500×g下離心5分鐘，使細(xì)胞碎屑沉淀出來，等量分配上清液，貯存在-20℃下，然后通過放射免疫測定法評價cAMP的形成(cAMP放射免疫測定試劑盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)。利用裝配有數(shù)據(jù)還原軟件的Packard COBRA Auto Gamma計數(shù)器對放射性進(jìn)行定量。對本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行了試驗，在上述cAMP測定法中發(fā)現(xiàn)它們是5-HT1F受體激動劑。
蛋白質(zhì)外滲測定法
進(jìn)行下列試驗，以測定本發(fā)明的化合物抑制蛋白質(zhì)外滲的能力，該試驗也是偏頭痛的神經(jīng)元機(jī)理的功能測定。
將Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或來自Charles RiverLaboratories的豚鼠(225-325g)用戊巴比妥鈉腹膜內(nèi)麻醉(分別65mg/kg或45mg/kg)，置于立體定向儀(stereotaxic frame)(David Kopf Instruments)中，對于大鼠，門齒桿設(shè)置在-3.5mm，或者對于豚鼠，門齒桿設(shè)置在-4.0mm。在中線矢狀頭皮切開后，通過顱骨鉆兩對雙側(cè)孔(在大鼠中，向后面6mm，向側(cè)面2.0和4.0mm；在豚鼠中，向后面4mm，向側(cè)面3.2和5.2mm，所有坐標(biāo)均參照前囟)。將除末端以外絕緣的成對不銹鋼刺激電極(RhodesMedical Systems，Inc.)穿過孔下降進(jìn)入兩個大腦半球至距離硬腦膜9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)的深度。
暴露股靜脈，靜脈內(nèi)注射一個劑量的供試化合物(1mL/kg)。約7分鐘后，同樣靜脈內(nèi)注射50mg/kg劑量的伊文思藍(lán)，其是一種熒光染料。伊文思藍(lán)與血液中的蛋白質(zhì)絡(luò)合，作為蛋白質(zhì)外滲的標(biāo)記物發(fā)揮作用。供試化合物注射后整10分鐘，用273型恒電位儀/恒電流儀(EG&G PrincetonApplied Research)刺激左側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)達(dá)3分鐘，電流強(qiáng)度為1.0mA(5Hz，持續(xù)4毫秒)。
刺激后15分鐘，處死動物，用20mL鹽水放血。取下顱骨頂部以有利于收集硬腦膜。從兩個大腦半球中取出膜樣品，用水沖洗，在顯微鏡玻片上鋪平。干燥后，用70％甘油/水溶液覆蓋組織。
利用配有光柵單色器和分光光度計的熒光顯微鏡(Zeiss)對每個樣品中伊文思藍(lán)染料的量的進(jìn)行定量。使用約535nm的激發(fā)波長，測定在600nm下的發(fā)射強(qiáng)度。顯微鏡配有機(jī)動載物臺并且與個人計算機(jī)相接。這有利于計算機(jī)控制載物臺隨著每個硬腦膜樣品的25個點的熒光測量而移動(步進(jìn)500μm)。通過計算機(jī)測定測量結(jié)果的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
由電刺激三叉神經(jīng)節(jié)誘導(dǎo)的外滲是一種同側(cè)效應(yīng)(即僅發(fā)生在三叉神經(jīng)節(jié)被刺激的硬腦膜一側(cè))。這使得硬腦膜的另一半(未受刺激的)可用作對照。計算硬腦膜中受刺激一側(cè)的外滲量與未受刺激一側(cè)的比例。在大鼠中鹽水對照產(chǎn)生約2.0的比例，在豚鼠中為1.8。相比之下，有效防止硬腦膜中受刺激一側(cè)外滲的化合物將具有約1.0的比例。生成劑量-反應(yīng)曲線，估算抑制50％外滲的劑量(ID50)。通過以上方法對本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)顯著抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲。本發(fā)明的化合物在神經(jīng)原性血漿蛋白質(zhì)外滲偏頭痛模型中是有效的。
兔隱靜脈收縮
在兔隱靜脈收縮測定法中試驗本發(fā)明的代表性化合物，以測量它們介導(dǎo)血管收縮的能力。
通過向耳靜脈注射致死劑量的戊巴比妥鈉(325mg)處死雄性新西蘭白兔(3-6lbs)(Hazleton，Kalamazoo，MI)。將該組織與結(jié)締組織分離，用聚乙烯管(PE50，外徑＝0.97mm)在原位進(jìn)行插管，置于含有改良Kreb氏溶液(在下文中描述)的培養(yǎng)皿中。將彎成L-形的兩支30號不銹鋼皮下針的針尖插入聚乙烯管中。將血管輕輕地從套管推到針上。然后將針分開，以便將下面的一個用絲線附著于固定玻璃棒上并將上面的一個用絲線系在傳感器上。
將組織在含有10mL改良Kreb氏溶液的器官浴中封固，該改良Kreb氏溶液的組成如下118.2mMol NaCl、4.6mMol KCl、1.6mMol CaCl2·H2O、1.2mMol KH2PO4、1.2mMol MgSO4、10.0mMol葡萄糖和24.8mMolNaHCO3。使組織浴溶液維持在37℃，用95％O2和5％CO2充氣。向隱靜脈施加1gm的初始最佳靜止力(resting force)。在帶有Statham UC-3傳感器和微量附件的Beckman Dynograph上記錄等距收縮，為以克計的力的變化。在暴露于藥物之前使組織平衡1至2小時。在組織中生成累積激動劑濃度-反應(yīng)曲線，沒有組織被用于生成兩條以上的激動劑濃度-反應(yīng)曲線。結(jié)果以平均EC50表示，最大反應(yīng)以對最初向每個組織施用67mM KCl的最大組織收縮反應(yīng)的百分比表示。
