專利名稱：5－氯－1－芳基－4－(4,5－二氰基－1h－咪唑－2－基)－3－烷基－1h－吡唑衍生物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮合成1-芳基-4-(咪唑-2-基)-3-烷基-1H-吡唑衍生物的新方法。
本發(fā)明更具體而言涉及合成具有通式(I)的5-氯-1-芳基-4-(4，5-氰基-1H-咪唑-2-基)-3-烷基-1H-吡唑衍生物的新方法。
在該化學(xué)式中-R1-R5可以相同或不同，代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)*氫原子，*鹵素原子，*對應(yīng)于化學(xué)式-(X)n-R7的基團(tuán)，其中X代表選自氧、硫、亞硫?；突酋；幕鶊F(tuán)，n等于0或1，R7代表任選地由一個或多個可以相同或不同的鹵素原子取代的線型或支化、飽和或不飽和的烷基，該烷基包含1-4個碳原子。
-R6代表包含1-6個碳原子的線型或支化、飽和或不飽和的烷基，任選地由一個或多個可以相同或不同的鹵素原子取代。
已知1-芳基吡唑化合物表現(xiàn)出抑制大量寄生蟲的活性，涉及廣泛多樣的領(lǐng)域如農(nóng)業(yè)、公共衛(wèi)生和獸醫(yī)領(lǐng)域。專利EP-0 234 119、EP-0 295 117和US-5,232,940公開了衍生自N-苯基吡唑的一系列殺蟲劑和驅(qū)蟲劑。
歐洲專利申請EP-0 412 849中公開了根據(jù)通式(I)的化合物，因為其具有殺滅有害生物和殺滅昆蟲的活性，尤其是因為在獸醫(yī)和禽畜飼養(yǎng)領(lǐng)域抗擊脊椎動物內(nèi)部或外部寄生蟲的節(jié)肢動物和蠕蟲。它們尤其適用于抗擊溫血脊椎動物、即人類和動物如綿羊類、牛、馬類、豬、狗和貓中的寄生蟲。
根據(jù)歐洲專利申請EP-0 412 849，根據(jù)

圖1中給出的方案由1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮衍生物制備根據(jù)通式(I)的化合物，所述1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮衍生物本身通常得自芳肼和相應(yīng)的3-烷基-3-氧代丙酸乙酯(ethyl3-alkyl-3-oxopropanoate)。
圖1根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，吡唑啉衍生物受到Vilsmeier試劑的作用，從而引發(fā)甲?；磻?yīng)，并可以通過形成、分離和提純相應(yīng)的對應(yīng)于通式(III)的4-[(二甲氨基)亞甲基]衍生物，得到相應(yīng)的對應(yīng)于通式(IV)的5-氯-4-甲醛。
吡唑啉-5酮衍生物(II)向5-氯-4-甲醛衍生物(IV)的轉(zhuǎn)化分為兩個步驟進(jìn)行，需要通過硅膠柱上的色譜法進(jìn)行中間產(chǎn)物的提純和最終產(chǎn)物的提純。
提出醛(IV)經(jīng)由對應(yīng)于通式(V)的中間產(chǎn)物4-[(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亞氨基)甲基]而轉(zhuǎn)化為根據(jù)通式(I)的衍生物，所述中間產(chǎn)物通過醛(IV)與二氨基順丁烯二腈縮合而得。通過氧化環(huán)化反應(yīng)由亞胺(V)得到符合通式(I)的衍生物，所述氧化環(huán)化反應(yīng)利用N-氯代琥珀酰亞胺/煙酰胺組合或利用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌進(jìn)行。
本申請的主題是適于將對應(yīng)于通式(II)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為符合通式(I)的產(chǎn)物的新方法，在這些式子中，變量R1-R6具有上述相同的限定，該方法具有與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比更少的步驟，并且需要更少的提純步驟。此外，該方法具有更好的產(chǎn)率。
本發(fā)明的方法，如下文中圖2所示，其特征在于(a)在第一步驟中，在POCl3和DMF的存在下，通過Vilsmeier處理，一步完成吡唑啉-5-酮衍生物(II)向通式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物的轉(zhuǎn)化，(b)在第二步驟中，通過醛(IV)與二氨基順丁烯二腈的縮合作用，將醛(IV)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)于通式(V)的1-芳基-3-烷基-4-[(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亞氨基)甲基]-5-氯代吡唑，(c)在第三步驟中，通過使用次氯酸鹽處理而進(jìn)行的氧化環(huán)化反應(yīng)，由亞胺(V)得到符合通式(I)的衍生物。
