專(zhuān)利名稱(chēng)：新的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的1，5，7-三取代的-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮化合物；1，5，7三取代的-1，6-二氮雜萘-2-(1H)-酮化合物和1，5，7-三取代的喹啉-2(1H)-酮化合物、其制備方法、其在治療CSBP/p38激酶介導(dǎo)的疾病中的用途和用于這類(lèi)療法的藥物組合物。
背景技術(shù)：
胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞對(duì)胞外刺激反應(yīng)的方式。蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步傳送的主要機(jī)器而與細(xì)胞表面受體(例如酪氨酸激酶蛋白或偶聯(lián)的七跨膜G-蛋白)的性質(zhì)無(wú)關(guān)[Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995)]。可以將蛋白激酶分成5種類(lèi)型，其中主要有2類(lèi)，即酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，這取決于所述酶是否使其底物在特異性酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸殘基上磷酸化[Hunter，T.，Methods in Enzymology(Protein kinaseClassification)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.；eds.vol.200，Academic Press；SanDiego，1991]。
就大部分生物反應(yīng)而言，涉及多種胞內(nèi)激酶且各激酶可能參與一種以上的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。這些激酶通常為細(xì)胞溶質(zhì)的且可以易位至核或核糖體，在那里它們可以分別影響轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程。目前轉(zhuǎn)錄控制過(guò)程中涉及的激酶遠(yuǎn)比其對(duì)翻譯的影響得到更好地理解，正如通過(guò)對(duì)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的涉及MAP/ERK激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行的研究所解釋的[Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.，和Krebs，E.G.FASEB J.，726-735(1995)]。
盡管許多信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的組成部分，但是大量細(xì)胞因子(例如IL-1和TNF)和某些其它炎癥介體(例如COX-2和iNOS)僅作為對(duì)諸如細(xì)菌脂多糖(LPS)這樣的應(yīng)力信號(hào)的反應(yīng)而產(chǎn)生。第一種跡象提示產(chǎn)生LPS-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子生物合成所涉及的蛋白激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)來(lái)自Weinstein的研究[Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993)]，但并沒(méi)有鑒定所涉及的特異性蛋白激酶。Han根據(jù)類(lèi)似的觀(guān)點(diǎn)[Han等，Science265，808(1994)]將小鼠p38鑒定為對(duì)LPS反應(yīng)中酪氨酸磷酸化的激酶。Lee在對(duì)p38激酶的獨(dú)立發(fā)現(xiàn)中提供了使促炎細(xì)胞因子生物合成啟動(dòng)的LPS-刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)中涉及的p38激酶的確定證據(jù)[Lee等，Nature，372，739(1994)]，為用于一類(lèi)新抗炎藥的分子靶。p38的發(fā)現(xiàn)(Lee稱(chēng)作CSBP1和2)提供了一類(lèi)抗炎化合物的作用機(jī)制，對(duì)這些化合物而言，SK&F 86002為典型實(shí)例。這些化合物以低uM范圍的濃度抑制人單核細(xì)胞中的IL-1和TNF合成[Lee等，Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]且在耐環(huán)加氧酶抑制劑的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出活性[Lee等，Annals N.Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。
目前確立CSBP/p38是應(yīng)激-反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)中涉及的幾種激酶之一，所述的應(yīng)激-反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)與類(lèi)似的促分裂原活化蛋白激酶(MAP)的激酶級(jí)聯(lián)平行且明顯不依賴(lài)于它們。應(yīng)激信號(hào)、包括LPS、促炎細(xì)胞因子、氧化劑、UV光和滲透性應(yīng)激，激活來(lái)自CSBP/p38的上游激酶，然后使CSBP/p38的第180位蘇氨酸和182位酪氨酸上磷酸化，從而導(dǎo)致CSBP/p38活化。已經(jīng)將MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3鑒定為依次使熱休克蛋白Hsp 27磷酸化的CSBP/p38的下游底物(

圖1)。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnk1/2、MSK1/2和PRAK)和轉(zhuǎn)錄因子(CHOP、MEF2、ATF2和CREB)。盡管仍不了解細(xì)胞因子生物合成所需要的許多信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)，但是看起來(lái)顯然涉及上述p38的許多底物。[Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997)和Lee，J.C.等人，Pharmacol.Ther.vol.82，nos.2-3，pp.389-397，1999]。
然而，所了解的是除抑制IL-1和TNF外，CSBP/p38激酶抑制劑(SK&F86002和SB 203580)還減少各種促炎蛋白的合成，包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2。還證實(shí)CSBP/p38激酶抑制劑抑制TNF-誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞上VCAM-1的表達(dá)、TNF-誘導(dǎo)的磷酸化和細(xì)胞溶質(zhì)的PLA2的活化以及IL-1-刺激的膠原酶和溶基質(zhì)素的合成。這些和其它數(shù)據(jù)證實(shí)CSBP/p38不僅涉及細(xì)胞因子合成、而且參與細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)[Cohen，P.在Trends Cell Biol.中綜述的CSBP/P38激酶，353-361(1997)]。
白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由各種細(xì)胞產(chǎn)生的生物物質(zhì)，諸如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。已經(jīng)證實(shí)IL-1介導(dǎo)各種生物活性，認(rèn)為這些活性在免疫調(diào)節(jié)和其它生理情況，諸如炎癥中是重要的[例如，參見(jiàn)Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。IL-1的多種已知生物活性包括激活T輔助細(xì)胞、誘導(dǎo)發(fā)熱、刺激前列腺素或膠原酶產(chǎn)生、嗜中性粒細(xì)胞趨化性、誘導(dǎo)急性期蛋白并抑制血漿鐵水平。
在許多疾病情況中，過(guò)度或不加調(diào)節(jié)的IL-1產(chǎn)生與加劇和/或?qū)е录膊∮嘘P(guān)。這些疾病包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征；其它急性或慢性炎癥疾病情況，諸如由內(nèi)毒素或炎癥性腸病誘發(fā)的炎癥反應(yīng)；結(jié)核；動(dòng)脈粥樣硬化；肌肉變性(muscle degeneration)；惡病質(zhì)；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；萊特爾綜合征；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎；和急性滑膜炎。證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病和胰腺β細(xì)胞聯(lián)系起來(lái)[“由IL-1導(dǎo)致的生物活性的綜述”Dinarello，J.ClinicalImmunology，5(5)，287-297(1985)]。
過(guò)度或不加調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生涉及介導(dǎo)或加劇許多疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺部炎癥疾病、矽肺、pulmonarysarcososis、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、因感染導(dǎo)致的發(fā)熱和肌痛諸如流行性感冒、感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)、AIDS、ARC(艾滋病相關(guān)性綜合征)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或pyresis。
白細(xì)胞介素-8(IL-8)是由幾種細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生的趨化因子，所述細(xì)胞類(lèi)型包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞。其從內(nèi)皮細(xì)胞中的產(chǎn)生由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)。IL-8在體外刺激許多功能。已經(jīng)證實(shí)它對(duì)嗜中性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞具有化學(xué)引誘物特性。此外，它誘導(dǎo)組胺從來(lái)自正常和特應(yīng)性個(gè)體的嗜堿性粒細(xì)胞中釋放并誘導(dǎo)從嗜中性粒細(xì)胞中的溶菌酶釋放和呼吸爆發(fā)。還證實(shí)IL-8增加嗜中性粒細(xì)胞上Mac-1(CD11b/CD18)的表面表達(dá)，而不會(huì)重新進(jìn)行蛋白質(zhì)合成，這一結(jié)果可以使嗜中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘著增加。許多疾病的特征在于大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。與IL-8產(chǎn)生增加相關(guān)的疾病(導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞趨化入炎癥部位)可以通過(guò)使用抑制IL-8產(chǎn)生的化合物而得到好轉(zhuǎn)。
IL-1和TNF影響各種細(xì)胞和組織且這些細(xì)胞因子和其它白細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子是各種疾病狀態(tài)和情況的重要而關(guān)鍵的炎癥介體。抑制這些細(xì)胞因子可以有益于控制、減輕和緩解許多這類(lèi)疾病情況。
除IL-1、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原酶和溶基質(zhì)素產(chǎn)生中涉及CSBP/p38信號(hào)傳導(dǎo)外，通過(guò)CSBP/p38進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)也是這些相同的促炎蛋白和許多其它蛋白(VEGF、PDGF、NGF)中的幾種的作用所需要的[Ono，K.和Han，J.，Cellular Signalling，121-13(2000)]。多種應(yīng)激-誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)中涉及CSBP/p38還為CSBP/p38在治療因免疫系統(tǒng)過(guò)度和有害活化導(dǎo)致的疾病中的可能應(yīng)用提供了機(jī)理。這種預(yù)計(jì)得到了對(duì)CSBP/p38激酶抑制劑所述的有效和不同活性的支持[Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.279(3)1453-1461.(1996)；Griswold等人，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)；Jackson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.284，687-692(1998)；Underwood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.293，281-288(2000)；Badger等人，Arthritis Rheum.43，175-183(2000)]。
在本領(lǐng)域中仍然存在對(duì)屬于細(xì)胞因子抑制性的抗炎藥的化合物用于治療的需求，即這些化合物能夠抑制CSBP/p38/RK激酶。
本領(lǐng)域中可以找到具有不同藥物、殺蟲(chóng)劑和除草劑活性的其它含有藥效團(tuán)，諸如在下列文獻(xiàn)中WO 98/33798；WO 98/23613；WO 95/19774，目前的美國(guó)專(zhuān)利6,265,410；WO 00/23444；WO 01/19828；US 5,532,370；US5,597,776；JP 2000-38350；WO 00/43374；WO 98/08846；WO 01/55 147；WO 01/64679；WO 01/38312；WO 01/37837和WO 02/059083。
附圖概述圖1表示p38激酶級(jí)聯(lián)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)和(Ia)的新化合物以及包括式(I)和(Ia)化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動(dòng)物中治療CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
本發(fā)明還涉及在需要該治療的哺乳動(dòng)物中抑制細(xì)胞因子并治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動(dòng)物中抑制IL-1產(chǎn)生的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動(dòng)物中抑制IL-6產(chǎn)生的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動(dòng)物中抑制IL-8產(chǎn)生的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動(dòng)物中抑制TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
因此，本發(fā)明提供了式(I)和(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為鹵素、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)(moiety)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；
X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G1和G2獨(dú)立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G1為氮，G2為C-X2、X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時(shí)，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)和(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
對(duì)于式(I)和(Ia)的化合物，R1合適地為芳基或雜芳環(huán)，該環(huán)任選被取代。所述R1芳基或雜芳環(huán)可以獨(dú)立地被取代基取代一次或多次、優(yōu)選1-4次，所述的取代基選自鹵素、C1-4烷基、鹵素取代的-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)vNR4R14、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa′、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、NR10C(Z)R11或NR10S(O)2R7。
合適地，當(dāng)R1為芳基基團(tuán)如苯環(huán)時(shí)，該環(huán)任選被鹵素、C1-4烷基或鹵素取代的-C1-4烷基任選取代一次或多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的苯環(huán)在2、4或6-位上被取代或在2，4-位上被二取代，諸如2-氟、2-氯、4-氟、4-氯、2，4-二氟、2-甲基-4-氯、或2-甲基-4-氟；或在2，4，6-位上被三取代，諸如2，4，6-三氟。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在苯環(huán)3-位上取代，諸如被鹵素衍生物取代，得到3-位、2，3-二取代或3，4-二取代。
合適地，當(dāng)R1為雜芳基基團(tuán)時(shí)，該環(huán)不通過(guò)雜原子之一，諸如氮與藥效基團(tuán)連接形成帶電荷的環(huán)。例如，吡啶環(huán)可以通過(guò)碳原子連接成2-、3-或4-吡啶基基團(tuán)，其可以任選被取代。
v適合地為0或具有1或2值的整數(shù)。
Z合適地為氧或硫。
Ra′合適地為C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vNR10S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；并且其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基可任選被取代。
合適地，R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基-C1-4烷基。
R4和R14基團(tuán)可以任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次鹵素，諸如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，諸如甲硫基、甲亞磺酰基或甲磺?；?；醛類(lèi)(-C(O))；或酮，諸如-C(O)R6，諸如C(O)C1-10烷基或C(O)芳基；酰胺類(lèi)，諸如C(O)NR4′R14′，或NR4′C(O)C1-10烷基，或NR4′C(O)芳基；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自獨(dú)立為氫或C1-4烷基，或其中R4′R14′可以與它們所連接的氮一起環(huán)化成任選還含有選自O(shè)/N/S的雜原子的5-7員環(huán)；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等或環(huán)丙基甲基；鹵素取代的C1-10烷基，諸如CF2CF2H、CH2CF3或CF3；任選取代的芳基，諸如苯基；或任選取代的芳烷基，諸如芐基或苯乙基，其中這些含有芳基的基團(tuán)本身還可以被下列基團(tuán)取代1-2次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基、一和二取代的C1-4烷氨基；C1-4烷基；或CF3。
合適地，R5為氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4R14，不包括下列基團(tuán)SR5為SNR4R14、S(O)2R5為SO2H和S(O)R5為SOH。
合適地，R6為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)可任選被取代。
合適地，R7為C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；且其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代。
合適地，R8為氫、C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、(CR10R20)tOR7、(CR10R20)tS(O)mR7、(CR10R20)tNR10S(O)2R7或(CR10R20)tNR4R14；并且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選被取代。
適合地，t為具有1-3值的整數(shù)。
合適地，R9為氫、C(Z)R6、任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基。
合適地，R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
合適地，R11為C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、(CR10R20)tOR7、(CR10R20)tS(O)mR7、(CR10R20)tNR10S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團(tuán)可任選被取代。
m合適地為0或具有1或2值的整數(shù)。
R3合適地為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代。這些基團(tuán)可任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、氨基或鹵素取代的烷基，合適地為鹵素或烷基。