該血管收縮測定法測量兩種重要參數(shù)，即隱靜脈收縮(EC50)和作為最大KCl響應(yīng)百分比的最大收縮(％maxKCl)。隱靜脈收縮(EC50)是使組織收縮至特定化合物能夠介導(dǎo)的最大反應(yīng)50％所需的劑量的量度。在施用高濃度(67mM)KCl后測量隱靜脈能夠表現(xiàn)出的最大反應(yīng)。最大KCl收縮百分比是特定化合物能夠介導(dǎo)的最大反應(yīng)除以組織在用KCl刺激后能夠產(chǎn)生的最大反應(yīng)的比。對于本申請的目的而言，如果在高達(dá)100μM的化合物濃度下，化合物所產(chǎn)生的最大收縮小于或等于由67mM KCl陽性對照所產(chǎn)生的收縮的5％，則可以認(rèn)為該化合物不具有顯著的血管收縮活性。
利用上述隱靜脈測定法試驗本發(fā)明的代表性化合物，發(fā)現(xiàn)不具有顯著的血管收縮性。在本測定法中本發(fā)明的所有化合物均具有小于或等于10％的％maxKCl。這與現(xiàn)有技術(shù)中針對偏頭痛治療的神經(jīng)血管收縮模型的治療偏頭痛的化合物非常不同，后者化合物是在強(qiáng)血管收縮活性的基礎(chǔ)上選擇的，例如舒馬曲坦，在本測定法中其具有0.66mM的EC50和64.20的％maxKCl。
對5-HT1F受體的選擇性
本發(fā)明的化合物對5-HT1F受體具有相對選擇性，特別是與其它5-HT受體亞型相比，尤其是5-HT1小類中的其它亞型，例如但不限于5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT1E受體亞型。通過略微調(diào)整上述放射性配體受體結(jié)合測定法、使用用所需受體亞型轉(zhuǎn)染的細(xì)胞代替用5-HT1F受體亞型轉(zhuǎn)染的細(xì)胞可以容易地測定對這些其它受體亞型的親和性。用這類測定法測定了本發(fā)明的代表性化合物的結(jié)合親和性，發(fā)現(xiàn)對5-HT1F受體具有選擇性；即化合物對5-HT1F受體地親和性總體上高于對其它受體亞型、特別是5-HT1B和5-HT1D受體亞型的親和性。
特異性指數(shù)
本發(fā)明的化合物對5-HT1F介導(dǎo)的神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲抑制作用相比于血管收縮活性的特異性可以用特異性指數(shù)表示，其是血管收縮作用與抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲的有效性之比
經(jīng)校正的血管收縮考慮了每個單個化合物相對于KCl的最大收縮，并且被定義為血管收縮EC50值除以％maxKCl。
例如，舒馬曲坦經(jīng)校正的血管收縮EC50為1.03×10-8M(0.66mM EC50÷64.20％maxKCl)，外滲抑制ID50為2.6×10-8mMol/Kg，得到特異性指數(shù)為0.40。
因而，測定任意給定化合物的特異性指數(shù)的步驟如下
1.利用上述放射性配體結(jié)合方法測定化合物對5-HT1F受體的親和性；
2.確定5-HT1F受體的親和性后，通過其在上述cAMP測定法中的反應(yīng)確定該化合物是5-HT1F受體的激動劑、部分激動劑還是拮抗劑；
3.如果顯示該化合物為激動劑或部分激動劑，且Emax為至少約50％，則利用上述測定法測定化合物在蛋白質(zhì)外滲和隱靜脈收縮中的有效性；和
4.如上所示計算特異性指數(shù)。
盡管特異性指數(shù)大于1的化合物可用于本發(fā)明的方法和用途，但是更大的特異性指數(shù)值是優(yōu)選的。更大的特異性指數(shù)表示在神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲抑制作用中的有效性相對血管收縮作用的特異性更大。因而，優(yōu)選的化合物具有大于或等于10(至少10)、優(yōu)選大于或等于100(至少100)的特異性指數(shù)。更優(yōu)選的化合物具有大于或等于1000(至少1000)的特異性指數(shù)，更優(yōu)選的化合物具有大于或等于5000(至少5000)的特異性指數(shù)。
藥物組合物
用于施用本發(fā)明的方法中所用的化合物的藥物組合物類型可以取決于所選擇的特定化合物、施用途徑所需的藥動學(xué)特性類型和患者的狀態(tài)。
適合于口服、舌下、鼻或注射施用的藥物組合物按照藥學(xué)領(lǐng)域公知的方式制備，包含至少一種活性化合物。例如參見REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES，(第16版.1980)。
一般而言，本發(fā)明的藥物組合物包括活性成分(式I化合物)，通常與賦形劑混合、被賦形劑稀釋或者被包封在這樣的載體中，該載體可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，其用作活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因而，藥物組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(為固體或者在液體介質(zhì)中)、軟膏劑(例如含有高達(dá)10重量％的活性化合物)、軟與硬明膠膠囊劑、凝膠劑、栓劑、無菌注射用溶液劑和無菌包裝的粉末形式。
在制備藥物組合物時，可能有必要在與其它成分合并之前研磨活性化合物以提供適當(dāng)?shù)牧６?。如果活性化合物基本上是不溶性的，通常將其研磨至小?00目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，一般通過研磨調(diào)節(jié)粒度以提供在藥物組合物中基本上均勻的分布，例如約40目。在本發(fā)明的一個實施方案中，粒度范圍為約0.1μm至約100μm。