本發(fā)明更具體而言涉及對應(yīng)于其中n＝0的式(I)的衍生物。
有利的是，符合以下條件中的一項或多項-R1-R5可以相同或不同，代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)*氫原子，*鹵素原子，*任選地由一個或多個可以相同或不同的鹵素原子取代的線型或支化、飽和或不飽和的烷基R7，該烷基包含1-4個碳原子。
-R6代表包含1-4個碳原子的線型或支化、飽和或不飽和的烷基。
更具體而言，符合以下條件中的一項或多項-R1-R5可以相同或不同，代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)*氫原子，*氯原子，*任選地由一個或多個氟原子取代的線型或支化、飽和或不飽和的烷基R7，該烷基包含1-4個碳原子。
-R6代表選自甲基、乙基、叔丁基和異丙基的基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，本發(fā)明適用于制備以下產(chǎn)品5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑，5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪坐-2-基)-3-異丙基-1H-吡唑，5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-乙基-1H-吡唑，5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑。
現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)存在利用二氨基順丁烯二腈將4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基引入到脂肪族或雜環(huán)結(jié)構(gòu)中的一些常用方法。根據(jù)R.W.Begland，J.Org.Chem.39(16)，2341，1974，可以使用原酸酯或原酰胺(orthoamide)通過二氨基順丁烯二腈與鹽酸鹽或酸酐的單縮合反應(yīng)經(jīng)中間體而制備衍生物，或者涉及形成Schiff單堿并隨后進(jìn)行氧化環(huán)化反應(yīng)。
本發(fā)明的方法提供可以避免中間體(III)的分離和提純的反應(yīng)條件。這些反應(yīng)條件包括氧化環(huán)化方法，該方法更適合并且對于最后的步驟來說可以更容易地適用于工業(yè)規(guī)模。
根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選變型，可以通過僅僅分離和提純?nèi)┲虚g體(IV)，即只用兩步就將對應(yīng)于通式(II)的吡唑啉酮轉(zhuǎn)化為符合通式(I)的衍生物，其條件尤其適用于工業(yè)應(yīng)用并且具有極高的產(chǎn)率。
作為本發(fā)明主題的改進(jìn)和變化，概略示于圖2中，詳細(xì)描述如下文。
圖2根據(jù)圖1的步驟(a1)和(a2)有利地以圖2中所示的單一步驟(a)代替。
常用于向雜環(huán)單元上引入甲醛官能團(tuán)的Vilsmeier試劑通常通過N，N-二烷基酰胺如N，N-二甲基甲酰胺與縮合和(或)脫水試劑反應(yīng)而制備。優(yōu)選試劑例如草酰氯、光氣或磷?；?，在非質(zhì)子型溶劑、尤其是在氯化溶劑中使用。
根據(jù)本發(fā)明的方法，步驟(a)通過在20-40摩爾當(dāng)量POCl3、優(yōu)選25-35摩爾當(dāng)量POCl3、更優(yōu)選30摩爾當(dāng)量POCl3的存在下，在DMF中處理化學(xué)式(II)的化合物而進(jìn)行。
該反應(yīng)有利地在(II)/DMF比率為1-2、更有利地為1-1.5并優(yōu)選1-1.2的情況下進(jìn)行。
這些反應(yīng)條件使得可以-在不需要對式(III)的產(chǎn)物進(jìn)行中間體分離和提純的情況下獲得產(chǎn)物(IV)；-限制廢液體積并因此減少環(huán)境約束；-在通過硅膠柱色譜法提純之后獲得產(chǎn)率為85％的產(chǎn)物(IV)，而現(xiàn)有技術(shù)的方法經(jīng)這些步驟時僅得到50％的產(chǎn)率，并且需要使用大約250摩爾當(dāng)量的POCl3(EP-0 412489)。