然而在另一實(shí)施方案中，R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基或芳基C1-10烷基；在另一實(shí)施方案中，R3為任選取代的C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
合適地，當(dāng)R3基團(tuán)為芳環(huán)時(shí)，它為任選取代的苯環(huán)。該環(huán)可任選被鹵素、C1-4烷基或鹵素取代的-C1-4烷基取代一次或多次。更優(yōu)選地，該苯環(huán)在2、4或6-位上被取代或在2，4-位上被二取代，諸如2-氟、2-氯、4-氟、4-氯、2，4-二氟、2-甲基-4-氯或2-甲基-4-氟；或在2，4，6-位上被三取代，諸如2，4，6-三氟。
n合適地為0或具有1-10值的整數(shù)。
X合適地為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)X是R2時(shí)，則R2是X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。
J合適地為雜芳環(huán)，任選如文中所定義地被取代一次或多次，合適地為1-3次。
R2合適地獨(dú)立選自氫、鹵素、任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-10烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-10烷基，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。
R2基團(tuán)不為氫，任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
在另一實(shí)施方案中，X為R2，并且R2為OR2、(CH2)nN(R2)2或(CH2)nNR4R14，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。當(dāng)X合適地為(CH2)nN(R2)2時(shí)，R2為(CR10R20)nNR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)R6。
X1合適地為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20。優(yōu)選地X1為N(R10)或氧。
q合適地為0或具有1-10值的整數(shù)。
A1合適地為任選取代的C1-10烷基。
A2合適地為任選取代的C1-10烷基。
A3合適地為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基。
所述的A1、A2和A3C1-10烷基基團(tuán)可以任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次鹵素，諸如氯、氟、溴或碘；鹵素取代的C1-10烷基，如CF3或CHF2CF3；C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
合適地A1-A3取代基中的一個(gè)或多個(gè)被(CR10R20)nOR6取代；并且R6合適地為氫。
在另一實(shí)施方案中，C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)為CH(CH2OH)2或C(CH3)(CH2OH)2、X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2或X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2；并且X1合適地為氧或氮。
合適地，G1和G2獨(dú)立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮。
X2獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-4烷基。
式(I)和(Ia)化合物，其中G1為CH或C(C1-4烷基)，并且G2為氮，分別表示為1，5，7-三取代的-1，8-二氮雜萘(napthyridin)-2(1H)-酮化合物，并且在本文中還稱(chēng)作式(II)和(IIa)化合物。
因此，式(II)和(IIa)化合物由下列結(jié)構(gòu)表示
其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G1為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G1為氮，G2為C-X2，X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時(shí)，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；
R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適地，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，當(dāng)X為R2時(shí)，則R2為C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，或R2為X1(CR10R20)q-C(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。
式(II)和(IIa)的代表性種類(lèi)為1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮X；和5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮，1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)和(Ia)化合物，其中G2為CH或C(C1-4烷基)，并且G1為氮，分別表示為1，5，7三取代的-1，6-二氮雜萘-2-(1H)-酮化合物，并且在文中還稱(chēng)作式(III)和(IIIa)化合物。
因此，式(III)和式(IIIa)化合物由下列結(jié)構(gòu)所代表 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；
q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G2為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G1為氮，G2為C-X2，X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時(shí)，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(III)和(IIIa)的代表性種類(lèi)為7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氨基-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中X為氫的式(III)和(IIIa)的代表性種類(lèi)為1-芐基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；1，5-二苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中G1和G2兩者都為CH或C(C1-4烷基)的式(I)和(Ia)化合物分別代表為1，5，7-三取代的喹啉-2(1H)-酮化合物，并且在文中還稱(chēng)作式(IV)和(IVa)化合物。
因此，式(IV)和(IVa)化合物由下列結(jié)構(gòu)所代表 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；
A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G1和G2獨(dú)立地為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)R1為苯基，R2為甲氧基取代的苯基，X為(CH2)nNR4R14，n為0時(shí)，則R4和R14不都為甲基；其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適地，當(dāng)R1為2-氯苯基或2-Cl、4-F-苯基，和R3為2，6-二氯苯基，并且X為OR2時(shí)，則R2不是甲基。合適地，當(dāng)R1和R3都為鹵素取代的苯環(huán)時(shí)，并且X為OR2時(shí)，則R2不為C1-10烷基。
式(IV)和(IVa)的代表性種類(lèi)為5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)；5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，已發(fā)現(xiàn)化合物或式(V)和(Va)化合物的藥物組合物可用于對(duì)需要的哺乳動(dòng)物治療CSBP/PK/p38激酶介導(dǎo)的疾病，包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(V)或(Va)化合物。
式(V)和(Va)化合物由下面結(jié)構(gòu)表示
其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為鹵素、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G1和G2獨(dú)立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R9為氫、C(Z)R6或任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(V)和(Va)的化合物包括式(I)和(Ia)的那些化合物以及諸如1-甲基-5-苯基-1 H-[1，6]二氮雜萘-2-酮和5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮的化合物，還發(fā)現(xiàn)其可有效地作為CSBP激酶的抑制劑。
除非有特別地定義，本文所用的″任選取代的″應(yīng)指的是這類(lèi)基團(tuán)如鹵素，諸如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，諸如甲硫基、甲亞磺?；蚣谆酋；?；-C(O)；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自獨(dú)立為氫或C1-4烷基，諸如氨基或一或-二取代的C1-4烷基，或其中R4′R14′可以與它們所連接的氮一起環(huán)化成任選還含有選自O(shè)/N/S的雜原子的5-7員環(huán)；C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等或環(huán)丙基甲基；鹵素取代的C1-10烷基，諸如CF2CF2H或CF3；任選取代的芳基諸如苯基，或任選取代的芳烷基諸如芐基或苯乙基，其中這些含有芳基的基團(tuán)還可以被下列基團(tuán)取代1-2次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基、一和二取代的C1-4烷氨基，諸如在NR4R14基團(tuán)上；C1-4烷基；或CF3。
合適的藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的堿鹽，所述的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。
此外，式(I)的化合物還可以與藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成藥學(xué)上可接受的鹽，例如如果取代基含有羧基基團(tuán)。合適的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且包括堿金屬、堿土金屬、銨和季銨陽(yáng)離子。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹵代″或″鹵素″指的是鹵素、氯、氟、溴和碘。
除非對(duì)鏈長(zhǎng)另有限定，本文所用的術(shù)語(yǔ)″C1-10烷基″或″烷基″或″烷基1-10″指的是1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″指的是環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選3-8個(gè)碳，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烯基″指的是環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選5-8個(gè)碳，它們至少含有一個(gè)鍵，包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
除非對(duì)鏈長(zhǎng)另有限定，本文所用的術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″在所有情況中均指的是2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳基″指的是苯基和萘基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜芳基″(對(duì)其自身或任意組合而言，諸如″雜芳氧基″或″雜芳烷基″)指的是5-10員芳族環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S組成的組的雜原子，諸如但不限于吡咯、吡唑、呋喃、吡喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、尿嘧啶、噁二唑、噁唑、異噁唑、噁噻二唑(oxathiadiazole)、噻唑、異噻唑、噻二唑、四唑、三唑、吲唑、咪唑或苯并咪唑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)″(對(duì)其自身或任意組合而言，諸如″雜環(huán)烷基″)指的是飽和或部分不飽和的4-10員環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S或S(O)m組成的組的雜原子且m為0或具有1或2值的整數(shù)，諸如但不限于如上述所定義的飽和或部分飽和形式的雜芳基基團(tuán)，諸如四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括硫基團(tuán)的氧化形式)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉(包括硫基團(tuán)的氧化形式)或咪唑烷(imidazolidine)。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳烷基″或″雜芳烷基″或″雜環(huán)烷基″指的是如上述所定義的與如本文定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)連接的C1-4烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″亞磺?；逯傅氖窍鄳?yīng)硫化物的氧化物S(O)，術(shù)語(yǔ)″硫代″指的是硫化物且術(shù)語(yǔ)″磺酰基″指的是完全氧化的S(O)2基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳?；逯傅氖荂(O)Ar，其中Ar為諸如上述定義的苯基、萘基或芳烷基衍生物，這類(lèi)基團(tuán)包括但不限于芐基和苯乙基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷?；逯傅氖荂(O)C1-10烷基，其中所述的烷基如上述所定義。
認(rèn)為本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體存在。這些化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子且可以以外消旋和旋光形式存在。所有這些單獨(dú)的化合物、異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物中的典型化合物包括本文制備實(shí)施例化合物的外消旋或旋光形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。
制備方法可以通過(guò)使用本文所述的合成方法得到式(I)、(Ia)的化合物。所提供的合成方案用于制備含有各種參與反應(yīng)的不同R1、R2、Y、X和R3基團(tuán)的式(I)、(Ia)的化合物，其中使用適當(dāng)被保護(hù)的任選取代基以便獲得與本文所概括的反應(yīng)的相容性。在那些情況中，隨后進(jìn)行脫保護(hù)而得到一般公開(kāi)性質(zhì)的化合物。盡管本文顯示了含有特定取代基的特定式，但是所述的合成方案適用于本文的所有式和所有取代基。
一旦母核確立，則可以通過(guò)使用本領(lǐng)域中眾所周知的官能基互變的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的其它化合物。例如由CO2CH3，通過(guò)在含有或不含催化或化學(xué)計(jì)量的金屬氰化物或三甲基鋁如NaCN的CH3OH中與HNR4R14一起加熱得到C(O)NR4R14；例如使用在堿、諸如三乙胺和吡啶中的ClC(O)R6由OH得到OC(O)R3；使用烷基異硫氰酸酯或硫氰酸和ClC(S)NR4R14由NHR10得到NR10-C(S)NR4R14；由NHR10與氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯得到NR10C(O)OR6；通過(guò)用異氰酸酯例如R4N＝C＝O處理由NHR10得到NR10C(O)NR4H；通過(guò)在吡啶中用Cl-C(O)R6處理由NHR10得到NR10-C(O)R6；通過(guò)在醇中加熱由C(NR4R14)S與H3NR10+OAc-得到C(＝NR10)NR4R14；在惰性溶劑例如丙酮中由C(S)NR4R14與R6-I得到C(NR4R14)SR6；通過(guò)在堿諸如吡啶中加熱用ClSO2R7處理由NHR10得到NR10SO2R7；通過(guò)用Lawesson試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫代二磷丁環(huán)(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物]處理由NR10C(O)R6得到NR10C(S)R6；由NHR10與三氟甲磺酸酐和堿得到NR10SO2CF3，其中R3、R6、R10、R4和R14如本文式(I)中所定義。
基團(tuán)R1、R2和R3的前體可以為其它R1、R2和R3等基團(tuán)，其可以通過(guò)使用用于官能基互變的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使這些基團(tuán)互變。例如，可以通過(guò)與合適的疊氮化物鹽反應(yīng)將鹵素取代的C1-10烷基的基團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的C1-10烷基N3衍生物，且如果需要，此后可以將其還原成相應(yīng)的C1-10烷基NH2化合物，隨后使其與R7S(O)2X反應(yīng)，其中X為鹵素(例如氯)，從而得到相應(yīng)的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物。
或者，可以使鹵素取代的C1-10-烷基基團(tuán)與胺R4R14NH反應(yīng)而得到相應(yīng)的C1-10-烷基NR4R14化合物，或使鹵素取代的C1-10-烷基基團(tuán)與R7SH的堿金屬鹽反應(yīng)而得到相應(yīng)的C1-10烷基SR7化合物。
如上所述，在合成本發(fā)明化合物的過(guò)程中，可能需要衍生進(jìn)行反應(yīng)的分子上的活性官能基以避免不需要的副反應(yīng)。一般使用適宜的基團(tuán)保護(hù)官能基，諸如羥基、氨基、酸性基團(tuán)，如果需要，易于將這些適宜的基團(tuán)除去。合適的用于羥基和氮的常用保護(hù)基是本領(lǐng)域中眾所周知的且描述在許多參考文獻(xiàn)中，例如Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene等，John Wiley&Sons，New York，New York，(1991年第2版或早期的1981年版)。羥基保護(hù)基的合適的實(shí)例包括形成醚的基團(tuán)，諸如芐基；和芳基，諸如叔丁氧羰基(Boc)；甲硅烷基醚類(lèi)，諸如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基；和烷基醚類(lèi)，諸如通過(guò)可變連接基的烷基鏈(CR10R20)n連接的甲基。氨基保護(hù)基可以包括芐基、芳基，諸如乙?；腿榛坠柰榛?。一般通過(guò)轉(zhuǎn)化成易于水解的酯保護(hù)羧酸基，例如用三氯乙基、叔丁基、芐基等。
按照公知方法，例如可以通過(guò)在有適宜溶劑存在的情況下用適量的酸處理得到式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
下面的合成方案中表示對(duì)制備本發(fā)明化合物的說(shuō)明。
方案1
1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮可由方案1所示的途徑制備得到。起始物1-方案1可由商購(gòu)的2-氨基-3-甲基吡啶通過(guò)已知的文獻(xiàn)方法，如在國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO02/058695 A1中所公開(kāi)的那些方法制備得到。R1可為芳基、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。中間體4-方案1可通過(guò)兩種不同的方法制備得到。在第一種方法中，使芳基溴化物1-方案1與丙二酸酯或一丙二酸酯，在氫化鈉的THF溶液存在下進(jìn)行偶聯(lián)，在所需的皂化作用和脫羧作用后制備得到所需的化合物2-方案1。其它合適的堿包括但不限于氫化鋰、氫化鉀、乙醇鈉、丁基鋰，其也可用于合適的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包括但不限于DMF、乙醚、二噁烷。然后可將羧酸2-方案1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性羧酸酯。例如可使用草酰氯或亞硫酰二氯或相關(guān)的試劑制備得到?；?，并與所需的胺進(jìn)行偶聯(lián)，制備得到酰胺4-方案1。
在第二種方法中，可將芳基溴化物1-方案1用乙酸烷基酯如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯，在合適的堿存在下進(jìn)行處理，所述的堿包括但不限于LDA、BuLi、KHMDS、NaHMDS，制備得到所需的酯3-方案1。如果該酯為叔丁基酯，可將它用TFA分解(leaved)成羧酸，將其用大量已知方法中的任何一種如用三甲基硅烷基重氮甲烷轉(zhuǎn)化為甲酯。然后可用AlMe3和相應(yīng)的胺處理將該酯轉(zhuǎn)化為酰胺4-方案1。
