專利名稱：苯醌衍生物及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有很好的藥物活性的苯醌衍生物具體講，本發(fā)明涉及一種用作肝病治療劑的新的苯醌衍生物。
由于每種肝病的病因、癥狀、及病理不同，且包括很多未知因素，目前很難為這類病找到好的治療劑。
目前，廣泛應(yīng)用于治療和預(yù)防肝病的代表性藥物及臨床上常用藥物包括甘草甜素制劑，盡管該類制劑據(jù)信對(duì)肝病綜合癥、肝硬變或肝炎以及對(duì)肝手術(shù)后的保護(hù)有效，但其療效不是很強(qiáng)。更糟的是其具有甾類副作用。而且其有效的劑型為靜脈注射，當(dāng)口服給藥時(shí)無活性。
因此，急需得到一種安全性高且口服有效的藥物。
在上述的情況下，本發(fā)明者已經(jīng)開始了尋找肝病治療劑的研究。
結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)下面將敘述的苯醌衍生物可達(dá)到本發(fā)明的目的。
具有藥理治性的苯醌衍生物的實(shí)例包括在如日本專利公開特許(Japanese Patent Laid-Open Nos.)223150/1987，223150/1987和177934/1983中所描述的化合物。
日本專利公開特許223150/1987中所述的苯醌衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與本發(fā)明的化合物(Ⅰ)不同，其具有止喘活性，因此在藥理活性上也與本發(fā)明的化合物不同。
日本專利公開特許177934/1983還介紹了一個(gè)苯醌衍生物，其療效和化學(xué)結(jié)構(gòu)均不同于本發(fā)明的化合物。
日本專利公開特許185921/1988也介紹了一種肝病治療劑，然而其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明涉及到由下列的通式(Ⅰ)所代表的苯醌衍生物及其藥理上可接受的鹽，
Ⅰ其中，A為下式所代表的基團(tuán)
(其中，R3，R4和R5可相同或不同，其可以是氫原子、低級(jí)烷基、或是低級(jí)烷氧基)。
A或者是下式所代表的基團(tuán)
(其中R3，R4和R5可相同或不同，其可以是氫原子、低級(jí)烷基、或低級(jí)烷氧基，X和Y可以相同或不同，可以是羥基、由式(OCH2)nOR6(其中n為0或1，R6為低級(jí)烷基)所代表的基團(tuán)或是?；?。
R1為2-20個(gè)碳原子的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，芳基烷基，由式
CH2-)pCN所代表的基團(tuán)(其中P為1-10的整數(shù))，雜芳基烷基，由式(CH2)qA所代表的基團(tuán)(其中q為1-6的整數(shù))，由式(O)r所代表的基團(tuán)
(其中r為0或是1-2的整數(shù)，R7為低級(jí)烷基，環(huán)烷基或是芳基)，或是由式-O-R8所代表的基團(tuán)(其中R8為低級(jí)烷基或芳基)，或是由式
CH3所代表的基團(tuán)(其中，S為1-3的整數(shù))。
R2為由式-OR8所代表的基團(tuán)(其中R3為氫原子或低級(jí)烷基)或由下式所代表的基團(tuán)
(其中R9和R10可相同或不同，其可以是氫原子，低級(jí)烷基、羥基烷基或雜芳基，R9和R10可相互連接與氮原子鏈合成環(huán)，還可再含有一個(gè)氮原子和/或氧原子，該環(huán)可被取代)。
本發(fā)明的化合物中的R3、R4、R5、R6、R7和R8中所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”是指含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(正戊基)、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基和辛基，其中，甲基、乙基、丙基、異丙基等為優(yōu)選。
R3，R4和R5中所用的術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指由上述低級(jí)烷基衍生物得到的烷氧基。如甲氧基、乙氧基和正丙氧基，其中，甲氧基為最優(yōu)選者。
R3，R4和R5合起來的優(yōu)選實(shí)例包括R5為甲基而R3和R4各為甲氧基，R3，R4和R5各為甲氧基，R3為甲氧基，R4為乙氧基而R5為甲基。
R1中所用的術(shù)語“烷基”是指含有2-20個(gè)碳原子的烷基，含2-12個(gè)碳原子的烷基為優(yōu)選，含7-12個(gè)碳原子的烷基最優(yōu)選。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指例如含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括由上述含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基衍生來的環(huán)烷基甲基。
術(shù)語“烯基”是指在烷基任意位置含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的基團(tuán)，優(yōu)選者包括下列基團(tuán)
術(shù)語“炔基”是指在烷基任意信置含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的基團(tuán)，例如下列的基團(tuán)
芳基烷基的代表性實(shí)例包括芳基，其中苯環(huán)可以被一或多個(gè)低級(jí)烷基如甲基、乙基、低級(jí)烷氧基如甲氧基、羥基、羧基或鹵素所取代。