根據(jù)圖2的步驟(b)與如歐洲專利申請EP-0 412 849中所提及的根據(jù)圖1的步驟(b)相比有所改進(jìn)。符合通式(V)的亞胺的形成通常在溶劑介質(zhì)如芳香族溶劑、更具體而言為苯或甲苯中，在氯化溶劑介質(zhì)或脂肪醇如甲醇或乙醇中進(jìn)行，溫度為0-70℃。
根據(jù)本發(fā)明的方法，反應(yīng)優(yōu)選在具有酸催化劑的甲醇介質(zhì)中進(jìn)行。在可以使用的酸中，可提及的是乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、硫酸和甲磺酸。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，該反應(yīng)由三氟乙酸催化，并使得可以在步驟(b)中獲得相當(dāng)大的產(chǎn)率。
圖2中所示的步驟(c)通過使用次氯酸鹽如堿金屬或堿土金屬次氯酸鹽或者烷基次氯酸鹽處理對應(yīng)于式(V)的化合物而進(jìn)行。在可以用于本發(fā)明方法的次氯酸鹽中，可提及的有例如叔丁基次氯酸鹽、次氯酸鈉、次氯酸鈣和次氯酸鋰。該反應(yīng)通常在羥基化脂肪族溶劑中進(jìn)行，溫度為-5℃-25℃，優(yōu)選0℃-5℃。
有利的是，使用相對于產(chǎn)物(V)1-5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量的次氯酸鹽。在可以用于進(jìn)行該步驟的溶劑中，可提及的是甲醇、乙醇和丙醇。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，式(V)的亞胺的氧化環(huán)化反應(yīng)是通過使用N-氯代琥珀酰亞胺、煙酰胺組合進(jìn)行處理而進(jìn)行，其中煙酰胺是NCS氧化活性的增強(qiáng)劑(參考O.Moriya et al.，Synthesis，(1984)，12，p.1057-58)。
根據(jù)同一作者，已知2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和二亞氨基丁二腈具有低活性，這些氧化劑在乙腈中回流中對這些相同的Schiff堿進(jìn)行氧化環(huán)化作用所需要的反應(yīng)時間可為17小時-4天。在O.Moriya推薦的條件下，進(jìn)行產(chǎn)物(V)向符合通式(I)的產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化，在硅膠色譜分析之后得到至多56％的產(chǎn)率。事實上，使用該組合所需的提純很難，所得粗產(chǎn)物包含三種具有相似極性的含氮雜環(huán)。
根據(jù)相同的歐洲專利申請EP-0 412 849，也可以使用DDQ或工業(yè)應(yīng)用有限的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。此外，所形成的副產(chǎn)物，即相應(yīng)的1，4-二羥基苯，不是完全無毒的，并且需要有效處理含水廢液。此外，已知該試劑的轉(zhuǎn)化速率一般是不可察覺的，并且該試劑導(dǎo)致所得產(chǎn)物顯著著色，以及該試劑需要長的反應(yīng)時間和高的反應(yīng)溫度，如在乙腈回流的條件下。特別在專利US-5,380,865中，使用該氧化劑和1-氨基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯叉氨基)-1，2-二氰基乙烯進(jìn)行了相似的反應(yīng)，并制備了產(chǎn)率為42.5％的相應(yīng)的棕色固體形式的2-芳基-4，5-二氰基咪唑，發(fā)現(xiàn)了這些現(xiàn)象和特征。
現(xiàn)有技術(shù)提到了許多試劑，除了上述提到的建議用于相應(yīng)Schiff堿(產(chǎn)物(V))的氧化環(huán)化反應(yīng)的那些試劑之外。專利US-5,380,865一般性地提出在惰性溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中使用碘-乙酸鈉或溴-乙酸鈉的組合，以獲得2-芳基-4，5-二氰基咪唑衍生物。T.Eicher et al.，Tetrahedron Lett.，(1980)，21，3751-54和專利US-4,220,466推薦使用四乙酸鉛進(jìn)行相同的轉(zhuǎn)化，以分別獲得2-異丙基-4，5-二氰基-咪唑和2-叔丁基-4，5-二氰基咪唑。
R.W.Begland et al.，Chem.(1974)，39，p.2341-2350提到在回流的乙腈介質(zhì)中使用二亞氨基丁二腈以制備2-叔丁基-4，5-二氰基咪唑，產(chǎn)率為57％。