環(huán)化酰胺4-方案1以制備5-方案1可通過(guò)在DMF中用碘化亞銅(I)和碳酸鉀加熱該反應(yīng)來(lái)完成。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時(shí)間。其它合適的堿，包括但不限于氫化鋰、氫化鈉、吡啶可用于合適的有機(jī)溶劑如二甲亞砜、乙氧基乙醇中(參見(jiàn)例如Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.2001，44，822)?；蛘?，該環(huán)化反應(yīng)還可使用鈀催化劑如Pd2(dba)3與合適的磷配體包括但不限于三(叔丁基)膦、(鄰聯(lián)苯基(o-biphenyl))P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2來(lái)完成(參見(jiàn)例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Org.Lett.1999，1，35-37.)。
使溴化物5-方案1置換得到產(chǎn)物6-方案1是在取決于胺的親核性的不同溫度下，在有或沒(méi)有銅(I)鹽的條件下，用過(guò)量胺的極性溶劑來(lái)完成的，所述的極性溶劑包括但不限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、乙醇、甲醇、DMSO(參見(jiàn)例如Terauchi，H.等人Chem.Pharm.Bull.2001，45，1027)。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時(shí)間。該溴化物還可在升高的溫度下在DMSO中，用取代的芳基胺或雜芳基胺有時(shí)候需要用氫化鈉或其它合適的堿形成芳基或雜芳基胺陰離子來(lái)進(jìn)行置換。或者，該置換反應(yīng)也可使用鈀催化劑諸如但不限于四(三苯基膦)-鈀(O)，與合適的堿包括但不限于叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸銫來(lái)完成(參見(jiàn)例如Grasa，G.A.等人J.Org.Chem.2001，66，7729)。
將6-方案1氧化成8-方案1可以通過(guò)與N-溴琥珀酰亞胺和AIBN的溴化和消除步驟來(lái)完成。此步驟還可以通過(guò)下述方法完成使用合適的氧化劑如Davis試劑進(jìn)行酰胺6-方案1的α-氧化作用(Davis，F(xiàn).A.；Sheppard，A.C.Tetrahedron 1989，45，5703)，隨后通過(guò)消除反應(yīng)制備得到8-方案1。MnO2還是一種通過(guò)脫氫作用得到8-方案1的有效試劑。DDQ也可進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。或者，通過(guò)上述如方案1中用于將6轉(zhuǎn)化為8的相同方法，首先將溴化物5-方案1脫氫制備得到7-方案1。然后按照方案1中將5轉(zhuǎn)化為7的相同方法，將溴化物7-方案1用胺置換。例如，在NMP中在220°下利用微波輻射法用伯烷基胺將7-方案1處理30分鐘，制備得到胺化的類(lèi)似物8-方案1，R4＝H，R14＝烷基。
方案2 還可由合適的1-取代的-1，3-丁二酮1-方案2制備得到1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮。對(duì)于文中，R2為式(I)和(Ia)中的R3。某些取代的-1，3-丁二酮是商購(gòu)的；而其它可根據(jù)下面的文獻(xiàn)方法很容易的制備得到，如由芳基酯根據(jù)Chaney等人，J.Org.Chem.1951，57-58中所例舉的制備得到1-芳基-1，3-丁二酮。還可由雜芳基酯根據(jù)Ferenczy，Monatsh.Chem.1897，674中所例舉的制備得到雜芳基-1，3-丁二酮。還可由環(huán)烷基甲基酮根據(jù)Sprague等人，J.Am.Chem.Soc.1934，2655-2666所例舉的制備得到環(huán)烷基-1，3-丁二酮。烷基-1，3丁二酮還可由烷基甲基酮根據(jù)Adams等人，J.Am.Chem.Soc.1945，285中所例舉的制備得到?；衔?-方案2與氫氧化銨在合適溶劑如甲醇中的反應(yīng)，制備得到亞胺2-方案2。在合適的溶劑如DMF中在升高的溫度下，亞胺2-方案2與炔酸酯如丙炔酸甲酯反應(yīng)制備得到5-取代的-6-甲基-2(1H)-吡啶酮3-方案2?；衔?-方案2與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在合適的溶劑如DMF中，在升高的溫度下反應(yīng)制備得到相應(yīng)的5-取代的-6-[2-二甲基氨基)乙烯基]-2(1H)-吡啶酮4-方案2。將化合物4-方案2轉(zhuǎn)化為5-取代的-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮5-方案2是通過(guò)將化合物4-方案2與乙酸銨在合適的溶劑如DMF中加熱來(lái)完成的?；衔?-方案2與合適的烷基化試劑R2X如烷基鹵化物，在合適的溶劑如DMF或丙酮中，與合適的堿如碳酸鉀或氫化鈉進(jìn)行烷基化反應(yīng)，制備得到1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮6-方案2。用于將化合物1-方案2轉(zhuǎn)化為化合物6-方案2的通常步驟例舉于Lesher等人，in United StatesPatent Number4,560,691中。或者，其中R2為芳基或雜芳基的化合物6-方案2可由化合物5-方案2通過(guò)與芳基硼酸(boronic acid)，在合適的催化劑如醋酸銅和合適的堿如三乙胺或吡啶存在下反應(yīng)制備得到。此方法例舉于Chan等人，Tett.Lett.1998，2933-2936中。
方案3 可通過(guò)方案3中描述的途徑制備得到1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮。起始物1-方案3可通過(guò)已知文獻(xiàn)方法如國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 02/058695 A1中所公開(kāi)的那些方法獲得。R1可為芳基、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。
中間體4-方案3可通過(guò)兩種不同的方法制備得到。在第一種方法中，在氫化鈉的THF溶液存在下，使1-方案3與丙二酸酯或一丙二酸酯進(jìn)行偶聯(lián)，在所需的皂化作用和脫羧作用后制備得到所需的化合物2-方案3。其它合適的堿，包括但不限于氫化鋰、氫化鉀、乙醇鈉、丁基鋰，其用于合適的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包括但不限于DMF、乙醚、二噁烷。然后可將羧酸2-方案3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化的羧酸酯。例如可使用草酰氯或亞硫酰二氯或相關(guān)的試劑制備得到?；纫垣@得活性羧酸酯，可將其與所需的胺偶聯(lián)制備得到酰胺4-方案3。
在第二種方法中，將1-方案3在合適的堿，包括但不限于LDA、BuLi、KHMDS、NaHMDS存在下，用乙酸烷基酯如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯處理，制備得到所需的酯3-方案3。如果該酯為叔丁基酯，可將它用TFA分解(leaved)成羧酸，可將其用大量已知方法中的任何一種如用三甲基硅烷基重氮甲烷轉(zhuǎn)化為甲酯。然后通過(guò)用AlMe3和相應(yīng)的胺處理將該酯轉(zhuǎn)化為酰胺4-方案3。
酰胺4-方案3的環(huán)化作用是通過(guò)用碘化亞銅(I)和碳酸鉀在DMF中加熱該反應(yīng)來(lái)完成的，獲得5-方案3。用于合適的有機(jī)溶劑如二甲亞砜、乙氧基乙醇中的其它合適的堿包括，但不限于氫化鋰、氫化鈉、吡啶(參見(jiàn)例如Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.2001，44，822)?；蛘?，該環(huán)化反應(yīng)還可使用鈀催化劑如Pd2(dba)3與合適的磷配體包括但不限于三(叔丁基)膦、(鄰聯(lián)苯基)P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2來(lái)完成(參見(jiàn)例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Org.Lett.1999，1，35-37.)。
將5-方案3氧化成6-方案3可以通過(guò)與N-溴琥珀酰亞胺和AIBN的溴化和消除步驟來(lái)完成。此步驟還可以通過(guò)下述方法完成使用合適的氧化劑如Davis試劑進(jìn)行5-方案3的α-氧化作用(Davis，F(xiàn).A.；Sheppard，A.C.Tetrahedron 1989，45，5703)，隨后通過(guò)消除反應(yīng)制備得到6-方案3。MnO2還是該轉(zhuǎn)化作用的有效試劑。DDQ也可進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。
使氯化物6-方案3置換得到8-方案3是在取決于胺的親核性的不同溫度下，在有或沒(méi)有銅(I)鹽的條件下，用過(guò)量胺的極性溶劑來(lái)完成的，所述的極性溶劑包括但不限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、乙醇、甲醇、DMSO(參見(jiàn)例如Terauchi，H等人Chem.Pharm.Bull.2001，45，1027)。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時(shí)間。該氯化物還可在升高的溫度下在DMSO中，用取代的芳基胺或雜芳基胺有時(shí)候需要用氫化鈉或其它合適的堿形成芳基或雜芳基胺陰離子來(lái)進(jìn)行置換。或者，該置換反應(yīng)也可使用鈀催化劑諸如但不限于四(三苯基-膦)鈀(O)，與合適的堿包括但不限于叔丁醇鹽(t-butoxide)、碳酸鈉、碳酸銫來(lái)完成(參見(jiàn)例如Grasa，G.A.等人J.Org.Chem.2001，66，7729)。
或者，使5-方案3轉(zhuǎn)化為8-方案3可通過(guò)上述兩個(gè)反應(yīng)順序的顛倒來(lái)實(shí)現(xiàn)，首先按照如上所述置換該氯化物得到7-方案3，隨后在前述條件下進(jìn)行脫氫步驟得到8-方案3。
方案4 a，新戊酰氯/Et3N/CH2Cl2；b，i)n-BuLi/THF ii)DMF；c，LDA/THF/乙酸叔丁酯；d，3M HCl；e，ArB(OH)2/(Ph3P)4Pd/K2CO3水溶液/乙二醇二甲基醚；f，4-氟苯基硼酸/Cu(OAc)2/吡啶/Et3N/CH2Cl2/粉末狀的4篩。
1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮的另外的合成方法描述在方案4中。將4-氯-2-氨基吡啶，1-方案4(由文獻(xiàn)方法制備得到Townsend，L.B.等人SyntheticCommun.1997 27，861-870)與新戊酰氯和三乙胺在二氯甲烷中?；苽涞玫?-方案4。此轉(zhuǎn)化可用新戊酰氯或其它新戊酸活化的酯，在各種如描述在有機(jī)合成的常規(guī)教科書(shū)中的用于形成酰胺的其它已知條件下很容易地實(shí)現(xiàn)(例如March J.Advanced Organic Chemistry.Reactions，Mechanims and Structure1985，3rd ed.370-371)。
然后將該新戊酰胺(pivalamide)在3位上用正丁基鋰進(jìn)行區(qū)域選擇性鋰化，并用二甲基甲酰胺(DMF)進(jìn)行甲?；玫?-方案4。鋰與酰胺的配位作用可能有利于此立體選擇性(例如參見(jiàn)Tamura，Y.等人，Chem Pharm Bull.1982，30.1257-1262)。在不利用配位功能性的條件下，通過(guò)用正丁基鋰-四亞甲基二胺(TMEDA)螯合物或二異丙基氨基化鋰(LDA)或相似的二烷基酰胺堿處理4-氯吡啶也可能得到相似的區(qū)域選擇性。(Queguiner，G.等人J.雜環(huán)Chem 1988，25，81-87)。
將乙酸叔丁酯的陰離子加成到甲?；倪拎ど系玫?-方案4，并進(jìn)行4-方案4的酸促進(jìn)的環(huán)化/脫水作用得到5-氯[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮5-方案4。也可能發(fā)生其它酯的動(dòng)態(tài)生成的酯烯醇式的縮合?；蛘?，可將乙酰乙酸烷基酯陰離子與醛3-方案4反應(yīng)形成醛醇加成產(chǎn)物，其可環(huán)化、水解并脫羧得到所需的環(huán)體系。
使用鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)催化劑進(jìn)行5-方案4與芳基硼酸的Suzuki反應(yīng)得到6-方案4。此是已知的反應(yīng)，該反應(yīng)可有效地在缺電子氯-雜環(huán)如5-方案4上進(jìn)行(Ali，NM等人Tetrahedron 1992，48，8117-8126)?；蛘撸?-方案4的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)可使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或其它已知的用于得到聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的有機(jī)金屬試劑來(lái)完成[參見(jiàn)例如Solberg，J.；Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。5-方案4中的氯的置換反應(yīng)也可用氮親核試劑來(lái)完成。
通過(guò)6-方案4的吡啶酮氮與芳基硼酸的醋酸銅介導(dǎo)的芳基化作用合成最終產(chǎn)物7-方案4，其最初由Lam和Chan描述(Tetrahedron Lett 1998，2941)，并由Mederski和合作者將其擴(kuò)展至吡啶酮(Tetrahedron 1999，12757)。更近期，Lam和合作者將這些方法擴(kuò)展至允許使用催化的Cu(OAc)2，在氧化劑存在下，Cu(OAc)2在原位再次氧化(Tetrahedron Lett.2001，3415)。除了與芳基硼酸偶聯(lián)外，這種Cu(OAc)2介導(dǎo)的酰胺芳基化也可使用其它的有機(jī)金屬如五價(jià)的二芳基碘鎓鹽、芳基硅氧烷、芳基鉍或芳基錫烷來(lái)完成。
或者，該芳基化步驟可使用在合適的鈀催化劑和堿存在下，用芳基溴化物、三氟甲磺酸酯或碘化物來(lái)使酰胺芳基化的Buchwald方法來(lái)完成(OrganicLett.2000 1101)。
方案5
這類(lèi)1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮也可按照方案5中所述的通過(guò)另外的方法制備得到，其允許在二氮雜萘C-7位上取代。使用先前所記載的化學(xué)作用，使已知的5，7-二氯[1，8]二氮雜萘-2-醇1-方案5(Ferrarini，PL等人Eur.J.Med.Chem.1998，33，383-397)與胺進(jìn)行區(qū)域選擇性置換得到7-氨基二氮雜萘(Ferrarini，PL等人Eur.J.Med.Chem.1998，33，383-397)。
使用鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)催化劑進(jìn)行2-方案5與芳基硼酸的Suzuki反應(yīng)得到3-方案5。此是已知的反應(yīng)，該反應(yīng)可有效地在缺電子氯-雜環(huán)如2-方案5上進(jìn)行(Ali，NM等人Tetrahedron 1992，48，8117-8126)?；蛘撸?-方案5的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)可使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或其它已知的用于得到聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的有機(jī)金屬試劑來(lái)完成[參見(jiàn)例如Solberg，J.；Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。2-方案5中的氯的置換反應(yīng)也可用氮親核試劑來(lái)完成。
然后使化合物3-方案5通過(guò)它的酰胺互變異構(gòu)體，通過(guò)3-方案5的吡啶酮氮與芳基硼酸的醋酸銅介導(dǎo)的芳基化作用反應(yīng)，其最初由Lam和Chan描述(Tetrahedron Lett 1998，2941)，并由Mederski和合作者將其擴(kuò)展至吡啶酮(Tetrahedron 1999，12757)。這一系列反應(yīng)得到所需的1，8二氮雜萘酮(napthyridinones)。更近期，Lam和合作者將這些方法擴(kuò)展至允許使用催化的Cu(OAc)2，在氧化劑存在下，Cu(OAc)2在原位再次氧化(Tetrahedron Lett.2001，3415)。除了與芳基硼酸偶聯(lián)外，這種Cu(OAc)2介導(dǎo)的酰胺芳基化也可使用其它的有機(jī)金屬如五價(jià)的二芳基碘鎓鹽、芳基硅氧烷、芳基鉍或芳基錫烷來(lái)完成。如說(shuō)明書(shū)中所述的Y是在R1基團(tuán)上的任選的取代基，并且Y’是在R3基團(tuán)上任選的取代基。
方案6 按照方案6中所述的制備一系列2(1H)-喹諾酮?？捎缮藤?gòu)的1，3-二溴-5-甲氧基-2-甲基苯通過(guò)已知的文獻(xiàn)方法如國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 02/058695 A1中所公開(kāi)的那些制備得到起始物1-方案6。
中間體4-方案6是通過(guò)兩種不同的方法制備得到的。在第一種方法中，使溴化物1-方案6與丙二酸酯或一丙二酸酯在氫化鈉的THF溶液存在下進(jìn)行偶聯(lián)，在所需的皂化作用和脫羧作用后制備得到所需的化合物2-方案6。其它合適的堿包括但不限于氫化鋰、氫化鉀、乙醇鈉、丁基鋰，其也可用于合適的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包括但不限于DMF、乙醚、二噁烷和乙醇。然后可將羧酸2-方案6轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化的羧酸酯。例如可使用草酰氯或亞硫酰二氯或相關(guān)的試劑制備得到?；取Ｈ缓髮⑸傻幕罨人狨ヅc所需的胺進(jìn)行偶聯(lián)，制備得到酰胺4-方案6。
在第二個(gè)方法中，將溴化物1-方案6在合適的堿包括但不限于LDA、BuLi、KHMDS、NaHMDS存在下，用乙酸烷基酯如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯處理，得到所需的酯3-方案6。如果該酯為叔丁基酯，可將它用TFA分解(leaved)成羧酸，可將其用大量已知方法中的任何一種如用三甲基硅烷基重氮甲烷轉(zhuǎn)化為甲酯。然后將該酯通過(guò)用AlMe3和相應(yīng)的胺處理而轉(zhuǎn)化為酰胺4-方案6。
環(huán)化酰胺4-方案6以制備5-方案6可通過(guò)在DMF中加熱該反應(yīng)與碘化亞銅(I)和碳酸鉀來(lái)完成。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時(shí)間。其它合適的堿包括但不限于氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、吡啶可用于合適的有機(jī)溶劑如DMSO、乙氧基乙醇中(參見(jiàn)例如Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.2001，44，822)。或者，該環(huán)化反應(yīng)還可使用鈀催化劑如Pd2(dba)3與合適的磷配體包括但不限于三(叔丁基)膦、(鄰聯(lián)苯基)P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2來(lái)完成(參見(jiàn)例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Org.Lett.1999，1，35-37.)。
在Suzuki偶聯(lián)條件下，使用鈀催化劑如四(三苯基膦)-鈀(O)，將芳基溴化物5-方案6偶聯(lián)至芳基硼酸上，制備得到優(yōu)良產(chǎn)率的6-方案6。或者，5-方案6的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)可使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或其它已知的用于得到聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)產(chǎn)物如6-方案6的有機(jī)金屬試劑來(lái)完成(參見(jiàn)例如Solberg，J.；Undheim，K.Acta.Chemica.Scandinavia.1989，62)。
將6-方案6氧化成7-方案6可以通過(guò)與如上所述的用于二氮雜萘酮骨架(scaffolds)的N-溴琥珀酰亞胺和AIBN的溴化和消除步驟來(lái)完成，然而，此步驟會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題，因?yàn)闀?huì)伴隨著喹諾酮環(huán)(quinilone ring)的溴化作用?；蛘?，該氧化脫氫作用可通過(guò)用MnO2處理6-方案6來(lái)完成而沒(méi)有副反應(yīng)。此步驟還可以通過(guò)下述方法完成使用其它合適的氧化劑如Davis試劑進(jìn)行6-方案6的α-氧化作用(Davis，F(xiàn).A.；Sheppard，A.C.Tetrahedron 1989，45，5703)，隨后通過(guò)消除反應(yīng)制備得到7-方案6。DDQ也是該轉(zhuǎn)化的有效試劑。
將該甲基醚7-方案6用三溴化硼分解(cleaved)，并用N-苯基三氟甲磺酰胺(methanesulfonimide)處理得到三氟甲磺酸酯8-方案6。也可使用其它合適的三氟甲磺酸酯化試劑(triflating reagents)如三氟甲磺酸酐。
最后，在胺化條件下，使用被膦配體包括但不限于(鄰聯(lián)苯基)P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2、三(叔丁基)膦所支持(supported)的鈀絡(luò)合物，將該三氟甲磺酸酯8-方案6偶聯(lián)至芳基胺或烷基胺上得到芳基胺9-方案6(參見(jiàn)Buchwald，S.L.J.Org.Chem.2000，65，1158)?；蛘撸部蓪⒀跤H核試劑用于該偶聯(lián)反應(yīng)中得到相應(yīng)的芳基醚衍生物(參見(jiàn)Hartwig，J.F.Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046)。作為R3基團(tuán)，Ar為任選取代的芳基，并且R4為文中說(shuō)明書(shū)中所述。