一些適合的賦形劑實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。藥物組合物還可以包含潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑與懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯與羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和矯味劑。可以使用本領(lǐng)域已知的方法配制本發(fā)明的化合物以便在施用于患者后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
盡管不經(jīng)任何配制直接施用本發(fā)明的方法中所用的化合物是可能的，但是化合物通常以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少一種活性成分的藥物組合物形式被施用。這些制劑可以通過多種途徑施用，包括口服、口腔、直腸、鼻內(nèi)、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)。本發(fā)明的方法中所用的許多化合物作為注射用和口服用組合物均是有效的。
為了透皮施用，需要一種透皮遞送裝置(“貼劑”)。這類透皮貼劑可以用于以控制量提供本發(fā)明化合物的連續(xù)或不連續(xù)輸注。用于遞送藥物的透皮貼劑的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域所公知的。例如參見美國專利No.5,023,252。這類貼劑可以被構(gòu)造成用于連續(xù)、脈沖或按需遞送藥物。
經(jīng)常需要或者有必要直接或間接將藥物組合物引入腦。直接的技術(shù)通常涉及將藥物遞送導(dǎo)管置于接受主體的腦室系統(tǒng)中，以繞過血-腦屏障。一種用于向機(jī)體的特定解剖區(qū)域運送生物因子的可植入遞送系統(tǒng)在美國專利5,011,472中有描述，將其引入本文作為參考。通過動脈內(nèi)輸注可短暫打開血-腦屏障的高張溶液可以促進(jìn)親水性藥物的遞送。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，提供了一種藥物組合物，其在適于口腔和/或舌下或者鼻施用的藥物組合物中包含至少一種上述化合物。該實施方案提供了以避免胃并發(fā)癥如胃系統(tǒng)和/或通過肝的首過代謝的方式施用活性化合物。該施用途徑也可以減少吸收時間，使治療益處更加迅速地起效。本發(fā)明的化合物可以提供特別有利的溶解性特性，以有助于舌下/口腔藥物組合物。為了使活性成分被吸收，這類藥物組合物通常需要相對高的活性成分濃度以遞送足量活性成分至舌下/口腔粘膜的有限表面積，因為藥物組合物與該表面積的接觸持續(xù)時間較短。因而，本發(fā)明化合物的非常高的活性有利于它們適合于舌下/口腔藥物組合物。
式I化合物優(yōu)選被配制成單元劑型，每個劑量含有約0.001至約100mg、更通常為約1.0至約30mg的活性成分。術(shù)語“單元劑型”表示適合作為人和其它哺乳動物的單一劑量的物理上離散的單元，每個單元含有經(jīng)計算可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及以上所述的適合的藥用賦形劑。
本發(fā)明的化合物一般在寬的劑量范圍內(nèi)均是有效的。例如，每天的劑量一般為約0.0001至約30mg/kg體重。在成年人的治療中，尤其優(yōu)選在單劑量或分劑量中約0.1至約15mg/kg/天。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，準(zhǔn)確施用的化合物量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定，包括所要治療的病癥、所選擇的施用途徑、所施用的一種或多種具體的化合物、患者個體的年齡、體重與反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重性，因此上述劑量范圍并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能是過量的，而在其它情況下可能使用更高劑量但不產(chǎn)生任何有害的副作用，條件是這類更大的劑量首先被分成若干更小的劑量，分布在全天內(nèi)施用。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中
Q是氧或硫；
X是-C(R4c)＝或-N＝；
R1是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
R2是氫、任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團(tuán)
R3是氫或C1-C3烷基；
R4a和R4b獨立地是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
當(dāng)X是-C(R4c)＝時，R4c是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
R5是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基；
R6是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基，條件是僅當(dāng)R5不是氫時，R6可以是C1-C3烷基；
R7是氫或任選地被1至3個鹵素取代基取代的C1-C6烷基；