J.P.Ferris，J.Org.Chem.，52(12)，2355-61，(1987)已經(jīng)報道，在乙酸乙酯介質(zhì)中和比較溫和的條件下，叔丁基次氯酸鹽可以有助于引入亞氨基氨基順丁烯二腈殘基的無環(huán)核糖衍生物向2-取代-4，5-二氰基咪唑衍生物的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率為66％。同一文獻(xiàn)中明確提到在乙酸乙酯介質(zhì)中和適度溫度下使用N-溴丁二酰亞胺實現(xiàn)相似的轉(zhuǎn)化和相同的產(chǎn)率。
然而，與后一文獻(xiàn)J.P.Ferris，J.Org.Chem.，52(12)，2355-61，(1987)的教導(dǎo)相比，使用次氯酸鹽進(jìn)行本發(fā)明方法的步驟(c)，得到在產(chǎn)率方面遠(yuǎn)勝于使用N鹵代丁二酰亞胺(比較實施例5-2)的結(jié)果。在本發(fā)明的方法中，所得到的式(V)化合物向式(I)化合物的轉(zhuǎn)化速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于上述公開文獻(xiàn)中所能希望達(dá)到的轉(zhuǎn)化速率。
在該步驟使用次氯酸鹽具有很多優(yōu)點。次氯酸鹽是與現(xiàn)有技術(shù)中提到的大多數(shù)試劑相比更廣泛地應(yīng)用于工業(yè)中的產(chǎn)品。這些次氯酸鹽的成本也比現(xiàn)有技術(shù)中的試劑的成本更具吸引力。
根據(jù)本發(fā)明用于步驟(c)/圖2的特別優(yōu)選的試劑是次氯酸鈉。更具體而言選擇使用活性氯含量為150g/l的次氯酸鈉(如Solvay Electrolyse所售)或使用確保活性氯含量為315g/l的產(chǎn)品(如Atofina，Chlorochimie[Chlorochemistry]division所售)。不同于前述現(xiàn)有技術(shù)中用于該轉(zhuǎn)化的試劑，次氯酸鹽在更溫和的溫度條件下反應(yīng)并具有更快的動力學(xué)。值得關(guān)注的是，注意上述兩個實施例，和專利申請EP-0 412 849以及公開文獻(xiàn)Synthesis，(1984)，12，p.1057-58中所提到的在乙腈中使用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌進(jìn)行氧化環(huán)化反應(yīng)，其亞胺在回流過程中的轉(zhuǎn)化分別為至少12和17小時。
使用對應(yīng)于上述特征的次氯酸鈉使得可以將轉(zhuǎn)化時間限制在0.5小時，并且通過明智地選擇溶劑尤其是甲醇的體積，可以基本上只促進(jìn)從中間體氯胺中除去次氯酸，這以反應(yīng)源醛(aldehyde of origin)的再生為代價。
根據(jù)本發(fā)明的變型，通式(V)的產(chǎn)物進(jìn)行如下處理-在甲醇中，-(V)的摩爾濃度為0.005M-0.1M，優(yōu)選0.01M-0.08M，更優(yōu)選0.02M-0.06M，-相對于產(chǎn)物(V)，次氯酸鹽的用量為1-5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量，該次氯酸鹽為具有1-5M、優(yōu)選2-5M濃度的水溶液。
此外，不同于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的試劑，次氯酸鹽在用于根據(jù)本發(fā)明的方法的使用條件下，不形成芳香族和/或雜環(huán)副產(chǎn)物，除去這些副產(chǎn)物是費力的和昂貴的。
根據(jù)本發(fā)明方法的特別吸引人的變型，根據(jù)限定為兩個步驟的反應(yīng)系列，將符合通式(II)的1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮轉(zhuǎn)化為對應(yīng)于通式(I)的產(chǎn)物，所分離和提純的唯一中間體是對應(yīng)于通式(IV)的醛。
反應(yīng)式以圖3表示 圖3根據(jù)該式，步驟(a)與圖2中所示并在上文中詳細(xì)給出的步驟(a)相同。根據(jù)圖3中所示的相同方案的步驟(d)不包括任何提純對應(yīng)于通式(V)的中間體亞胺的步驟，并因此替代根據(jù)圖2的步驟(b)和(c)。通過限定并選擇能夠促進(jìn)亞胺形成和氧化環(huán)化反應(yīng)連續(xù)的單相反應(yīng)體系，允許減少步驟數(shù)量，其中氧化劑優(yōu)選為次氯酸鈉。