方案7 a，(CF3SO2)2O/CH2Cl2/吡啶；b，ArB(OH)2/(Ph3P)4Pd/K2CO3水溶液/1，4-二噁烷；c，mCPBA/CHCl3；d，甲苯磺酰氯/CHCl3/K2CO3水溶液；e，4-氟苯基硼酸/粉末狀的4篩/Cu(OAc)2/吡啶/Et3N。
將該5-羥基喹啉1-方案7用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)的吡啶溶液進(jìn)行三氟甲磺酸酯化(triflated)，得到三氟甲磺酸酯2-方案7。也可使用N-苯基三氟甲磺酰胺或2-[N，N-雙(三氟甲磺酰基)-氨基]-吡啶和相關(guān)的三氟甲磺酸酯化試劑使化合物1或相關(guān)的羥基喹啉進(jìn)行三氟甲磺酸酯化。通過(guò)鈀催化的Suzuki反應(yīng)，用芳基硼酸進(jìn)行三氟甲磺酸酯的取代反應(yīng)，得到5-芳基喹啉3。相關(guān)的轉(zhuǎn)化也可使用催化劑如PdCl2(PPh3)2(Perkin I，2000，2591)或NiCl2(PPh3)2(Chem Lett，2001，976)，使用其它取代的喹啉-5-基鹵素或缺電子磺酸酯，并如文獻(xiàn)中所記載的在過(guò)渡金屬催化的幫助下用不同的有機(jī)金屬使它們偶聯(lián)來(lái)完成。
與3-氯過(guò)氧苯甲酸進(jìn)行N-氧化作用形成喹啉N-氧化物4。此轉(zhuǎn)化還可使用30％過(guò)氧化氫的酸性酸(acidic acid)的水溶液來(lái)完成。在堿性條件下使用甲苯磺酰氯進(jìn)行重排，得到5-取代的喹啉酮體系5。此已知的喹啉N-氧化物重排也可在堿水溶液存在下用?；瘎┤绫郊柞Ｂ然蛞宜狒麃?lái)完成。
通過(guò)吡啶酮氮與芳基硼酸的醋酸銅介導(dǎo)的芳基化作用合成最終產(chǎn)物6-方案7，其最初由Lam和Chan描述(Tetrahedron Lett 1998，2941)，并由Mederski和合作者將其擴(kuò)展至吡啶酮(Tetrahedron 1999，12757)。更近期，Lam和合作者將這些方法擴(kuò)展至允許使用催化的Cu(OAc)2，在氧化劑存在下，Cu(OAc)2在原位再次氧化(Tetrahedron Lett.2001，3415)。除了與芳基硼酸偶聯(lián)外，這種Cu(OAc)2介導(dǎo)的酰胺芳基化也可使用其它的有機(jī)金屬如五價(jià)的二芳基碘鎓鹽、芳基硅氧烷、芳基鉍或芳基錫烷來(lái)完成。
或者，該芳基化步驟可在合適的鈀催化劑和堿存在下，使用用于與芳基溴化物、三氟甲磺酸酯或碘化物進(jìn)行酰胺芳基化的Buchwald方法來(lái)完成(Organic Lett.2000 1101)。作為R1基團(tuán)，Ar＝任選取代的芳基，并且Y’如文中說(shuō)明書(shū)中所述的在R3基團(tuán)上的任選取代基。
治療方法式(I)和(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制備預(yù)防或治療人或其它哺乳動(dòng)物中的任意疾病狀態(tài)的藥物，這些疾病因諸如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞這類(lèi)哺乳動(dòng)物細(xì)胞過(guò)度或不加調(diào)節(jié)地產(chǎn)生細(xì)胞因子而加劇或?qū)е隆?br> 就本文的目的而言，除非另有說(shuō)明，式(I)和(Ia)的化合物均稱(chēng)作式(I)的化合物。
式(I)的化合物能夠抑制促炎細(xì)胞因子、諸如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，且由此用于治療。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響各種細(xì)胞和組織和這些細(xì)胞因子，以及其它白細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子是各種疾病狀態(tài)和情況的重要而關(guān)鍵的炎癥介體。抑制這些促炎細(xì)胞因子有益于控制、減輕和緩解許多這些疾病情況。
因此，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給藥有效干擾細(xì)胞因子用量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)的化合物能夠抑制可誘導(dǎo)的促炎蛋白、諸如COX-2、許多其它名稱(chēng)也稱(chēng)作諸如前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶-2(PGHS-2)且由此用于療法。這些環(huán)加氧酶(CO)途經(jīng)的促炎脂質(zhì)介體由誘導(dǎo)型COX-2酶產(chǎn)生。因此，調(diào)節(jié)產(chǎn)生來(lái)源于花生四烯酸的這些產(chǎn)物、諸如前列腺素的COX-2可影響各種細(xì)胞和組織且它們是各種疾病狀態(tài)和情況的重要而關(guān)鍵的炎癥介體。表達(dá)COX-1并不受式(I)化合物的影響。這種對(duì)COX-2的選擇性抑制可以緩解或免除與抑制COX-1相關(guān)的致潰瘍傾向，由此抑制對(duì)細(xì)胞保護(hù)作用而言必不可少的前列腺素。因此，抑制這些促炎介體有益于控制、減輕和緩解許多這些疾病。最引人注意的是這些炎癥介體、特別是前列腺素與諸如在對(duì)疼痛受體敏感的疼痛或水腫有關(guān)。這種對(duì)疼痛控制的方面由此包括治療神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)抑制COX-2酶的合成而用于人或其它哺乳動(dòng)物的預(yù)防或治療中。
因此，本發(fā)明提供了抑制COX-2合成的方法，該方法包括給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物進(jìn)行預(yù)防性治療的方法，該方法通過(guò)抑制COX-2酶的合成來(lái)進(jìn)行。
式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽特別用于預(yù)防或治療人或其它哺乳動(dòng)物中的任意疾病，這些疾病因諸如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞這類(lèi)哺乳動(dòng)物細(xì)胞過(guò)度或不加調(diào)節(jié)地產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF而加劇或?qū)е隆?br> 因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及對(duì)需要的哺乳動(dòng)物抑制IL-1產(chǎn)生的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
存在許多過(guò)度或不加調(diào)節(jié)的IL-1產(chǎn)生使疾病加劇和/或?qū)е录膊〉募膊∏闆r。這些疾病包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；腦膜炎；缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷；中風(fēng)；內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征；其它急性或慢性炎性疾病狀態(tài)，諸如內(nèi)毒素或炎癥性腸病誘發(fā)的炎癥反應(yīng)；結(jié)核?。粍?dòng)脈粥樣硬化；肌肉變性；多發(fā)性硬化；惡病質(zhì)；骨吸收；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；萊特爾綜合征；痛風(fēng)；創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎；和急性滑膜炎。近來(lái)的證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病、胰腺β細(xì)胞疾病和阿茨海默病聯(lián)系起來(lái)。
CSAID抑制劑化合物在CSBP介導(dǎo)的疾病狀態(tài)中的應(yīng)用，所述疾病狀態(tài)可以包括但不限于神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茨海默病(如上所述)、帕金森病和多發(fā)性硬化等。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及對(duì)需要的哺乳動(dòng)物抑制TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
過(guò)度或不加調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生涉及介導(dǎo)或加劇許多疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥；膿毒?。荒摱拘孕菘?；內(nèi)毒素性休克；革蘭氏陰性膿毒癥；中毒性休克綜合征；成人呼吸窘迫綜合征；慢性肺部炎癥疾病和慢性阻塞性肺病；矽肺；pulmonary sarcososis；骨吸收疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥；心、腦和腎再灌注損傷；移植物抗宿主反應(yīng)；同種異體移植物排斥；因感染導(dǎo)致的發(fā)熱和肌痛，諸如流行性感冒；包括腦炎在內(nèi)的腦感染(包括HIV-誘導(dǎo)的形式)；腦型瘧；腦膜炎；缺血性卒中和出血性卒中(ischemic and hemorrhagic strock)；感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)；獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)；AIDS；ARC(AIDS相關(guān)性綜合征)；瘢痕瘤形成；瘢痕組織形成；炎癥性腸??；局限性回腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎或pyresis。
式(I)的化合物還用于治療病毒性感染，其中這類(lèi)病毒對(duì)TNF的增量調(diào)節(jié)敏感或引起體內(nèi)TNF產(chǎn)生。本文療法中所關(guān)注的病毒為產(chǎn)生作為感染結(jié)果的TNF的那些病毒或那些對(duì)諸如通過(guò)由抑制TNF的式(I)化合物直接或間接減少?gòu)?fù)制的這類(lèi)對(duì)抑制敏感的病毒。這類(lèi)病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)；流感性感冒；腺病毒；和皰疹病毒族，諸如但不限于帶狀皰疹和單純皰疹。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及治療受人免疫缺陷病毒(HIV)感染的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)這類(lèi)哺乳動(dòng)物給藥有效抑制TNF用量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
還認(rèn)為IL-6和IL-8都在鼻病毒(HRV)感染過(guò)程中產(chǎn)生且導(dǎo)致普通感冒發(fā)病并加劇與HRV感染相關(guān)的哮喘(Turner等(1998)，Clin.Infec.Dis.，Vol 26，p840；Teren等(1997)，Am J Respir Crit Care Med vol 155，p1362；Grunberg等(1997)，Am J Respir Crit Care Med 156609和Zhu等，J Clin Invest(1996)，97421)。在體外還證實(shí)肺上皮細(xì)胞感染HRV導(dǎo)致IL-6和IL-8產(chǎn)生(Subauste等，J.Clin.Invest.1995，96549)。上皮細(xì)胞代表了感染HRV的主要部位。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面為減輕與鼻病毒感染相關(guān)的炎癥的治療方法，但該方法不必對(duì)病毒自身產(chǎn)生直接的作用。
式(I)的化合物還可以與需要抑制TNF產(chǎn)生的非人的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)療法聯(lián)用。治療或預(yù)防性治療的哺乳動(dòng)物TNF介導(dǎo)的疾病包括諸如如上所述的那些疾病情況，而特別是病毒感染。這類(lèi)病毒的實(shí)例包括但不限于慢病毒感染，諸如馬傳染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或綿羊慢性進(jìn)行性肺炎病毒；或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，諸如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒；或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
式(I)的化合物還可以以局部方式用于治療或預(yù)防分別因諸如IL-1或TNF這類(lèi)細(xì)胞因子過(guò)度產(chǎn)生介導(dǎo)或加劇的局部疾病狀態(tài)，諸如發(fā)炎的關(guān)節(jié)、濕疹、銀屑病和其它炎癥性皮膚疾病，諸如曬斑；炎癥性眼病，包括結(jié)膜炎；與炎癥相關(guān)的發(fā)熱、疼痛和其它疾病。牙周疾病也與局部和全身細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)。由此在諸如齦炎和牙周炎這類(lèi)口腔疾病中使用式(I)化合物控制與細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)的炎癥是本發(fā)明的另一個(gè)方面。
還證實(shí)式(I)的化合物可抑制IL-8(白細(xì)胞介素-8，NAP)產(chǎn)生。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及對(duì)需要的哺乳動(dòng)物抑制IL-8產(chǎn)生的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
存在許多過(guò)度或不加調(diào)節(jié)的IL-8產(chǎn)生使疾病加劇和/或?qū)е录膊〉募膊　＿@些疾病的特征在于大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(massive neutrophilinfiltration)，諸如銀屑病、炎癥性腸病、哮喘、心、腦和腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球腎炎。所有這些疾病均與導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞趨化入炎癥部位的IL-8產(chǎn)生增加有關(guān)。與其它炎癥細(xì)胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8具有促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞趨化性和活化的獨(dú)特特性。因此，抑制IL-8產(chǎn)生將導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(neutrophil infiltration)的直接減少。
給藥足量的式(I)化合物抑制細(xì)胞因子、特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF產(chǎn)生，使得將細(xì)胞因子減量調(diào)節(jié)至正常水平或在某些情況中減量調(diào)節(jié)至低常水平，從而改善或預(yù)防疾病情況。例如在本發(fā)明的上下文中，IL-1、IL-6、IL-8或TNF濃度異常導(dǎo)致(i)游離(非細(xì)胞結(jié)合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF濃度大于或等于1皮克/ml；(ii)任何與細(xì)胞結(jié)合的IL-1，IL-6，IL-8或TNF；或(iii)分別產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的細(xì)胞或組織中存在基礎(chǔ)水平以上的IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA。
式(I)的化合物是細(xì)胞因子、特別是IL-1、IL-6、IL-8和TNF的抑制劑這一發(fā)現(xiàn)基于式(I)的化合物在本文所述的體外試驗(yàn)中對(duì)IL-1、IL-8和TNF產(chǎn)生的作用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)產(chǎn)生″指的是a)通過(guò)抑制由包括但不限于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞體內(nèi)釋放細(xì)胞因子使人體內(nèi)細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的過(guò)度水平下降至正?；虻统Ｋ?；b)在基因組水平上將人體內(nèi)過(guò)度的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平減量調(diào)節(jié)至正?；虻统Ｋ剑籧)通過(guò)抑制細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的直接合成作為翻譯后結(jié)果的減量調(diào)節(jié)；或d)在翻譯水平上將人體內(nèi)過(guò)度的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平減量調(diào)節(jié)至正?；虻统Ｋ?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″TNF介導(dǎo)的疾病或疾病情況″指的是TNF起作用的任意和所有疾病情況，所述的TNF起作用指的是通過(guò)產(chǎn)生TNF自身或通過(guò)TNF使另一種單核因子釋放、諸如但不限于IL-1、IL-6或IL-8。例如，由此將IL-1是主要成分且其產(chǎn)生或作用因TNF而加劇或分泌的疾病情況看作是TNF介導(dǎo)的疾病情況。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″細(xì)胞因子″指的是影響細(xì)胞功能且是調(diào)節(jié)免疫、炎癥或造血反應(yīng)中的細(xì)胞之間相互作用的分子的任意分泌的多肽。細(xì)胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子而與產(chǎn)生它們的細(xì)胞無(wú)關(guān)。例如，一般認(rèn)為單核因子由單核細(xì)胞，諸如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。然而，許多其它細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，諸如天然殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦星形膠質(zhì)細(xì)胞(brain astrocytes)、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角質(zhì)化細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞。一般認(rèn)為淋巴因子由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞因子的實(shí)例包括但不限于白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″干擾細(xì)胞因子″或″抑制細(xì)胞因子用量″指的是當(dāng)對(duì)患者給藥以預(yù)防或治療因過(guò)度或不加調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子產(chǎn)生而加劇或?qū)е碌募膊∏闆r時(shí)，使體內(nèi)細(xì)胞因子水平降至正?；虻统Ｋ降氖?I)化合物的有效量。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″抑制細(xì)胞因子用于治療HIV-感染的人″中涉及的細(xì)胞因子為與下列情況有關(guān)的細(xì)胞因子(a)啟動(dòng)和/或維持T細(xì)胞活化和/或活化的T細(xì)胞-介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制；和/或(b)與任何細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病相關(guān)的問(wèn)題，諸如惡病質(zhì)或肌肉變性(muscle degeneration)。
因?yàn)門(mén)NF-β(也稱(chēng)作淋巴毒素)與TNF-α(也稱(chēng)作惡液質(zhì)素)具有接近的結(jié)構(gòu)同源性且由于它們各自誘導(dǎo)相似的生物反應(yīng)并與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，所以TNF-α和TNF-β者由本發(fā)明的化合物抑制且由此除非另有說(shuō)明，在本文中它們共同稱(chēng)作″TNF″。
可以稱(chēng)作CSBP、p38或RK的MAP激酶族的許多成員由幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立地鑒定。在各種刺激物刺激、諸如物化應(yīng)激和用脂多糖或促炎細(xì)胞因子、諸如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子處理時(shí)，在不同細(xì)胞系統(tǒng)中觀(guān)察到了通過(guò)雙重磷酸化激活這種新蛋白激酶。已經(jīng)確定本發(fā)明細(xì)胞因子生物合成抑制劑、即式(I)的化合物是CSBP/p38/RK激酶活性的有效和選擇性抑制劑。這些抑制劑有助于確定炎癥反應(yīng)中涉及的信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)。特別首次規(guī)定了確定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)對(duì)巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子產(chǎn)生中脂多糖的作用。除上述疾病外，還包括治療中風(fēng)；神經(jīng)外傷；心臟和腎再灌注損傷；充血性心力衰竭；冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)術(shù)、慢性腎衰竭；血管發(fā)生和相關(guān)過(guò)程，諸如癌癥、血栓形成、腎小球腎炎；糖尿病和胰腺β細(xì)胞；多發(fā)性硬化；肌肉變性；濕疹；銀屑?。粫癜?；和結(jié)膜炎。