n是1且包括1至6且包括6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在各自獨立地是氫或鹵素，R5是氫或甲基，且R6是氫或甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4a、R4b、R4c如果存在和R6各自是氫。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中R2是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)選自由呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙?；邕蛲榛?、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基組成的組，且其中“取代的”表示環(huán)部分被1至3個鹵素取代基取代；或者被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基組成的組，其中每個烷基、烷氧基和烷硫基取代基可以進(jìn)一步獨立地被C1-C2烷氧基或者被1至5個各自獨立地選自氟和氯的鹵素基團(tuán)取代；或者被1個取代基取代，所述取代基選自由苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基和嘧啶氧基組成的組，其中該苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基或嘧啶氧基部分可以進(jìn)一步被1至2個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基組成的組；或者被1個取代基取代，所述取代基選自由C1-C4酰基和C1-C4烷氧基羰基組成的組，并且進(jìn)一步被0至1個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基組成的組。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)部分選自由吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基組成的組，且其中“取代的”表示環(huán)部分被1至3個鹵素取代基取代；或者被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基組成的組，其中每個烷基、烷氧基和烷硫基取代基可以進(jìn)一步獨立地被C1-C2烷氧基或者被1至5個各自獨立地選自氟和氯的鹵素基團(tuán)取代；或者被1個取代基取代，所述取代基選自由苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基和嘧啶氧基組成的組，其中該苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基或嘧啶氧基部分可以進(jìn)一步被1至2個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基組成的組；或者被1個取代基取代，所述取代基選自由C1-C4?；虲1-C4烷氧基羰基組成的組，并且進(jìn)一步被0至1個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基組成的組。
8.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中R1是C3-C6烷基、取代的C3-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；其中雜環(huán)部分是吡啶基或噻吩基；且其中取代的烷基和取代的環(huán)烷基表示被鹵素取代1至5次的烷基或環(huán)烷基，所述鹵素各自是獨立選擇的，或者獨立地被鹵素取代1-3次且獨立地被羥基或C1-C3烷氧基取代1-2次，或者獨立地被羥基或C1-C3烷氧基取代1-3次；表示環(huán)部分被1至3個鹵素取代基取代，所述鹵素取代基各自獨立地選自由氟、氯和溴組成的組；或者被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基組成的組，其中每個烷基和烷氧基取代基可以進(jìn)一步獨立地被1至5個氟基團(tuán)取代，且其中取代的雜環(huán)表示雜環(huán)被鹵素或硝基取代。
9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物和可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
10.在哺乳動物中活化5-HT1F受體的方法，該方法包括對需要這類活化作用的哺乳動物施用有效量的式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中
Q是氧或硫；
X是-C(R4c)＝或-N＝；
R1是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
R2是氫、任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團(tuán)
R3是氫或C1-C3烷基；
R4a和R4b獨立地是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
當(dāng)X是-C(R4c)＝時，R4c是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
R5是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基；
R6是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基，條件是僅當(dāng)R5不是氫時，R6可以是C1-C3烷基；
R7是氫或任選地被1至3個鹵素取代基取代的C1-C6烷基；
n是1且包括1至6且包括6的整數(shù)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中哺乳動物是人。