根據(jù)該方案(a)在第一步驟中，通過在POCl3和DMF的存在下進(jìn)行Vilsmeier處理，吡唑啉-5-酮衍生物(II)一步轉(zhuǎn)化為式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物，(b)在第二步驟中，相繼使用二氨基順丁烯二腈和次氯酸鹽處理式(IV)的化合物。
該變型使得可以經(jīng)步驟(d)獲得大于85％的產(chǎn)率。
因此，本發(fā)明方法的一個特別優(yōu)選的變型在于直接將根據(jù)上述步驟(a)/圖2或3所示操作的通式(II)的1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5酮轉(zhuǎn)化為根據(jù)步驟(d)/圖3的通式(I)產(chǎn)物，其中在圖2或3所示的操作中，在步驟(a)后提純通過硅膠柱上的快速色譜分析得到的粗產(chǎn)物，并使根據(jù)通式(IV)的相應(yīng)的醛轉(zhuǎn)化為根據(jù)步驟(d)/圖3的通式(I)產(chǎn)物。該轉(zhuǎn)化在羥基化脂肪族溶劑介質(zhì)、優(yōu)選甲醇中進(jìn)行，首先，為了用二氨基順丁烯二腈形成亞胺，采用基質(zhì)摩爾濃度為0.15-0.2M、優(yōu)選0.18M，使用存在比例為0.02-0.2摩爾當(dāng)量、優(yōu)選0.1摩爾當(dāng)量的酸催化劑，優(yōu)選三氟乙酸；其次，為了進(jìn)行氧化環(huán)化反應(yīng)和形成咪唑環(huán)，基質(zhì)摩爾濃度稀釋至0.01-0.08M、優(yōu)選0.04M，并使用2-3摩爾當(dāng)量的濃度為2M-5M的次氯酸鈉、優(yōu)選2摩爾當(dāng)量的2.3M的工業(yè)級產(chǎn)品。
下列實施例在不限制本發(fā)明范圍的情況下說明本發(fā)明方法的特征和優(yōu)點。
實施例1制備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑啉-5-酮(IIa)在室溫下，將5.27g乙酰乙酸乙酯(40.5mmol)加入到9.8g 2，6-二氯-4-三氟甲基苯基肼(40mmol)的50ml冰醋酸溶液中，將該混合物不攪拌回流3小時。在減壓除去溶劑之前，在恢復(fù)到室溫的過程中保持?jǐn)嚢琛堄辔飶?0ml己烷中凝固從而得到產(chǎn)率為85％的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物具有以下特征-熔點169-170℃，-1H NMR(CDCl3)2.02(s，3H)H6；3.25(s，2H)H4；7.5(s，2H)H9H9′.13C NMR18.0(C6)；41.5(C4)；123.0(q，JC-F＝273.4Hz，C11)；126.6(q，JC-F＝3.6Hz，C9，C9′)；133.8(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；136.6(C7)；137.1(C8，C8′)；158.6(C3)；171.9(C5).19F NMR-63.7.
為了更好地理解上述和下列實施例中的數(shù)據(jù)，選擇可以在實施例4中所示的結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)的原子編號。
實施例2根據(jù)式A/圖2，制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(IVa)
將100ml POCl3(1.09mol)加入到配有冷凝器和滴液漏斗的500ml圓底燒瓶中。將溫度調(diào)整為0-5℃，從而緩慢加入2.8ml N，N-二甲基甲酰胺(36.3mmol)。在10-15分鐘內(nèi)恢復(fù)到室溫后，加入11.3g(36.3mmol)吡唑啉酮(IIa)。溶解后，整個混合物回流16小時。然后將反應(yīng)混合物緩慢倒入1.5升冰冷的水中并用碳酸鈉中和。
所得沉淀通過過濾回收。然后通過硅膠柱上的快速色譜法進(jìn)行提純，使用乙酸乙酯/戊烷(5/95)混合物進(jìn)行洗脫，從而得到11.2g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為86％，該產(chǎn)物具有以下特征-熔點76℃-1H NMR(CDCl3)2.55(s，3H)H6；7.80(s，2H)H9，H9′；10.0(s，1H)H12.13C NMR14.8(C6)；117.7(C5)；122.8(q，JC-F＝274.2Hz，C11)；126.7(q，JC-F＝4.0Hz，C9，C9′)；135.2(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；136.4(C4)；136.7(C7)；137.2(C8，C8′)；154.1(C3)；184.0(C12).
19F NMR-63.7.