隨后在許多抗炎活性的動(dòng)物模型中測(cè)試了CSBP抑制劑。選擇對(duì)環(huán)加氧酶抑制劑相對(duì)不敏感的模型系統(tǒng)以便揭示細(xì)胞因子抑制劑的獨(dú)特活性。這些抑制劑在許多這類(lèi)體內(nèi)研究中顯示出顯著活性。最引人注意的是其在膠原蛋白誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型中的有效性和在內(nèi)毒素性休克模型中對(duì)TNF產(chǎn)生的抑制作用。在后一種研究中，TNF血漿水平的下降與從內(nèi)毒素性休克相關(guān)的死亡率中的存活率和預(yù)防與內(nèi)毒素性休克相關(guān)的死亡率有關(guān)。其它顯著的重要性為所述化合物在抑制大鼠胎長(zhǎng)骨器官培養(yǎng)系統(tǒng)中骨吸收中的有效性。Griswold等人，(1988)Arthritis Rheum.31:406-1412；Badger，等人，(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等人，(1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等人，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170.。
具有不適宜的血管發(fā)生成分的慢性疾病是各種眼新血管形成，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性。具有過(guò)度或增加的脈管系統(tǒng)增生的其它慢性疾病為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、動(dòng)脈粥樣硬化和某些關(guān)節(jié)炎疾病。因此，CSBP激酶抑制劑具有阻斷這些疾病情況中的血管發(fā)生成分的應(yīng)用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″脈管系統(tǒng)不適宜的血管發(fā)生的增生過(guò)度或增加″包括、但不限于以血管瘤和眼病為特征的疾病。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″不適宜的血管發(fā)生″包括、但不限于以伴隨組織增生的小泡增生為特征的疾病，諸如發(fā)生癌癥、轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。
因此，本發(fā)明提供了對(duì)需要的哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人治療CSBP激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
為了在療法中使用式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，一般按照標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐將其配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包括有效無(wú)毒性量的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
可以便利地通過(guò)任意常用于給藥的途經(jīng)給藥式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和混入它們的藥物組合物，所述的常用給藥途徑例如有口服、局部、非腸道或通過(guò)吸入。可以給藥常規(guī)劑型的式(I)化合物，所述的常規(guī)劑型通過(guò)將式(I)的化合物與標(biāo)準(zhǔn)藥物載體按照常規(guī)步驟混合制備。還可以將常用劑量的式(I)化合物與已知的第二種治療活性化合物一起給藥。這些步驟可以包括混合、成粒和壓制或如果合適將所述組分溶解成所需制劑?？梢岳斫獾氖撬帉W(xué)上可接受載體(character)或稀釋劑的形式和性質(zhì)根據(jù)與之混合的活性組分的用量、給藥途徑和其它眾所周知的變量來(lái)決定。載體必須是在與制劑中其它組分相容方面″可接受的″且對(duì)其接受者而言無(wú)害。
例如，所用的藥物載體可以是固體或液體。典型的固體載體為乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。典型的液體載體為糖漿、花生油、橄欖油、水等。類(lèi)似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域中眾所周知的延時(shí)物質(zhì)，諸如單獨(dú)的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與蠟的混合物。
可以使用各種藥物劑型。因此，如果使用固體載體，那么可以將制劑壓片、將粉末放入硬膠囊或壓制成丸劑或藥片或錠劑形式。固體載體的用量可以廣泛改變，但優(yōu)選約25mg-約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑為糖漿劑、乳劑、軟膠囊、無(wú)菌可注射液體形式，諸如安瓿或非水液體混懸劑。
可以經(jīng)局部、即通過(guò)非全身給藥形式給藥式(I)的化合物。它包括將式(I)的化合物外用在表皮或口腔上和將這類(lèi)化合物滴入耳、眼和鼻，使得化合物不會(huì)大量進(jìn)入血流。相反，全身給藥指的是口服、腹膜內(nèi)和肌內(nèi)給藥。
適合于局部給藥的制劑包括適合于通過(guò)皮膚透入炎癥部位的液體或半液體制劑，諸如搽劑、洗劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑或糊劑；和適合于對(duì)眼、耳或鼻給藥的滴劑。就局部給藥而言，活性組分可以占制劑重量的0.001％-10％w/w、例如1％-2％。不過(guò)，它可以占到多達(dá)10％w/w，而優(yōu)選占制劑的5％w/w以下、更優(yōu)選0.1％-1％w/w。
本發(fā)明的洗劑包括那些適合于施用于皮膚或眼的洗劑。眼用洗劑可以包括任選含有殺菌劑的無(wú)菌水溶液且可以通過(guò)與制備滴劑類(lèi)似的方法制備。施用于皮膚的洗劑或搽劑還可以包括促進(jìn)干燥并使皮膚涼爽的試劑、諸如醇或丙酮和/或增濕劑、諸如甘油或油、諸如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明的霜?jiǎng)?、軟膏劑或糊劑為外用的活性組分半固體制劑?？梢越柚诤线m的機(jī)器通過(guò)將活性組分細(xì)粉或粉末形式單獨(dú)或以在水或非水流體的溶液或混懸液形式與油脂性或非油脂性基質(zhì)混合來(lái)制備它們?；|(zhì)可以包括烴類(lèi)，諸如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿劑；天然來(lái)源的油，諸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸、諸如硬脂酸(steric)或油酸與醇、諸如丙二醇或大粒凝膠。制劑中可以混入任意合適的表面活性劑，諸如陰離子型、陽(yáng)離子型或非離子型表面活性劑，諸如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。還可以包括懸浮劑，諸如天然樹(shù)膠、纖維素衍生物或無(wú)機(jī)材料，諸如硅石(silicaceous silicas)；和其它組分，諸如羊毛脂。
本發(fā)明的滴劑可以包括無(wú)菌水溶液或油溶液或混懸液且可以通過(guò)將活性組分溶于殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任意其它適宜防腐劑且優(yōu)選包括表面活性劑的適宜水溶液中來(lái)制備。然后通過(guò)過(guò)濾使所得溶液凈化、轉(zhuǎn)入適宜的容器、然后密封并通過(guò)高壓滅菌法處理或維持在98-100℃下半小時(shí)進(jìn)行滅菌。另一方面，可以通過(guò)過(guò)濾并使用無(wú)菌技術(shù)轉(zhuǎn)入容器來(lái)使該溶液滅菌。適合于包括在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實(shí)例為硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制備油溶液的適宜溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。
可以通過(guò)非腸道給藥式(I)的化合物，即通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。一般優(yōu)選非腸道給藥中的皮下和肌內(nèi)給藥形式。可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備用于這類(lèi)給藥的適宜劑型。也可以通過(guò)吸入給藥式(I)的化合物，即通過(guò)鼻內(nèi)和口腔吸入給藥。可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備用于這類(lèi)給藥的適宜劑型，諸如氣霧劑或定量吸入器。
就本文公開(kāi)的所有式(I)化合物的使用方法而言，每日口服劑量方案優(yōu)選約0.1-約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2-30mg/kg，更優(yōu)選約0.5mg-15mg。每日非腸道劑量方案約0.1-約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2-約30mg/kg且更優(yōu)選約0.5mg-15mmg/kg。每日局部劑量方案優(yōu)選0.1mg-150mg，給藥1-4次，優(yōu)選每日2次或三次。每日吸入劑量方案優(yōu)選約0.01mg/kg-約1mg/kg/天。本領(lǐng)域技術(shù)人員還認(rèn)為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的最佳用量和個(gè)體劑量范圍應(yīng)根據(jù)所治療疾病的性質(zhì)和程度、給藥的劑型、途經(jīng)和部位以及所治療的特定患者來(lái)決定，且這類(lèi)最佳方案可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)來(lái)確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用治療測(cè)定試驗(yàn)的常規(guī)過(guò)程來(lái)確定治療的最佳過(guò)程，即每天將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥確定天數(shù)的劑量的次數(shù)。
還可以將式(I)的新化合物與需要抑制CSBP/p38或細(xì)胞因子抑制或產(chǎn)生的非人的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)療法聯(lián)用。特別用于治療(治療性或預(yù)防性)哺乳動(dòng)物的CSBP/p38介導(dǎo)的疾病包括諸如本文治療方法部分中所述的那些疾病，而特別是病毒感染。這類(lèi)病毒的實(shí)例包括但不限于慢病毒感染，諸如馬傳染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或綿羊慢性進(jìn)行性肺炎病毒；或反錄病毒感染，諸如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒；或其它反錄病毒感染。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是對(duì)需要的人治療因人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒導(dǎo)致的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對(duì)所述的人給藥有效量的CBSP/p38抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是對(duì)需要的人治療、包括預(yù)防流行性感冒誘發(fā)的肺炎的方法，該方法包括對(duì)所述的人給藥有效量的CBSP/p38抑制劑。
本發(fā)明還涉及CBSP/p38激酶抑制劑在治療包括預(yù)防與人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒的病毒感染相關(guān)的炎癥中的用途。
本發(fā)明特別涉及因人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒導(dǎo)致的人病毒感染的治療方法。本發(fā)明特別涉及加劇哮喘(因這類(lèi)感染誘發(fā))、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎的呼吸道病毒感染。盡管已知抑制IL-8或其它細(xì)胞因子可以有益于治療鼻病毒，但是認(rèn)為p38激酶抑制劑在治療HRV或其它導(dǎo)致普通感冒的呼吸道病毒感染中的應(yīng)用是新的。應(yīng)注意本文治療的呼吸道病毒感染還可能與繼發(fā)性細(xì)菌感染有關(guān)，諸如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。
就本文的應(yīng)用而言，治療可以包括用于對(duì)易感這類(lèi)感染的治療組的預(yù)防。還可以包括減輕患者疾病的癥狀、改善疾病的癥狀、減輕疾病的嚴(yán)重程度、降低發(fā)病率或任何其它疾病情況的改變，從而改善治療效果。
應(yīng)注意本文的治療并不涉及消除或治療病毒生物體自身，而是涉及治療加劇其它疾病或疾病癥狀的呼吸道病毒感染，諸如哮喘(因這類(lèi)感染誘發(fā))、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎。
本文優(yōu)選治療的病毒為人鼻病毒感染(HRV)或呼吸道合胞病毒(RSV)。
現(xiàn)在參照下面的生物實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于解釋而非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。
生物實(shí)施例可以通過(guò)下列體外試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞因子的作用白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF)的試驗(yàn)在本領(lǐng)域中眾所周知，且可以在許多公開(kāi)文獻(xiàn)和專(zhuān)利中找到。本文所用的有代表性的合適的試驗(yàn)描述在A(yíng)dams等人.，US 5,593,992中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
白細(xì)胞介素-1(IL-1)按照Colotta等人，J Immunol，132，936(1984)中所述的步驟分離人外周血單核細(xì)胞并從來(lái)自志愿者供體的新鮮血液制品或從血庫(kù)棕黃層中純化它們。將這些單核細(xì)胞(1×106)以1-2百萬(wàn)個(gè)/ml/孔的濃度平板固定在24-孔平板中。使細(xì)胞粘著2小時(shí)，此后通過(guò)適度洗滌除去未粘著的細(xì)胞。然后向細(xì)胞中加入測(cè)試化合物1小時(shí)，此后加入脂多糖(50ng/ml)，并將培養(yǎng)物在37℃下再保溫24小時(shí)。在該期限結(jié)束時(shí)，取出培養(yǎng)物上清液并純化細(xì)胞和所有細(xì)胞碎片。然后使用Simon等人，J.Immunol.Methods，84，85，(1985)中的方法(基于IL-1刺激產(chǎn)生分泌IL-2的細(xì)胞系(EL-4)的白細(xì)胞介素2的能力，與A23187離子載體一致)或Lee等人，J.ImmunoTherapy，6(1)，1-12(1990)中的方法(ELISA試驗(yàn))立即檢測(cè)培養(yǎng)物上清液的IL-1生物活性。
體內(nèi)TNF試驗(yàn)(1)Griswold等人，Drugs Under Exp.and Clinical Res.，XIX(6)，243-248(1993)；或(2)Boehm等人，Journal Of Medicinal Chemistry 39，3929-3937(1996)；將這些文獻(xiàn)公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
LPS-誘導(dǎo)的小鼠和大鼠體內(nèi)的TNFα產(chǎn)生為了評(píng)價(jià)體內(nèi)抑制LPS-誘導(dǎo)的嚙齒動(dòng)物TNFα產(chǎn)生，給小鼠和大鼠注射LPS。
小鼠方法用化合物或載體預(yù)處理來(lái)自Charles River Laboratories的雄性Balb/c小鼠(30分鐘)。30分鐘預(yù)處理后，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥小鼠25ug/小鼠在25ul磷酸緩沖鹽水(pH7.0)中的LPS(脂多糖，來(lái)自大腸埃希氏桿菌血清型(Esherichiacoli Serotype)055-85，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)。2小時(shí)后，通過(guò)吸入CO2處死小鼠并通過(guò)放血入肝素化血液收集管采血樣且儲(chǔ)存在冰上。離心血樣并收集血漿且儲(chǔ)存在-20℃下至使用ELISA檢測(cè)TNFα為止。
大鼠方法用化合物或載體在不同時(shí)間時(shí)預(yù)處理來(lái)自Charles River Laboratories的雄性L(fǎng)ewis大鼠。在確定的預(yù)處理時(shí)間后，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥大鼠3.0mg/kg LPS(脂多糖，來(lái)自大腸埃希氏桿菌血清型(Esherichia coli Serotype)055-85，SigmaChemical Co.，St Louis，MO)。2小時(shí)后，通過(guò)吸入CO2處死大鼠并在注射LPS后90分鐘時(shí)通過(guò)心臟穿刺從每一只大鼠中采集肝素化全血。離心血樣并收集血漿以便通過(guò)ELISA分析TNFα水平。
ELISA方法使用如Olivera等人，Circ.Shock，37，301-306，(1992)中所述的夾心式ELISA、應(yīng)用倉(cāng)鼠單克隆抗鼠TNFα(Genzyme，Boston，MA)作為俘獲抗體和多克隆家兔抗鼠TNFα(Genzyme)作為二次抗體測(cè)定TNFα水平，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。為了進(jìn)行檢測(cè)，加入過(guò)氧化物酶-結(jié)合的山羊抗家兔抗體(Pierce，Rockford，IL)，隨后加入過(guò)氧化物酶底物(含有1％過(guò)氧化脲的1mg/ml鄰苯二胺)。根據(jù)使用重組鼠TNFα(Genzyme)生成的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算來(lái)自每只動(dòng)物的血漿樣品中的TNFα濃度。
LPS-刺激的人全血中細(xì)胞因子的產(chǎn)生試驗(yàn)制備10X濃度的測(cè)試化合物濃度并制備1ug/ml的LPS(終濃度50ng/mlLPS)且將在50uL體積中的它們加入到1.5mL微量離心管中。肝素化人全血獲自健康志愿者并將其分入含有在0.4mL體積中的化合物和LPS的微量離心管中，且在37℃下保溫這些管。在4小時(shí)保溫后，在TOMY微量離心管中以5000rpm將這些管離心5分鐘，抽出血漿并冷凍在-80℃下。
細(xì)胞因子測(cè)定使用標(biāo)準(zhǔn)化ELISA技術(shù)對(duì)IL-1和/或TNF進(jìn)行定量。將自我(in-house)ELISA試劑盒用于檢測(cè)人IL-1和TNF。根據(jù)適宜細(xì)胞因子的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)確定IL-1或TNF濃度并通過(guò)線(xiàn)性回歸分析計(jì)算測(cè)試化合物的IC50值(抑制50％的LPS-刺激的細(xì)胞因子產(chǎn)生的濃度)。
CSBP/p38激酶試驗(yàn)本試驗(yàn)測(cè)定CSBP/p38-催化的32P由[a-32P]ATP轉(zhuǎn)移至具有如下序列的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-衍生肽(T669)的蘇氨酸殘基上KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(661-681位殘基)。(參見(jiàn)Gallagher等人，″Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl ImidazolesInhibition of CSBP kinase″，BioOrganic&Medicinal Chemistry，1997，5，49-64)。
使反應(yīng)在96孔圓底平板(來(lái)自Coming)內(nèi)30ml體積中進(jìn)行。反應(yīng)體系含有(以終濃度計(jì))25mM Hepes，pH 7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(p38的Km[ATP](參見(jiàn)Lee等人，Nature 300，n72 pg.639-746(Dec.1994))；2.5uCi的[g-32P]ATP；0.2 mM原釩酸鈉；1mM DTT；0.1％BSA；10％甘油；0.67mMT669肽；和2-4nM酵母表達(dá)的、活化和純化的p38。通過(guò)添加[γ-32P]Mg/ATP啟動(dòng)反應(yīng)并在37℃下保溫25分鐘。將抑制劑(溶于DMSO)與該反應(yīng)混合物一起在冰上保溫30分鐘，此后加入32P-ATP。DMSO終濃度為0.16％。通過(guò)添加10ul的0.3M磷酸使反應(yīng)終止，并通過(guò)在p81磷酸纖維素濾膜上俘獲磷酸化的肽來(lái)將磷酸化的肽從反應(yīng)中分離。用75mM磷酸洗滌濾膜，并使用β閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)引入的32P進(jìn)行定量。在這些條件下，確定p38的特異性活性通常為400-450pmol/pmol酶，且該活性呈線(xiàn)性高達(dá)2小時(shí)的保溫期限。在扣除沒(méi)有底物存在的情況下產(chǎn)生的10-15％的總值的值后得到激酶活性值。
在此試驗(yàn)中，證明實(shí)施例11和12與實(shí)施例9和10相比具有明顯更小的活性，然而在本發(fā)明的上下文中它們被視為是活性的抑制劑。例如，證明實(shí)施例9的化合物具有0.06uM的IC50；證明實(shí)施例10具有0.2uM的IC50；實(shí)施例11為5uM的IC50，并且實(shí)施例12為13.35的IC50。