12.在哺乳動物中抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲的方法，該方法包括對需要這類抑制作用的哺乳動物施用有效量的式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中
Q是氧或硫；
X是-C(R4c)＝或-N＝；
R1是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
R2是氫、任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團(tuán)
R3是氫或C1-C3烷基；
R4a和R4b獨立地是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
當(dāng)X是-C(R4c)＝時，R4c是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
R5是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基；
R6是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基，條件是僅當(dāng)R5不是氫時，R6可以是C1-C3烷基；
R7是氫或任選地被1至3個鹵素取代基取代的C1-C6烷基；
n是1且包括1至6且包括6的整數(shù)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中哺乳動物是人。
14.在哺乳動物中治療或預(yù)防偏頭痛的方法，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物施用有效量的式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中
Q是氧或硫；
X是-C(R4c)＝或-N＝；
R1是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
R2是氫、任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團(tuán)
R3是氫或C1-C3烷基；
R4a和R4b獨立地是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
當(dāng)X是-C(R4c)＝時，R4c是氫、鹵素或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C4烷基；
R5是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基；
R6是氫或任選地被1至3個氟取代基取代的C1-C3烷基，條件是僅當(dāng)R5不是氫時，R6可以是C1-C3烷基；
R7是氫或任選地被1至3個鹵素取代基取代的C1-C6烷基；
n是1且包括1至6且包括6的整數(shù)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中哺乳動物是人。
16.用作藥物的權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物。
17.用于在哺乳動物中活化5-HT1F受體的權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物。
18.用于在哺乳動物中抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲的權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物。
19.用于在哺乳動物中治療或預(yù)防偏頭痛的權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物。
20.權(quán)利要求17-19中任意一項的化合物，其中哺乳動物是人。
21.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動物中活化5-HT1F受體。
22.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動物中抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲。
23.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動物中治療或預(yù)防偏頭痛。
24.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動物中治療與5-HT1F受體功能障礙有關(guān)的病癥。
25.權(quán)利要求24的用途，其中與5-HT1F受體有關(guān)的病癥是神經(jīng)元蛋白質(zhì)外滲。
26.權(quán)利要求24的用途，其中與5-HT1F受體有關(guān)的病癥是偏頭痛。
27.權(quán)利要求21-26中任意一項的用途，其中哺乳動物是人。
28.適于治療或預(yù)防偏頭痛的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物以及與之組合的適合的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的化合物可用于在哺乳動物、特別是人中活化5－HT1F受體、抑制神經(jīng)原蛋白質(zhì)外滲和用于治療或預(yù)防偏頭痛。
文檔編號C07D211/54GK1777584SQ20048001041
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月18日
發(fā)明者M-J·布蘭科-皮利亞多, D·R·貝尼什, S·A·菲拉, K·J·胡茨阿克, B·M·馬西斯, D·T·科爾曼, 應(yīng)百平, 張德儀, 徐耀昌 申請人:伊萊利利公司