對比實施例2根據(jù)式a1和a2/圖1，制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(IVa)將127ml POCl3(1.39mol)加入到配有冷凝器和滴液漏斗的500ml圓底燒瓶中。將溫度調(diào)整為0-5℃，緩慢加入3.09g(42.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺。在10-15分鐘內(nèi)恢復(fù)到室溫后，加入11.3g(36.3mmol)吡唑啉酮(IIa)。整個混合物回流30分鐘，減壓除去過量POCl3，并將殘余物小心地加入到冰冷的水中。使用碳酸鈉中和并用醚萃取后，通過硅膠柱上的快速色譜法進(jìn)行提純，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物進(jìn)行洗脫，從而得到7.85g中間體(IIIa)，即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-((二甲基氨基)亞甲基)-1H-吡唑啉-5-酮。
在240ml POCl3(4.59mol)中對7.85g該中間體(21.4mmol)進(jìn)行回流處理2小時，然后在室溫下持續(xù)攪拌18小時。減壓除去過量POCl3，并將殘余物小心地加入到冰冷的水中。使用碳酸鈉中和并用醚萃取后，通過硅膠柱上的快速色譜法進(jìn)行提純，使用乙酸乙酯/戊烷(5/95)混合物進(jìn)行洗脫，從而得到6.6g標(biāo)題產(chǎn)物，即具有51％的總產(chǎn)率。
中間體(IIIa)的特征-熔點201℃-1H NMR(CDCl3)2.20(s，3H)H6；3.31(s，3H)和3.85(s，3H)兩個甲基(N-CH3)；7.18(s，1H)H12；7.65(s，2H)H9，H9′.13C NMR4.5(C6)；44.2和48.8兩個甲基(N-CH3)；98.1(C4)；123.6(q，JC-F＝273.4Hz，C11)；126.4(q，JC-F＝3.6Hz，C9，C9′)；133.8(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；137.6(C7)；138.7(C8，C8′)；152.7(C3)；153.4(C12)，163.1(C5).
19F NMR-63.7.
實施例3；根據(jù)式b/圖2，制備4-((2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亞氨基)甲基)-5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑(Va)在配有冷凝器的500ml圓底燒瓶中制備16.1g醛(IVa)(45mmol)和5g二氨基順丁烯二腈(46.3mmol)的200ml甲醇溶液。將0.35ml三氟乙酸，即10mol％，在攪拌的同時加入到該溶液中。攪拌在室溫下持續(xù)30分鐘，然后回流1小時，最后冷卻并減壓除去溶劑。
凝固并干燥粗產(chǎn)物。從而得到19.7g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為98％。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)-熔點199℃，-1H NMR(CDCl3)2.55(s，3H)H6；5.30(s，2H)H15；7.80(s，2H)H9，H9′；8.40(s，1H)H12.13C NMR15.8(C6)；109.2，112.8，114.3(C14，C15or C15′)；115.5(C5)；122.8(q，JC-F＝273.6Hz，C11)；125.1(C14′)；126.7(q，JC-F＝4.0Hz，C9，C9′)；133.9(C4)；135.1(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；136.7(C7)；137.2(C8，C8′)；150.2(C12)；152.9(C3).
19F NMR-63.7.
實施例4根據(jù)式c/圖2，使用tBuOCl制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)
將8g亞胺(Va)(17.9mmol)加入到配有冷凝器和滴液漏斗的500ml圓底燒瓶中并將溫度調(diào)整為0-5℃。攪拌的同時緩慢加入2.33g叔丁基次氯酸鹽(21.5mmol)的180ml乙酸乙酯溶液。所得溶液在0℃攪拌90分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。使用80ml水稀釋反應(yīng)混合物，然后用二氯甲烷萃取。所得有機(jī)相用水洗滌三次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，通過硅膠柱上的快速色譜法提純殘余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物進(jìn)行洗脫，得到6.7g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為83％。該產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)-熔點98℃-1H NMR(CDCl3)2.68(s，3H)H6；7.80(s，2H)H9；10.80(s，1H)H15.13C NMR15.6(C6)；108.0(C16，C16′)；111.0(C14，C14′)；122.6(q，JC-F＝271.7Hz，C11)；126.8(q，JC-F＝3.8Hz，C9，C9′)；129.3(C4)；135.3(q，JC-F＝34.6Hz，C10)；136.6(C7)；137.2(C8，C8′)；144.5(C12)；153.0(C3).19F NMR-63.7.