創(chuàng)傷性腦損傷試驗(yàn)中的TNF-α本試驗(yàn)提供了對(duì)腫瘤壞死因子mRNA在特定腦區(qū)域中表達(dá)的檢驗(yàn)，所述的特定腦區(qū)域?yàn)榻?jīng)實(shí)驗(yàn)誘發(fā)的大鼠外側(cè)液-叩擊創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。由于TNF-α能夠誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)并刺激其它細(xì)胞因子從活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞中釋放，所以這種創(chuàng)傷后TNF-α基因表達(dá)的改變?cè)趯?duì)CNS損傷的急性和復(fù)發(fā)性反應(yīng)中起重要作用。合適的試驗(yàn)可以在WO 97/35856中找到，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
IL-1βmRNA的CNS損傷模型本試驗(yàn)的特征在于白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)mRNA在大鼠實(shí)驗(yàn)性外側(cè)液-叩擊創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)后特定腦區(qū)域中的區(qū)域性表達(dá)。從這些試驗(yàn)的結(jié)果顯示在TBI后，IL-1βmRNA的暫時(shí)表達(dá)在特定的腦區(qū)域中受到區(qū)域性刺激。這些細(xì)胞因子、諸如IL-1β的區(qū)域性改變?cè)谀X損傷的創(chuàng)傷后病理性或復(fù)發(fā)性后遺癥中起重要作用。合適的試驗(yàn)可以在WO 97/35856中找到，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
血管發(fā)生試驗(yàn)WO 97/32583中描述了用于測(cè)定炎癥性血管發(fā)生的試驗(yàn)，該試驗(yàn)可以用于證實(shí)細(xì)胞因子抑制使過(guò)度或不適宜的血管增生終止，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
鼻病毒/流感病毒試驗(yàn)細(xì)胞系、鼻病毒血清型39和流感病毒A/PR/8/34購(gòu)自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)。按照ATCC提供的說(shuō)明、使用購(gòu)自Clonetics Corp.的BEGM(支氣管上皮生長(zhǎng)培養(yǎng)基)培養(yǎng)BEAS-2B細(xì)胞。將用于檢測(cè)和滴定病毒的HELA細(xì)胞培養(yǎng)物維持在含有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺和10mMHEPES緩沖液(MEM)的Eagle′s最低必需培養(yǎng)基中。
將Subauste等人在上述文獻(xiàn)中對(duì)用鼻病毒體外感染人支氣管表皮細(xì)胞所報(bào)導(dǎo)的改進(jìn)方法用于這些研究中。將BEAS-2B細(xì)胞(2×105/孔)在膠原蛋白包被的孔中培養(yǎng)24小時(shí)，此后用鼻病毒感染。將鼻病毒血清型39加入到細(xì)胞培養(yǎng)物中于34℃下培養(yǎng)1小時(shí)，此后用新鮮培養(yǎng)基取代接種物并將培養(yǎng)物在34℃下再培養(yǎng)72小時(shí)。通過(guò)ELISA、使用商購(gòu)試劑盒(R & D Systems)檢測(cè)在72小時(shí)感染后收集的上清液中的細(xì)胞因子蛋白質(zhì)濃度。還使用微量滴定試驗(yàn)在HELA細(xì)胞培養(yǎng)物中測(cè)定了病毒產(chǎn)率(Subauste等人，文獻(xiàn)同上，1995)。在用p38激酶抑制劑處理的培養(yǎng)物中，在感染前30分鐘加入藥物。制備化合物在DMSO中的儲(chǔ)備溶液(10mM藥物)并儲(chǔ)存在-20℃下。
為了檢測(cè)p38激酶，在不含生長(zhǎng)因子和添加劑的基礎(chǔ)培養(yǎng)基中保溫培養(yǎng)物以降低活化p38激酶的內(nèi)源性水平。在加入鼻病毒后的不同時(shí)間點(diǎn)處收集細(xì)胞。使用商購(gòu)試劑盒分析通過(guò)免疫印跡檢測(cè)的酪氨酸磷酸化p38激酶且按照制造商的說(shuō)明進(jìn)行(PhosphoPlus p38 MAPK Antibody KitNew EnglandBioLabs Inc.)。
在某些實(shí)驗(yàn)中，用流感病毒(菌株A/PR/8/34)取代鼻病毒感染BEAS-2B細(xì)胞。在感染后48小時(shí)和72小時(shí)收集培養(yǎng)物上清液并如上所述通過(guò)ELISA檢測(cè)細(xì)胞因子。
細(xì)胞和病毒使流感A/PR/8/34亞型H1N1(VR-95美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心，Rockville，MD)生長(zhǎng)在10日齡小雞卵的尿囊腔中。在37℃下培養(yǎng)并在4℃下冷凍2 1/2小時(shí)后，收集尿囊液、合并且離心(1,000rcf；15分鐘；4℃)以除去細(xì)胞。等分上清液并儲(chǔ)存在-70℃下。病毒的儲(chǔ)備培養(yǎng)物滴定度為1.0×1010組織培養(yǎng)感染量/ml(TCID50)接種方法4-6周齡雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠獲自Charles River，Raleigh，NC。使動(dòng)物經(jīng)鼻內(nèi)感染。通過(guò)腹膜內(nèi)注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，F(xiàn)ort Dodge，Ia)和賽拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission，Ks)使小鼠麻醉，且然后用稀釋在20ul的PBS中的PR8的100TCID50接種。每天觀(guān)察動(dòng)物的感染跡象。所有動(dòng)物研究均得到SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional AnimalCare和Use Committee的批準(zhǔn)。
病毒滴定在感染后的不同時(shí)間時(shí)處死動(dòng)物并以無(wú)菌方式采集肺。將組織在含有1微米玻璃珠(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1ml Eagles最低必需培養(yǎng)基的小瓶?jī)?nèi)勻化。通過(guò)在4℃下以1,000rcf離心15分鐘以?xún)艋?xì)胞碎片，并在Madin-Darby犬腎(MDCK)細(xì)胞上連續(xù)稀釋上清液。在37℃(5％CO2)下保溫5天后，在每孔中加入50μl 0.5％雞紅細(xì)胞，并在室溫下1小時(shí)后讀取凝集作用。將病毒滴定度表示為通過(guò)邏輯回歸計(jì)算的50％組織培養(yǎng)感染量(TCID50)。
ELISA通過(guò)定量ELISA、使用商購(gòu)試劑盒測(cè)定細(xì)胞因子濃度。使用在PBS中的組織minser勻化耳樣品。通過(guò)以14,000rpm離心5分鐘凈化細(xì)胞碎片。如制造商所述測(cè)定細(xì)胞因子濃度和閾值；IL-6、IFN-γ和KC(R&D Systems，Minneapolis，MN)。
髓過(guò)氧化物酶試驗(yàn)如Bradley等人(1982)所述動(dòng)態(tài)測(cè)定髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性。簡(jiǎn)單的說(shuō)，在溶于0.5m磷酸鉀緩沖液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)的十六烷基三甲基-溴化銨(HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)中勻化家兔角膜。在勻化后，使樣品進(jìn)行冷凍-融化-超聲處理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，Il)3次。然后通過(guò)在4℃下以12,500xg離心15分鐘使上清液澄清。通過(guò)鄰聯(lián)二茴香胺二鹽酸鹽(ODI)0.175mg/ml(SigmaChemical Co.St.Louis，Mo)與0.0002％過(guò)氧化氫(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)的反應(yīng)過(guò)程中吸收度的比色改變測(cè)定MPO酶活性。通過(guò)使用安裝了溫度控制裝置的Beckman Du 640分光光度計(jì)(Fullerton，Ca.)進(jìn)行測(cè)定。將檢測(cè)的50ul物質(zhì)加入到950ul的ODI中并在25℃下的460nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度改變，期限為2分鐘。
整體體積描記法(Plethysomography)將流感病毒感染的小鼠放入內(nèi)部體積約為350-ml的整體體積描記箱中。使1 1/分鐘的偏氣流施加在箱上并測(cè)定流量改變，且使用Buxco XA數(shù)據(jù)獲取和呼吸分析系統(tǒng)(Buxco Electronics，Sharon，CT)記錄。使動(dòng)物適應(yīng)體積描記箱2分鐘，此后記錄氣流數(shù)據(jù)。將氣道測(cè)定值計(jì)算為Penh(增強(qiáng)間歇(enhancedpause))。已經(jīng)預(yù)先將Penh表示為氣道阻塞的指標(biāo)且與胸膜內(nèi)壓增加有關(guān)。Penh計(jì)算的算法如下Penh＝[(呼氣時(shí)間/松弛時(shí)間)-1]×(呼氣流量峰值/吸氣流量峰值)，其中松弛時(shí)間為呼出70％潮氣量所需的時(shí)間。
動(dòng)脈氧飽和度的測(cè)定如所述的將帶有舌傳感器的Nonin獸醫(yī)用手控脈搏血氧計(jì)8500V(NoninMedical，Inc.，Plymouth MN)用于測(cè)定每日動(dòng)脈氧飽和度％SpO2(Sidwell等人1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36473-476)。
其它數(shù)據(jù)和試驗(yàn)的改進(jìn)可以在2000年9月15日提交的PCT/US00/25386(WO01/19322)中找到，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
熒光各向異性激酶結(jié)合試驗(yàn)將CSBP激酶、熒光配體和可變濃度的測(cè)試化合物共同保溫以達(dá)到熱力學(xué)平衡，使得在沒(méi)有測(cè)試化合物存在的條件下，熒光配體顯著與酶結(jié)合(＞50％)，而在有足夠濃度(＞10x Ki)的有效抑制劑存在的條件下，未結(jié)合熒光配體的各向異性可測(cè)定地與結(jié)合值不同。
激酶的濃度優(yōu)選應(yīng)≥1x Kf。所需熒光配體的濃度將取決于所用的測(cè)試設(shè)備以及熒光和物化特性。所用的濃度必須低于激酶的濃度且優(yōu)選低于激酶濃度的一半。
典型方案為將所有成分溶于緩沖液，其最終組成為62.5mM HEPES，pH7.5、1.25mM CHAPS、1.25mM DTT、12.5mM MgCl23.3％DMSO。
p38酶的濃度12nM熒光配體濃度5nM測(cè)試化合物濃度0.1nM-100uM在NUNC384孔黑色微量滴定板內(nèi)將成分在30ul終體積中保溫至達(dá)到平衡(5-30分鐘)用LJL Acquest讀取熒光各向異性。
定義Ki＝抑制劑結(jié)合的解離常數(shù)Kf＝熒光配體結(jié)合的解離常數(shù)熒光配體為下列化合物
它來(lái)源于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和若丹明綠。
在此試驗(yàn)中測(cè)試式(I)和(Ia)的代表性化合物。實(shí)施例3-7證明具有7.8至8.8的pKi。此試驗(yàn)中的pKi為文中所確定的Ki術(shù)語(yǔ)的負(fù)對(duì)數(shù)。
在此試驗(yàn)中，實(shí)施例12-14和18-20都表示出正的IC50值，并且在活性上都小于1微摩爾。在此試驗(yàn)中實(shí)施例2、8、9、15(g)、實(shí)施例17作為兩種構(gòu)象異構(gòu)體顯示pKi分別為7.7和7.9；并且實(shí)施例21、23和24并沒(méi)有在此試驗(yàn)中測(cè)定。
合成實(shí)施例現(xiàn)在參照下列實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于解釋而并非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。所有溫度均以攝氏溫度給出，所有溶劑均為可獲得的最高純度的溶劑且如果必要所有反應(yīng)均在無(wú)水條件下和氬(Ar)氣環(huán)境中進(jìn)行。
使用Bruker AM 400分光計(jì)或Bruker AVANCE 400記錄400MHz下的1H-NMR(下文″NMR″)波譜。所示的峰的多重性s＝單峰；d＝雙峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；且br表示寬單峰。如在每個(gè)試驗(yàn)中所述的在溶劑混合物中的Merck硅膠60(230-400目)或等價(jià)物上進(jìn)行快速色譜法。
satd＝飽和；aq＝含水的；NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌；SPE＝固相萃取物；其它縮寫(xiě)如在A(yíng)CS StyleGuide(American Chemical Society，Washington，DC，1986)中所述。
一般方法A)LC/MS(液相色譜法/質(zhì)譜法)在正離子電噴射模式中操作的水ZQ質(zhì)譜儀，質(zhì)量范圍100-1000amu。
UV波長(zhǎng)215-330nM柱3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS流速3ml/分鐘注入體積5ul溶劑A95％乙腈+0.05％甲酸溶劑B0.1％甲酸+10mM乙酸銨梯度0％A/0.7分鐘，0-100％A/3.5分鐘，100％A/1.1分鐘，100-0％A/0.2分鐘
B)質(zhì)量控制的自動(dòng)的(Mass Directed Automated)制備型HPLC柱，條件和洗脫液所用的制備柱是8upelcosil ABZplus(10cm×2.12cm內(nèi)徑；粒度5μm)UV探測(cè)波長(zhǎng)200-320nM流速20ml/分鐘注入體積0.5ml溶劑A0.1％甲酸溶劑B95％乙腈+0.05％甲酸使用方案1中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I)化合物已被制備式(I)和(Ia)化合物實(shí)施例17-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 1a)4，6-二溴-3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)吡啶 標(biāo)題化合物的制備是如WO 02/058695中所述的合成的，將其公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
1b)3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯
在氮?dú)庀?，?10°，將正丁基鋰的己烷溶液(1.6體積摩爾濃度(下文“M”)，3.75毫升(下文“ml”)，6.0毫摩爾(下文“mmol”))加入到二-異丙基胺(0.84ml，6.0mmol)的干燥的THF(15ml)溶液中。5分鐘(下文“min”)后，將溶液冷卻至-70°并滴加乙酸叔丁酯(0.5ml，3.71mmol)。于-70℃攪拌10分鐘后，在氮?dú)庀录尤?，6-二溴-3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)吡啶(0.405克(下文“g”)，0.92mmol)的干燥THF(15ml)溶液，將混合物于-70°攪拌2小時(shí)。加入冰醋酸(2ml)，并使溫度升至22°，并真空蒸發(fā)該溶液。將殘余物在二氧化硅(50g)上通過(guò)柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(9∶1)-(5∶1)洗脫，得到油狀產(chǎn)物(0.21g)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75(1H，s)，7.48-7.25(4H，3xm)，2.94，2.75(2H，2xm)，2.38，2.22(2H，2xm)，1.36(9H，s)。
LC/MS Rt3.91分鐘m/z 474/6/8[MH+]1c)3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸 將3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯(3.86g，8.116mmol)溶于三氟乙酸-水(9∶1，25ml)中，并使溶液靜置約3小時(shí)(下文“h)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(70g)上通過(guò)柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(5∶1)-(3∶1)洗脫，得到樹(shù)膠狀的產(chǎn)物(1.39g)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(1H，br s)，7.78(1H，s)，7.46(1H，dd)，7.38(1H，dt)，7.32(1H，dt)，7.27(1H，dd)，2.97，2.80(2H，2xm)，2.52，2.39(2H，2xm)。
1d)N-(2-氯苯基)-3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酰胺 將3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸(1.09g，2.603mmol)溶于甲苯(25ml)-甲醇(5ml)中，并加入2M三甲基硅烷基-重氮甲烷的己烷溶液(5ml)，并使溶液靜置約0.5小時(shí)。真空蒸發(fā)該溶液，并將生成的油狀物再溶于二氯甲烷(25ml)中。于22°將此溶液慢慢加入到三甲基鋁-2-氯苯胺絡(luò)合物[通過(guò)將2M三甲基鋁的甲苯(2.6ml)溶液加入到2-氯苯胺(0.55ml，5.188mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中制備得到]中，并在氮?dú)庀?，?2°將溶液攪拌20小時(shí)。加入水(15ml)(首先非常緩慢)，隨后通過(guò)加入足量的2M鹽酸以溶解所有沉淀的鋁鹽。分離有機(jī)相，并將水相進(jìn)一步用二氯甲烷(60ml)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，并將油狀殘余物在二氧化硅(50g)上通過(guò)柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-70∶30)洗脫，得到樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(0.95g，69％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，br d)7.79(1H，s)，7.52-7.20(7H，m)，7.02(1H，br t)，3.13-2.93(2H，2xm)和2.65-2.43(2H，2xm)。
LC/MS Rt3.81分鐘m/z 527/529/531/533[MH+]1e)7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 將N-(2-氯苯基)-3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酰胺(942mg，1.78mmol)分成六份，并將每份溶于DMF(3ml)中，并用碳酸鉀(50mg，0.362mmol)和碘化亞銅(I)(15mg，0.079mmol)處理，并于180°在Smith Creator微波中加熱15分鐘。然后合并所有的反應(yīng)并真空蒸發(fā)。將殘余物用水(15ml)處理，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將萃取液通過(guò)疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(20g)上通過(guò)柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度(100∶0-0∶100)洗脫。(70∶30)得到白色泡沫狀產(chǎn)物(406mg，51％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.63(1H，m)，7.53-7.30(7H，m)，6.32(1H，s)，3.05-2.68(4H，2xm)。
LC/MS Rt3.55分鐘m/z 447/449/451[MH+]實(shí)施例27-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮
將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(30mg，0.067mmol)的四氯化碳(5ml)溶液用NBS(15mg)和AIBN(1.1 mg)處理，并加熱回流1.5小時(shí)。加入DBU(10μl)，冷卻混合物，并加入二氯甲烷(5ml)，隨后加入8％碳酸氫鈉(10ml)。將混合物通過(guò)疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)，得到灰白色固體的產(chǎn)物。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75-7.69(1H，m)，7.60-7.33(8H，m)，6.75(1H，d)，6.65(1H，s)LC/MS Rt3.50分鐘m/z 445/447/449[MH+]實(shí)施例31，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(38mg，0.085mmol)溶于NMP(2ml)中，并加入絲氨醇(2-氨基-1，3-丙二醇)(35mg，0.384mmol)，并將溶液于220°在Smith creator微波中加熱0.5小時(shí)。冷卻后，將溶液加入到水(12ml)中，并用二氯甲烷(10ml)萃取。將混合物通過(guò)疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)SPE(SiO2，10g)純化，用二氯甲烷-甲醇(98∶2)洗脫，得到樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(9mg，23％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69-7.65(1H，m)，7.55-7.30(8H，m)，6.37(1H，d)，5.43(1H，s)，5.30(1H，br d)，3.90(1H，m)，3.80-3.68(4H，m)，1.63(2H，br s).
LC/MS Rt2.84分鐘m/z 456/458[MH+]實(shí)施例4N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(38mg，0.085mmol)溶于NMP(2ml)中，并加入N-乙酰基乙二胺(300mg，2.938mmol)，并將溶液于220°在Smith creator微波中加熱約0.5小時(shí)。使用真空離心機(jī)除去NMP，并將殘余物在8％碳酸氫鈉(6ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配。將混合物通過(guò)疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(10g)上通過(guò)柱色譜法純化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脫，得到粗產(chǎn)物。將其通過(guò)色譜法在SCX-2硅膠(0.5g)上進(jìn)一步純化。用甲醇洗脫不純物，并用2M氨水的甲醇溶液洗脫，得到白色固體的產(chǎn)物(12.7mg，32％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68(1H，m)，7.58-7.37(7H，m)，7.33(1 H，m)，6.65(1H，br s)，6.38(1H，d)，5.35(1H，s)，5.14(1H，br t)，3.47-3.28(4H，m)，1.73(3H，s)。
LC/MS Rt2.96分鐘m/z 467/469[MH+]實(shí)施例51，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮，甲酸鹽
將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(150mg，0.336mmol)溶于NMP(5ml)中，并加入2-氨基甲基咪唑二鹽酸鹽(286mg，1.682mmol)和碳酸鉀(280mg，2.026mmol)，并將混合物于220°在Smith creator微波中加熱約0.5小時(shí)。將混合物加入到水中，并用二氯甲烷(1×10ml，1×5ml)萃取，并將二氯甲烷萃取液通過(guò)疏水性玻璃料，并真空蒸發(fā)。將粗殘余物通過(guò)SCX-2藥筒(cartridge)(5g)，用甲醇洗脫，隨后通過(guò)2M氨水的甲醇溶液洗脫該粗產(chǎn)物。將其通過(guò)質(zhì)量控制的(mass directed)autoprep純化，得到樹(shù)膠狀的產(chǎn)物(5.5mg，3.5％)。
NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.32(＞1H，s)，7.75-7.68(1H，m)，7.64-7.35(7H，m)，7.31(1H，ddd)，7.12(2H，s)，6.33(1H，d)，5.63(1H，s)，4.60(2H，s)。
LC/MS Rt2.41分鐘m/z 462/464[MH+]實(shí)施例61，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮，甲酸鹽 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(59mg，0.132mmol)溶于NMP(2ml)中，并加入N-異丙基乙二胺(0.2ml，1.603mmol)，并將混合物于220°在Smith creator微波中加熱0.5小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物通過(guò)SCX-2藥筒(20g)，最初用甲醇洗脫，隨后通過(guò)2M氨水的甲醇溶液洗脫該粗產(chǎn)物。將其通過(guò)質(zhì)量控制的autoprep(根據(jù)一般方法B)純化，得到樹(shù)膠狀的產(chǎn)物(12.6mg，19％)。
NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.33(1H，s)，7.78-7.72(1H，m)，7.67-7.40(8H，m)，6.36(1H，dd)，5.68(1H，br s)，3.72-3.50(2H，m)，3.26(1H，m)，3.20-3.10(2H，m)，1.10(6H，2xd)。
LC/MS Rt2.53分鐘m/z 467/469[MH+]實(shí)施例71，5-雙(2-氯苯基)-7-基-氨基-1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮與2M氨水(ammonia)的MeOH溶液反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS Rt3.00分鐘m/z 382/384[MH+]實(shí)施例81，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 在Smith creator微波中于220°，將溶于NMP中的7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮與氯離子反應(yīng)約30分鐘。通過(guò)實(shí)施例5的方法分離得到標(biāo)題化合物。
LC/MS Rt3.49分鐘m/z 401/403/405[MH+]
使用方案2中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I，X＝H)化合物已被制備實(shí)施例91-芐基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮 5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮是根據(jù)Lesher等人，在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,560,691中所公開(kāi)的內(nèi)容制備得到的，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考(0.111g，0.5mmol)，并將其溶于DMF(2mL)中，并在氬氣下攪拌。加入碳酸鉀(0.066g，0.5mmol)，并將混合物在油浴中于100℃加熱1小時(shí)。加入芐基溴(0.086g，0.5mmol)，并將該加熱繼續(xù)6小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物通過(guò)制備型hplc進(jìn)行純化。在將含所需產(chǎn)物的級(jí)分(fractions)蒸發(fā)后，將殘余物在乙酸乙酯和5％K2CO3之間分配，將有機(jī)相用水、鹽水洗，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，然后將其由二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。mp 101-102℃。
實(shí)施例10 1，5-二苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮是根據(jù)Lesher等人，在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,560,691中所公開(kāi)的內(nèi)容制備得到的，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考(0.111g，0.5mmol)，并將其溶于CH2Cl2(5mL)中，并在氬氣下攪拌。加入苯基硼酸(0.376g，3.0mmol)、三乙胺(0.42mL，3mmol)和醋酸銅(0.362g，2mmol)，并將混合物在氬氣下于室溫下攪拌3周。真空除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)相用水、鹽水洗，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，然后將其通過(guò)用乙酸乙酯/己烷的快速色譜法，得到黃褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。mp 196-197℃。
實(shí)施例111-甲基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮 該標(biāo)題化合物是根據(jù)Lesher等人，在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,560,691中所公開(kāi)的內(nèi)容制備得到的，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
實(shí)施例125-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮 該標(biāo)題化合物是根據(jù)Lesher等人，在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,560,691中所公開(kāi)的內(nèi)容制備得到的，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
使用方案4中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I，X＝H)化合物已被制備實(shí)施例131，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮
13a)N-(4-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺 將三乙胺(6.8mL，48.6mmol)加入到4-氯-2-氨基吡啶11(Townsend，L.B.等人Synthetic Commun.1997 27，861-870)(5g，38.9mmol)的二氯甲烷(75mL)的攪拌溶液中。在冷卻至0℃后，用15分鐘的時(shí)間滴加三甲基乙酰氯(5.3mL，42.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將混合物溫?zé)嶂?3°，并攪拌18小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉洗。干燥有機(jī)層(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到灰白色固體。將其由異丙醚重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(5.5g，67％)。MS(EI)m/e 213，215[M+H]+。
13b)N-(4-氯-3-甲?；?2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺 在氮?dú)夥障?，將?shí)施例13(a)化合物(4g，18.8mmol)的無(wú)水四氫呋喃(40mL)的攪拌溶液冷卻至-78℃。用20分鐘的時(shí)間，滴加1.6M正丁基鋰的己烷(29.4mL，47.0mmol)溶液。再攪拌30分鐘后，用10分鐘的時(shí)間滴加無(wú)水二甲基甲酰胺(4.4mL，56.4mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10mL)溶液。于-78℃攪拌1小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂?3℃。加入6M鹽酸(100mL)，并繼續(xù)攪拌1 5分鐘。除去有機(jī)層，并將水層通過(guò)加入飽和的碳酸鉀調(diào)節(jié)至pH為9-10。將其用乙酸乙酯萃取，并干燥有機(jī)萃取液(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到黃色的半固體。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(4.1g，90％)。MS(EI)m/e 241，243[M+H]+。
13c)3-{4-氯-2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-3-吡啶基}-3-羥基丙酸叔丁酯 于-78℃在氮?dú)夥障?，?.6M正丁基鋰的己烷溶液(19.7mL，31.5mmol)滴加至二異丙基胺(4.4mL，31.5mmol)的無(wú)水四氫呋喃(30mL)的攪拌溶液中。在溫?zé)嶂?3°后，將溶液重新冷卻至-78℃，并滴加乙酸叔丁酯(4.25mL，31.5mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10mL)溶液。15分鐘后，滴加實(shí)施例13(b)化合物(3.61g，15mmol)的無(wú)水四氫呋喃(15mL)溶液。將混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后使其溫?zé)嶂?3°，并倒入到水中。將其用醚萃取，并將有機(jī)萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用醚研磨并過(guò)濾，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.78g，71％)。
母液經(jīng)快速色譜法(硅膠，3∶2乙酸乙酯/石油醚)，得到第二批產(chǎn)量(0.6g，11％)。MS(EI)m/e 357，359[M+H]+。
13d)5-氯[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將實(shí)施例13(c)化合物(3.5g，9.8mmol)的3M鹽酸(40mL)的攪拌溶液回流2.5小時(shí)。在冷卻至23°后，將混合物通過(guò)加入飽和的碳酸鉀調(diào)節(jié)至pH為8。將其過(guò)濾并將固體用水洗隨后用醚洗，然后于60℃真空干燥，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1.04g，59％)。MS(EI)m/e 181，183[M+H]+。
13e)5-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將實(shí)施例13(d)化合物(0.25g，1.38mmol)，4-氟苯基硼酸(0.23g，1.66mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.08g，0.07mmol)和2M碳酸鉀(1.87mL，3.74mmol)的乙二醇二甲醚(5mL)的攪拌混合物回流24小時(shí)。將混合物用氯仿(200mL)、甲醇(75mL)和5％碳酸鈉(75mL)稀釋?zhuān)缓蠹訜嶂敝了械墓腆w物質(zhì)都溶解。分離兩層，并干燥有機(jī)層(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用甲醇研磨，并過(guò)濾得到灰色固體的標(biāo)題化合物(0.27g，80％)。MS(EI)m/e 241[M+H]+。
13f)1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將實(shí)施例13(e)化合物(0.1g，0.42mmol)、4-氟苯基硼酸(0.12g，0.83mmol)、三乙胺(0.12mL，0.83mmol)、吡啶(0.07mL，0.83mL)、乙酸銅(II)(0.15g，0.83mmol)和粉末狀4篩的二氯甲烷(5mL)混合物于室溫下攪拌7小時(shí)。加入更多量的氟代苯基硼酸(0.06g)、乙酸銅(II)(0.075g)和粉末狀4篩，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將混合物按照如上再處理，并進(jìn)一步攪拌5小時(shí)，然后用二氯甲烷(20mL)稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)西萊特墊過(guò)濾。將濾液用飽和的碳酸鈉和水洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到棕色固體。經(jīng)快速色譜法(硅膠，2∶1石油醚/乙酸乙酯)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.05g，36％)。MS(EI)m/e 335[M+H]+。1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ8.46(d，J＝5Hz，1H)，7.85(d，J＝10Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.31-7.49(m，6H)，7.27(d，J＝5Hz，1H)，6.77(d，J＝10Hz，1H)。
實(shí)施例14
5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮的制備14a)5-(2，4-二氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 按照實(shí)施例13(e)的步驟，除了用2，4-二氟苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.1g，26％)。MS(EI)m/e 259[M+H]+。
14b)5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 按照實(shí)施例13(f)的步驟，除了用實(shí)施例14(a)化合物代替實(shí)施例13(e)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.04g，32％)。MS(EI)m/e 353[M+H]+。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.50(d，1H)，7.50-7.69(m，3H)，7.28-7.44(m，6H)，6.78(d，1H)。
使用方案6中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I)化合物已被制備實(shí)施例151，5-二苯基-1H-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2-酮 15a)N-(2-氯苯基)-3-(2，6-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺
將3-(2，6-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸(如WO02/058695中所描述，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考)(6.65g，19.67mmol)溶于氯仿(150ml)中，并加入亞硫酰二氯(15ml)，并將溶液加熱回流2小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物與氯仿(30ml)共蒸發(fā)。將如此形成的?；热苡诼确?40ml)中，并滴加至2-氯苯胺(5ml，47.53mmol)和二-異丙基-乙胺(10ml，57.43mmol)的氯仿(150ml)溶液中，并將溶液于22°靜置17小時(shí)。將均質(zhì)溶液用2M鹽酸(100ml)洗，通過(guò)疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)有機(jī)相，得到深色固體的標(biāo)題化合物(7.53g，86％)。
LC/MS Rt3.81分鐘m/z 446/448/450[MH+]15b)5-溴-1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮 將N-(2-氯苯基)-3-(2，6-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.40g，3.128mmol)、碘化亞銅(I)(0.895g，4.694mmol)和碳酸鉀(0.865g，6.259mmol)的DMF(15ml)溶液加熱回流30分鐘。冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物用2M鹽酸(80ml)處理，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。將萃取液通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸發(fā)，并將殘余物在二氧化硅(50g)上經(jīng)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度(100∶0-50∶50)洗脫，得到白色固體的產(chǎn)物(0.714g，62％)。
LC/MS Rt3.46分鐘m/z 366/368/370[MH+]15c)1，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮 將5-溴-1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(2.10g，5.728mmol)和2-氯苯基硼酸(1.77g，11.32mmol)溶于甲苯(40ml)-乙醇(15ml)中，并加入1M碳酸鈉水溶液(15ml)。將氮?dú)馔ㄈ氲交旌衔镏?分鐘，然后在氮?dú)庀录尤胨?三苯基膦)-鈀(O)(0.3g)，并將混合物回流攪拌3.5小時(shí)。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，并將殘余物在二氧化硅(70g)上通過(guò)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.98g，87％)。
LC/MS Rt3.67分鐘m/z 398/400[MH+]15d)1，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮 將1，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(0.85g，2.134mmol)和二氧化錳(5g)在氯苯(50ml)中加熱回流17小時(shí)。冷卻后，真空除去氯苯，將乙酸乙酯(80ml)加入到殘余物中，然后通過(guò)西萊特過(guò)濾。真空蒸發(fā)濾液，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.82g，97％)。
LC/MS Rt3.54分鐘m/z 396/398/400[MH+]15e)1，5-雙(2-氯苯基)-7-羥基-2(1H)-喹啉酮 在氮?dú)庀?，?，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(0.863g，2.178mmo))溶于二氯甲烷(40m))中，并慢慢加入1M三溴化硼的二氯甲烷(12ml)溶液。將溶液于21°攪拌4小時(shí)，然后用甲醇(3ml)和冰(25g)小心地終止。將混合物通過(guò)疏水性玻璃料，并將水相進(jìn)一步用二氯甲烷(20ml)萃取，并通過(guò)疏水性玻璃料。合并二氯甲烷萃取液并真空蒸發(fā)，得到深色固體的標(biāo)題化合物(0.784g，94％)。
LC/MS Rt3.40分鐘m/z 382/4[MH+]15f)1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉基三氟甲磺酸酯 將1，5-雙(2-氯苯基)-7-羥基-2(1H)-喹啉酮(0.216g，0.565mmol)和三乙胺(4ml)溶于二氯甲烷(30ml)中，并加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.403g，1.128mmol)，將生成的溶液于22°攪拌1小時(shí)，并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(50g)上經(jīng)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度(100∶0-50∶50)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.14g，48％)。
LC/MS Rt2.84分鐘m/z 456/458[MH+]15g)1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮 在130°下，將1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(50mg，0.097mmol)、絲氨醇(44mg，0.483mmol)、消旋BINAP(74mg，0.119mmol)、乙酸鈀(II)(17mg，0.076mmol)和碳酸銫(0.14g，0.43mmol)的1，4-二噁烷(2ml)在Smith creator微波中加熱15分鐘。將水(3ml)和氯仿(4ml)加入到該反應(yīng)混合物中，然后將其通過(guò)疏水性玻璃料，并通入氮?dú)饬?。將殘余物通過(guò)質(zhì)量控制的autoprep純化，得到樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(7mg，16％)。
LC/MS Rt2.88分鐘m/z 455/457[MH+]實(shí)施例161，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮
在氮?dú)庀?，?，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(50mg，0.097mmol)、N-異丙基乙二胺(0.36ml，2.885mmol)、消旋BINAP(74mg，0.119mmol)、乙酸鈀(II)(17mg，0.076mmol)和碳酸銫(0.14g，0.43mmol)的1，4-二噁烷(4ml)溶液加熱回流2小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物在水(8ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配。將混合物通過(guò)疏水性玻璃料，并將濾液通過(guò)兩個(gè)5g SCX-2藥筒，并用甲醇隨后用2M氨水的甲醇溶液洗脫。并真空蒸發(fā)后面的級(jí)分，并將殘余物通過(guò)質(zhì)量控制的autoprep純化(根據(jù)一般方法B)，得到樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(5.3mg，10％)。
LC/MS Rt2.54分鐘m/z 466/468[MH+]實(shí)施例17 6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮通過(guò)實(shí)施例2的方法使實(shí)施例15(c)的產(chǎn)品反應(yīng)。將冷卻的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋?zhuān)⒂?M鹽酸(10ml)洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(20g)上通過(guò)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-0∶100梯度)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物的兩種異構(gòu)體。
異構(gòu)體1TLC Rf＝0.29(SiO2環(huán)己烷-乙酸乙酯1∶1)LC/MS Rt3.64分鐘m/z 474/476/478[MH+]異構(gòu)體2
TLC Rf＝0.21(SiO2環(huán)己烷-乙酸乙酯1∶1)LC/MS Rt3.65分鐘m/z 474/476/478[MH+]使用方案7中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I，X＝H)化合物已被制備實(shí)施例18 5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮18a)5-喹啉基三氟甲磺酸酯 在氮?dú)庀掠?℃，將吡啶(1.67mL，20.6mmol)加入到5-羥基喹啉(1.0g，6.89mmol)的CH2Cl2的攪拌懸浮液中。用40分鐘的時(shí)間，滴加三氟甲磺酸酐(1.74mL，10.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。在劇烈攪拌下，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒌谷氲?M鹽酸水溶液(50mL)中。將混合物用飽和的碳酸氫鈉洗。干燥有機(jī)層(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到紅色的油狀物。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶4乙酸乙酯/環(huán)己烷)，得到黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.62g，85％)。MS(EI)m/e 278[M+H]+。
18b)5-(2-氟苯基)喹啉 將實(shí)施例18(a)化合物(0.95g，3.43mmol)、2-氟苯基硼酸(0.72g，5.14mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.1g，0.03mmol)和碳酸鉀(1.42g，10.28mmol)的1，4-二噁烷(60mL)和水(20mL)的攪拌混合物回流1.5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到棕色的油狀物。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶4乙酸乙酯/環(huán)己烷)，得到淡黃色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.58g，72％)。MS(EI)m/e 224[M+H]+。
18c)5-(2-氟苯基)喹啉1-氧化物 于室溫下(下文“RT”)，將3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.661g，3.83mmol)分批加入到實(shí)施例18(b)化合物(0.57g，2.55mmol)的氯仿(6mL)的攪拌溶液中。將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后用氯仿(100mL)稀釋?zhuān)蔑柡偷慕箒喠蛩徕c、飽和的碳酸氫鈉、水和飽和的氯化鈉洗，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.475g，78％)。MS(EI)m/e 240[M+H]+。
18d)5-(2-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 將對(duì)甲苯磺酰氯(0.4g，2.14mmol)和10％碳酸鉀水溶液(20mL)加入到實(shí)施例18(c)化合物(0.465g，1.94mmol)的氯仿(10mL)的攪拌溶液中。將反應(yīng)劇烈攪拌3小時(shí)，然后用氯仿(100mL)稀釋。將有機(jī)層用水和飽和的氯化鈉洗，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.349g，75％)。MS(ES)m/e 240[M+H]+。
18e)5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮
將實(shí)施例18(d)化合物(0.1g，4.18mmol)、4-氟苯基硼酸(0.118g，0.836mmol)、三乙胺(0.116mL，0.836mmol)、吡啶(0.068mL，0.836mmol)、乙酸銅(II)(0.156g，0.836mmol)和粉末狀4篩在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。加入更多量的氟代苯基硼酸(0.06g)、乙酸銅(II)(0.075g)和粉末狀的4篩，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將混合物按照如上再進(jìn)行處理，并進(jìn)一步攪拌5小時(shí)，然后用二氟甲烷(20mL)稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)西萊特墊過(guò)濾。將濾液用飽和的碳酸鈉和水洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到棕色固體。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.106g，76％)。MS(EI)m/e 334[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(雙二重峰，J＝10和5Hz，1H)，7.5-7.2(m，9H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，6.73(d，J＝10Hz，1H)，6.71(d，J＝10Hz，1H)。