實施例5根據(jù)式c/圖2，使用NaOCl制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)在配有滴液漏斗的500ml圓底燒瓶中制備8g亞胺(Va)(17.9mmol)的400ml甲醇溶液，并將溫度調(diào)整為0℃。在相同的溫度下加入15.7ml(35.8mmol)的2.3M次氯酸鈉溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入到1.3升水中。使用乙酸乙酯反復(fù)萃取后，所得有機(jī)相用水洗滌三次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，通過硅膠柱上的快速色譜法提純殘余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物進(jìn)行洗脫，得到7g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為88％。
比較實施例5根據(jù)式c/圖1，使用DDQ制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)使8g亞胺(Va)(17.9mmol)和5.9g(26mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的140ml乙腈溶液在配有冷凝器的500ml圓底燒瓶中回流18小時。減壓除去溶劑，并通過硅膠柱上的快速色譜法提純相應(yīng)的暗紅色殘余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物進(jìn)行洗脫，得到4.3g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為54％。
比較實施例5-2根據(jù)式c/圖1，使用NCS/煙酰胺制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)在250ml圓底燒瓶中，使8g亞胺(Va)(17.9mmol)、2.39g(17.9mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和2.44g(20mmol)煙酰胺在45ml N，N-二甲基甲酰胺混合。所得溶液在55-70℃攪拌1小時，然后，在恢復(fù)到室溫后，將該溶液加入到150ml水中。使用二氯甲烷萃取、干燥并減壓除去溶劑后，通過硅膠柱上的快速色譜法提純相應(yīng)殘余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物洗脫，得到4.5g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為56％。
實施例6根據(jù)式d/圖3，使用NaOCl制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)在配有冷凝器的1升圓底燒瓶中制備包含根據(jù)實施例2制備的8g(22.4mmol)甲醛(IVa)和2.42g(22.4mmol)二氨基順丁烯二腈的120ml甲醇溶液，并加入0.18ml三氟乙酸，即10摩爾當(dāng)量％。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘并回流1小時?；謴?fù)到室溫后，使用360ml甲醇稀釋，并冷卻到0℃，加入19.6ml(44.8mmol)的2.3M次氯酸鈉溶液。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，之后使用1.6升水稀釋，然后使用乙酸乙酯進(jìn)行反復(fù)萃取。隨后，有機(jī)相用水洗滌三次并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，通過硅膠柱上的快速色譜法提純殘余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物進(jìn)行洗脫，得到8.2g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為82％。從而由吡唑(IIa)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑啉-5-酮得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為70.5％。
實施例7根據(jù)式a和d/圖3，制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)3-異丙基-1H-吡唑(Ib)在實施例2中詳細(xì)給出的條件下，使用吡唑啉酮(IIb)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-異丙基-1H-吡唑啉-5-酮得到相應(yīng)的醛(IVb)，更準(zhǔn)確而言即5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛。該產(chǎn)物(IVb)在根據(jù)實施例6所說明的條件下轉(zhuǎn)化，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為68％，該產(chǎn)物的熔點為96-99℃。
實施例8根據(jù)式a和d/圖3，制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-乙基-1H-吡唑(Ic)在實施例2中詳細(xì)給出的條件下，使用吡唑啉酮(IIc)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙基-1H-吡唑啉-5-酮得到相應(yīng)的醛(IVc)，更準(zhǔn)確而言即5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛。該產(chǎn)物(IVc)在根據(jù)實施例6所說明的條件下轉(zhuǎn)化，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為70％，該產(chǎn)物的熔點為75-78℃。
實施例9根據(jù)式a和d/圖3，制備5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑(Id)在實施例2中詳細(xì)給出的條件下，使用吡唑啉酮(IId)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑啉-5-酮得到相應(yīng)的醛(IVd)，更準(zhǔn)確而言即5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛。該產(chǎn)物(IVd)在根據(jù)實施例6所說明的條件下轉(zhuǎn)化，從而得到標(biāo)題產(chǎn)物，總產(chǎn)率為68％，該產(chǎn)物的熔點為118-120℃。
權(quán)利要求