實(shí)施例195-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 19a)5-(4-氟苯基)喹啉 按照實(shí)施例18(b)的步驟，除了用4-氟苯基硼酸代替2-氟苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.78g，97％)。MS(EI)m/e 224[M+H]+。
19b)5-(4-氟苯基)喹啉1-氧化物
按照實(shí)施例18(c)的步驟，除了用實(shí)施例19(a)化合物代替實(shí)施例18(b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.475g，78％)。MS(EI)m/e 240[M+H]+。
19c)5-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照實(shí)施例18(d)的步驟，除了用實(shí)施例19(b)化合物代替實(shí)施例18(c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.364g，47％)。MS(EI)m/e 240[M+H]+。
19d)5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照實(shí)施例18(e)的步驟，除了用實(shí)施例19(c)化合物代替實(shí)施例18(d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.061g，44％)。MS(EI)m/e 334[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(雙二重峰，J＝10和1Hz，1H)，7.4-6.88(m，10H)，6.72(d，J＝10Hz，1H)，6.68(d，J＝10Hz，1H)。
實(shí)施例205-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮
20a)5-(2，4-二氟苯基)喹啉 按照實(shí)施例18(b)的步驟，除了用2，4-二氟苯基硼酸代替2-氟苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.71g，81％)。MS(EI)m/e 242[M+H]+。
20b)5-(2，4-二氟苯基)喹啉1-氧化物 按照實(shí)施例18(c)的步驟，除了用實(shí)施例20(a)化合物代替實(shí)施例1 8(b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.53g，83％)。MS(EI)m/e 258[M+H]+。
20c)5-(2，4-二氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照實(shí)施例18(d)的步驟，除了用實(shí)施例20(b)化合物代替實(shí)施例18(c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.304g，63％)。MS(EI)m/e 258[M+H]+。
20d)5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮
按照實(shí)施例18(e)的步驟，除了用實(shí)施例20(c)化合物代替實(shí)施例18(d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.078g，53％)。MS(EI)m/e 352{M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.6(雙二重峰，J＝10和1Hz，1H)，7.4(t，J＝8Hz，1H)，7.32(m，6H)，7.14(d，J＝10Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.74(d，J＝10Hz，1H)，6.71(d，J＝10Hz，1H)。
實(shí)施例21 5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照如上實(shí)施例18-20的步驟，制備得到標(biāo)題化合物。
使用方案3中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I)化合物已被制備實(shí)施例227-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮
22a)3-(溴甲基)-2，6-二氯-4-(2-氯苯基)吡啶 標(biāo)題化合物可由商購(gòu)的氰基乙酰胺和3-(2-氯苯基)-2-丙炔甲酯開(kāi)始，通過(guò)已知文獻(xiàn)方法如國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 02/058695 A1中所公開(kāi)的那些方法，以一系列步驟制備得到。
LC/MS Rt 3.75分鐘m/z 350/352/354[MH+]22b)3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯 于-10°在氮?dú)庀?，將正丁基鋰的己?1.6M，18ml，28.8mmol)溶液加入到二-異丙基胺(4.1ml，29.25mmol)的干燥THF(200ml)中。5分鐘后，將溶液冷卻至-70°并滴加乙酸叔丁酯(3.9ml，28.93mmol)。在于-70°攪拌15分鐘后，在氮?dú)庀?，?0分鐘的時(shí)間滴加3-(溴甲基)-2，6-二氯-4-(2-氯苯基)吡啶(2.44g，6.942mmol)的干燥THF(18ml)溶液。并將混合物于-70°攪拌1小時(shí)。加入冰醋酸(2.3ml)，并使溫度升至22°，并加入鹽水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離兩相，并進(jìn)一步用乙酸乙酯(150ml)萃取含水相。干燥萃取液(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，并將殘余物在二氧化硅上通過(guò)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-50∶50)洗脫，得到粘稠的樹(shù)膠狀標(biāo)題化合物(2.44g，91％)。
LC/MS Rt 4.01分鐘m/z 386/388/390[MH+]22c)3-[2，6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸甲酯 將3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯(2.44g，6.31mmol)溶于茴香醚(6ml)中，并加入三氟乙酸(30ml)，并將溶液于21°靜置2小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于甲苯(40ml)-甲醇(10ml)中，并加入2M三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(8ml)，并使溶液靜置0.5小時(shí)。真空蒸發(fā)該溶液，并將生成的油狀物在二氧化硅上通過(guò)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-65∶35)洗脫，得到粘稠的樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(1.40g，64％)。
LC/MS Rt 3.80分鐘m/z 344/346[MH+]22d)N-(2-氯苯基)-3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酰胺 在氮?dú)庀掠?-5°，將2-氯苯胺(0.87ml，8.21mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液用2M三甲基鋁的甲苯(4.1ml，8.2mmol)溶液處理。攪拌15分鐘后，加入3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(1.40g，4.063mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，并將溶液于21°攪拌17小時(shí)。加入水(15ml)(首先非常地緩慢)，隨后加入足量的2M鹽酸以使所有沉淀的鋁鹽溶解。分離有機(jī)相，并將水相進(jìn)一步用二氯甲烷(50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液通過(guò)疏水性玻璃料，真空蒸發(fā)，并將油狀殘余物在二氧化硅(70g)上通過(guò)柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-65∶35)洗脫，得到樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(1.52g，85％)。
LC/MS Rt 3.84分鐘m/z 439/441/443[MH+]22e)7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將3-[6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]-N-(2-氯苯基)丙酰胺(1.5 1g，3.43mmol)溶于DMF(40ml)中，加入碳酸鉀(0.95g，6.87mmol)和碘化亞銅(I)(1.3g，6.83mmol)，并將混合物加熱回流1小時(shí)。真空除去大部分DMF，將殘余物用水(10ml)和鹽水(10ml)處理，并用二氯甲烷(2×15ml)和乙酸乙酯(15ml)萃取。將萃取液通過(guò)疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.6g)。
LC/MS Rt4.01分鐘m/z 403/405/407[MH+]22f)7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮(220mg，0.545mmol)的四氯化碳(3ml)溶液用NBS(110mg，0.618mmol)和AIBN(1mg)處理，并加熱回流1小時(shí)。加入更多量的NBS(110mg，0.618mmol)和AIBN(2mg)，并繼續(xù)加熱回流再2小時(shí)。加入DBU(0.2ml)，冷卻混合物，過(guò)濾，并進(jìn)一步加入四氯化碳(3ml)，隨后加入2M鹽酸(3ml)。將混合物在二氧化硅(20g)上通過(guò)柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(151mg，69％)。
LC/MS Rt 3.75分鐘m/z 401/403/405[MH+]實(shí)施例23 1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮甲酸酯將7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮(73mg，0.182mmol)和絲氨醇(75mg，0.823mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(2ml)中，并于220°在Smith Creator微波中加熱30分鐘。使用真空離心機(jī)真空蒸發(fā)該混合物，并將殘余物通過(guò)質(zhì)量控制的autoprep HPLC(根據(jù)一般方法B)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(33mg，36％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(4H，m)，7.40-7.29(3H，m)，6.40(1H，s)，6.35(1H，dd)，3.55-3.42(5H，m)LC/MS Rt2.84分鐘m/z 456/458[MH+]實(shí)施例24 1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮甲酸酯將7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮(73mg，0.182mmol)和N-異丙基乙二胺(0.14ml，1.122mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2ml)中，并于220°在Smith Creator微波中加熱30分鐘。將溶液通過(guò)SCX-2藥筒(10g)，并用甲醇，隨后用2M氨水的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)后面的洗脫液，并將殘余物通過(guò)質(zhì)量控制的autoprep HPLC(根據(jù)一般方法B)純化，得到透明的樹(shù)膠狀標(biāo)題化合物(24mg，26％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58-7.48(2H，m)，7.45-7.22(7H，m)，6.43(1H，d)，6.28，6.25(1H，2xs)，3.37-3.19(2H，m)，3.12(1H，m)，2.83-2.58(2H，m)，1.20(6H，d)。
LC/MS Rt2.49分鐘m/z 467/469[MH+]將本說(shuō)明書(shū)中引用的全部公開(kāi)文獻(xiàn)，包括但不限于專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)引入本文作為參考，就如同特別和分別將各公開(kāi)文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考的目的相同。
上述描述完整地公開(kāi)了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實(shí)施方案。對(duì)本文具體公開(kāi)的實(shí)施方案的修改和改進(jìn)在下面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需進(jìn)一步進(jìn)行創(chuàng)造性的勞動(dòng)就可以根據(jù)上述描述以最完整的程度應(yīng)用本發(fā)明。因此，本文的實(shí)施例僅用于解釋而不以任何方式來(lái)限定本發(fā)明的范圍。要求保護(hù)獨(dú)占的所有權(quán)或特權(quán)的本發(fā)明實(shí)施方案如下所限定。
權(quán)利要求
1.下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G1為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G2為C-X2，X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時(shí)，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式(II)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式(IIa)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的苯基或萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述的苯基獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的取代基獨(dú)立地為氯、氟、C1-4烷基或CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的化合物，其中所述苯環(huán)在2、4或6-位上被取代，在2，4-位上被二-取代，或在2，4，6-位上被三取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X為OR2或S(O)mR2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X為(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X為R2或(CH2)nN(R10)S(O)mR2或(CH2)nN(R10)C(O)R2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2不為氫，任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2為任選取代的烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述烷基任選被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中X1為氧或N(R10)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中A1、A2或A3中至少一個(gè)被(CR10R20)nOR6所取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中q為1或2。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R3任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中任選的取代基為鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X2為氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；和5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}[1，8]-二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
24.治療需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥疾病、慢性阻塞性肺病、矽肺、pulmonary sarcososis、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、炎癥性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生疾病、流行性感冒誘發(fā)的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑或結(jié)膜炎。
26.治療需要的人中由人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對(duì)所述的人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的呼吸道病毒感染加劇哮喘、加劇慢性支氣管炎、加劇慢性阻塞性肺病、加劇中耳炎、加劇鼻竇炎，或其中所述的呼吸道病毒感染與繼發(fā)性細(xì)菌感染、中耳炎、鼻竇炎或肺炎相關(guān)。
28.下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G2為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)X2為氫，R1為任選取代的苯基或甲基取代的咪唑-1-基，X為R2并且R2為氫時(shí)，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為式(III)。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為式(IIIa)。
31.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的苯基或萘基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中所述的苯基獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中所述的取代基獨(dú)立地為氟、C1-4烷基或CF3。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33的化合物，其中所述苯環(huán)在2、4或6-位上被取代，在2，4-位上被二-取代，或在2，4，6-位上被三取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物，其中X為OR2或S(O)mR2。
36.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物，其中X為(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)2。
37.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物，其中X為R2或(CH2)nN(R10)S(O)mR2或(CH2)nN(R10)C(O)R2。
38.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R2不為氫，任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
39.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R2為任選取代的烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中所述烷基任選被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代。
41.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中X1為氧或N(R10)。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中A1、A2或A3中至少一個(gè)被(CR10R20)nOR6所取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中q為1或2。
45.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中R3任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中該任選的取代基為鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物，其中X2為氫。
49.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氨基-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
50.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求28-49中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
51.治療需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求28-49中任一項(xiàng)的化合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥疾病、慢性阻塞性肺病、矽肺、pulmonary sarcososis、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、炎癥性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生疾病、流行性感冒誘發(fā)的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑或結(jié)膜炎。
53.治療需要的人中由人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對(duì)所述的人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求28-49中任一項(xiàng)的化合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述的呼吸道病毒感染加劇哮喘、加劇慢性支氣管炎、加劇慢性阻塞性肺病、加劇中耳炎、加劇鼻竇炎，或其中所述的呼吸道病毒感染與繼發(fā)性細(xì)菌感染、中耳炎、鼻竇炎或肺炎相關(guān)。
55.下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G1和G2獨(dú)立地為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)R1為苯基，R3為甲氧基取代的苯基，X為(CH2)nNR4R14并且n為0時(shí)，則R4和R14不都為甲基；或當(dāng)R1為2-氯苯基或2-Cl、4-F-苯基，和R3為2，6-二氯苯基，并且X為OR2時(shí)，則R2不是甲基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其為式(IV)。
57.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其為式(IVa)。
58.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的苯基或萘基。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的化合物，其中所述的苯基獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的化合物，其中所述的取代基獨(dú)立地為氟、C1-4烷基或CF3。
61.根據(jù)權(quán)利要求59或60的化合物，其中所述苯環(huán)在2、4或6-位上被取代，在2，4-位上被二-取代，或在2，4，6-位上被三取代。
62.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的化合物，其中X為OR2或S(O)mR2。
63.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的化合物，其中X為(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)2。
64.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的化合物，其中X為R2或(CH2)nN(R10)S(O)mR2或(CH2)nN(R10)C(O)R2。
65.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其中R2不為氫，任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
66.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中R2為任選取代的烷基。
67.根據(jù)權(quán)利要求66的化合物，其中所述烷基任選被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代。
68.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物，其中X1為氧或N(R10)。
70.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物，其中A1、A2或A3中至少一個(gè)被(CR10R20)OR6所取代。
71.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物，其中q為1或2。
72.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72的化合物，其中R3任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中該任選的取代基為鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
75.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的化合物，其中X2為氫。
76.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其為5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
77.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求55-76中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
78.治療需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求55-76中任一項(xiàng)的化合物。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥疾病、慢性阻塞性肺病、矽肺、pulmonary sarcososis、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、炎癥性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生疾病、流行性感冒誘發(fā)的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑或結(jié)膜炎。
80.治療需要的人中由人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對(duì)所述的人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求55-78中任一項(xiàng)的化合物。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的呼吸道病毒感染加劇哮喘、加劇慢性支氣管炎、加劇慢性阻塞性肺病、加劇中耳炎、加劇鼻竇炎，或其中所述的呼吸道病毒感染與繼發(fā)性細(xì)菌感染、中耳炎、鼻竇炎或肺炎相關(guān)。
82.治療需要的哺乳動(dòng)物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為鹵素、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或?yàn)槿芜x取代的C1-10烷基；G1和G2獨(dú)立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個(gè)可任選被取代；R9為氫、C(Z)R6或任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中該化合物為1-甲基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
84.上述化合物，其為1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氨基-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；1-芐基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或1，5-二苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
85.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求84的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
新的取代的1，5，7－三取代的－1，8－二氮雜萘－2(1H)－酮化合物；1，5，7三取代的－1，6－二氮雜萘－2－(1H)－酮化合物和1，5，7－三取代的喹啉－2(1H)－酮化合物，其制備方法，其在治療CSBP/p38激酶介導(dǎo)的疾病中的用途，以及用于該治療的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1774247SQ200480010140
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2004年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者杰弗里·C·貝姆, 詹姆斯·F·卡拉漢, 拉爾夫·F·霍爾, 林熹晨, 凱瑟琳·L·威多森 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司