1.合成通式(I)的5-氯-1-芳基-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-烷基-1H-吡唑衍生物的方法 上式中-R1-R5可以相同或不同，代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)*氫原子，*鹵素原子，*對應(yīng)于化學(xué)式-(X)n-R7的基團(tuán)，其中X代表選自氧、硫、亞硫酰基和磺?；幕鶊F(tuán)，n等于0或1，R7代表任選地由一個或多個可以相同或不同的鹵素原子取代的線型或支化、飽和或不飽和的烷基，該烷基包含1-4個碳原子。-R6代表包含1-6個碳原子的線型或支化、飽和或不飽和的烷基，其任選地由一個或多個可以相同或不同的鹵素原子取代，在該方法中使用通式(II)的1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮衍生物作為起始物，該方法的特征在于(a)在第一步驟中，在POCl3和DMF的存在下，通過Vilsmeier處理，一步完成吡唑啉-5-酮衍生物(II)向式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物的轉(zhuǎn)化，(b)在第二步驟中，通過醛(IV)與二氨基順丁烯二腈的縮合作用，將醛(IV)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)于通式(V)的1-芳基-3-烷基-4-[(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亞氨基)甲基]-5-氯代吡唑，(c)在第三步驟中，通過使用次氯酸鹽處理進(jìn)行的氧化環(huán)化反應(yīng)，由亞胺(V)得到符合通式(I)的衍生物。對應(yīng)于圖2所示方案 圖2
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(a)通過在20-40摩爾當(dāng)量POCl3、優(yōu)選25-35摩爾當(dāng)量POCl3、更優(yōu)選30摩爾當(dāng)量POCl3的存在下，在DMF中處理式(II)的化合物而實現(xiàn)。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于(II)/DMF比率為1-2、優(yōu)選1-1.5、更優(yōu)選1-1.2。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于步驟(b)在0-70℃下在溶劑介質(zhì)中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其特征在于步驟(b)在具有酸催化劑的甲醇介質(zhì)中進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述催化劑是三氟乙酸。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其特征在于步驟(c)通過在-5℃-25℃、優(yōu)選0℃-5℃的溫度下，在羥基化脂肪族溶劑中，使用選自堿金屬或堿土金屬次氯酸鹽或者烷基次氯酸鹽的次氯酸鹽處理對應(yīng)于式(V)的化合物而進(jìn)行。
8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于使用次氯酸鈉。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其特征在于使用相對于產(chǎn)物(V)為1-5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量的次氯酸鹽。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其特征在于通式(V)的產(chǎn)物進(jìn)行如下處理-在甲醇中，-(V)的摩爾濃度為0.005M-0.1M，優(yōu)選0.01M-0.08M，更優(yōu)選0.02M-0.06M，-相對于產(chǎn)物(V)，次氯酸鹽的用量為1-5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量，該次氯酸鹽為具有1-5M、優(yōu)選2-5M濃度的水溶液。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其特征在于根據(jù)圖3所示反應(yīng)方案，在相同的反應(yīng)器中，使步驟(b)和(c)在單一步驟(d)中進(jìn)行而不分離中間產(chǎn)物(V)。 圖3
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于(a)在第一步驟中，通過在POCl3和DMF的存在下進(jìn)行Vilsmeier處理，將吡唑啉-5-酮衍生物(II)一步轉(zhuǎn)化為式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物，(b)在第二步驟中，相繼使用二氨基順丁烯二腈和次氯酸鹽處理式(IV)的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其特征在于步驟(d)在羥基化脂肪族溶劑介質(zhì)中進(jìn)行，首先，為了用二氨基順丁烯二腈形成亞胺，采用基質(zhì)摩爾濃度為0.15-0.2M，使用存在比例為0.02-0.2摩爾當(dāng)量的酸催化劑、優(yōu)選三氟乙酸；其次，為了進(jìn)行氧化環(huán)化反應(yīng)和形成咪唑環(huán)，基質(zhì)摩爾濃度稀釋至0.01-0.08M，并使用2-3摩爾當(dāng)量的濃度為2M-5M的次氯酸鈉。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其特征在于在式(I)中，n＝0。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其特征在于符合下列條件中的一項或多項-R1-R5可以相同或不同，代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)*氫原子，*鹵素原子，*任選地由一個或多個可以相同或不同的鹵素原子取代的線型或支化、飽和或不飽和的烷基R7，該烷基包含1-4個碳原子。-R6代表包含1-4個碳原子的線型或支化、飽和或不飽和的烷基。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的方法，其特征在于符合下列條件中的一項或多項-R1-R5可以相同或不同，代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)*氫原子，*氯原子，*任選地由一個或多個氟原子取代的線型或支化、飽和或不飽和的烷基R7，該烷基包含1-4個碳原子。-R6代表選自甲基、乙基、叔丁基和異丙基的基團(tuán)。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其特征在于通式(I)的產(chǎn)物選自5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑，5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-異丙基-1H-吡唑，5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-乙基-1H-吡唑，5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑。
全文摘要
由1－芳基－3－烷基－1H－吡唑啉－5－酮衍生物合成1－芳基－4－(咪唑－2－基)－3－烷基－1H－吡唑衍生物的方法。
文檔編號C07D403/04GK1774436SQ200480010314
公開日2006年5月17日 申請日期2004年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月17日
發(fā)明者亞歷山德羅·馬佐拉, 喬瓦尼·桑索 申請人:埃武爾蒂斯