雜芳基烷基的代表性實(shí)例包括雜芳基甲基，其中雜環(huán)可被低級(jí)烷基如甲基，低級(jí)烷氧基如甲氧基，羥基或鹵素所取代。雜芳基的實(shí)例包括那些含有氮、氧或硫原子者，如噻唑基，吡喃基，噻二唑基，及吡啶基。
在由式
PCN所代表的基團(tuán)中，P為1-10的整數(shù)，P最優(yōu)選1-4的整數(shù)。
在由式
qB所代表的基團(tuán)中，q和B如上定義，q最優(yōu)選1-4的整數(shù)，在B的定義中，R7的優(yōu)選實(shí)例包括甲基，環(huán)己基和苯基。
當(dāng)X和Y均為羥基時(shí)，本發(fā)明的化合物為氫醌化合物。
在X和Y的定義中，R6最優(yōu)選甲基，?；梢允怯芍尽⒎枷愫碗s環(huán)化合物衍生得到者，酰基優(yōu)選者包括如低級(jí)烷?；⑷缂柞！⒁阴?、丙酰、丁酰、戊酰、異戊酰及新戊?；?芳?；绫郊柞?、甲苯酰、及萘甲酰基;和雜環(huán)芳?；缈孵！燉：彤悷燉；?。優(yōu)選的酰基的實(shí)例包括含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基衍生得到的?；＠缫阴?、丙酰和丁?；?。
藥理上適宜的鹽包括例如苯醌衍生物與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸所形成的鹽，與有機(jī)酸所成的鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，及甲苯磺酸鹽;以及與氨基酸，如精氨酸、天冬氨酸及谷氨酸所形成的鹽。
同時(shí)，本發(fā)明的某些化合物為金屬鹽形式，如Na、K、Ca、或Mg鹽，這些金屬鹽也在本發(fā)明中藥理可接受的鹽的范圍中。
而且，從化學(xué)結(jié)構(gòu)可見，本發(fā)明的化合物各有一個(gè)雙鍵，因而可以立體異構(gòu)體的形式存在(順式和反式異構(gòu)體)，所以這些化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物的代表性的制備過程如下敘述制備方法1
在上述分子式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，X，Y，R1，R2，R3和R4分別如前述定義。
在上述反應(yīng)式中，化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均為本發(fā)明的化合物，由上述反應(yīng)式可見，化合物(Ⅲ)的苯醌衍生物可以用氧化劑處理化合物(Ⅱ)的氫醌衍生物來制備，而化合物(Ⅱ)可通過還原化合物(Ⅲ)來制備。
為氧化化合物(Ⅱ)的氫醌衍生物，用氯化鐵六水合物或氧化鉛為氧化劑，在該例中，氧化劑的優(yōu)選用量為氫醌的摩爾數(shù)的3-10倍，優(yōu)選的溶劑包括例如苯、乙酸乙酯、二噁烷、乙醇和1，2-二甲氧基乙烷、均可含有水，反應(yīng)在0-80℃進(jìn)行，優(yōu)選20-40℃，反應(yīng)時(shí)間通常約為1-12小時(shí)。
另一方面，為使苯醌化合物還原成本發(fā)明所需的氫醌化合物，優(yōu)選的還原劑包括，例如硼氫化鈉和亞硫酸氫鈉。而各含有適量水的乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯和1，2-二甲氧基乙醇為優(yōu)選溶劑，反應(yīng)溫度優(yōu)選0-40℃，更優(yōu)選0-20℃。
制備方法2氫醌化合物(Ⅱ)，本發(fā)明的所要化合物之一也可按下述方法制備。
在上述式中，R1，R2，R3，R4，R5，X和Y分別如前述定義。
具體的，由通式(Ⅲ)所代表的醛衍生物在堿存在下，與通式(Ⅳ)所代表的膦酸酯經(jīng)過Wittig反應(yīng)(見，如，J.A.C.S.，83，1733(1961))制備得到通式(Ⅱ)所代表的所要物質(zhì)。
該反應(yīng)中所用的堿包括堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀及堿金屬的醇化物，如甲醇鈉，乙醇鈉及叔丁氧化鉀，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑包括苯、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷及二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度優(yōu)選0-100℃，較優(yōu)選20-80℃。
制備方法3用通式(Ⅱ)代表的氫醌化合物中的X和R2各為羥基時(shí)，本發(fā)明的化合物也可按下述方法制備
上式中的R1，R3，R4，R5和Y均如前述定義，R11和R12均為低級(jí)烷基。
具體地，式(Ⅴ)所代表的化合物按常法用堿皂化，式(Ⅵ)所代表的化合物被脫甲氧甲基化以制備式(Ⅶ)所代表的化合物。
皂化過程在使用如常用的醇苛性蘇打或苛性鉀下進(jìn)行。脫甲氧甲基過程在，例如丙酮、二噁烷、二甲氧基乙烷或其水溶液中進(jìn)行，同時(shí)有礦物酸存在，如鹽酸或硫酸，或是有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸或樟腦磺酸。反應(yīng)溫度優(yōu)選20-80℃。
本方法所制備的化合物(Ⅶ)可按制備方法1中同樣的方法進(jìn)行氧化，可以很容易地得到式(Ⅷ)所代表的化合物，其為本發(fā)明的所要化合物之一，
在上式中，R1，R3，R4和Y分別如前述定義。
做為所要化合物之一的上述化合物(Ⅷ)也可通過上述的式(Ⅴ)所代表的化合物氧化來制備。
上式中，R1，R3，R4，Y，R11和R12分別如前述定義。
在氧化過程中，當(dāng)使用氧化劑如氯化鐵六水合物進(jìn)行直接氧化過程中，脫甲氧甲基化和氧化同時(shí)進(jìn)行，因此使本發(fā)明的所要物質(zhì)之一的、分子式(Ⅷ)所代表的苯醌化合物可以在一步中制備完成。
制備方法4在式(Ⅰ)中，當(dāng)R2為下式所代表的基團(tuán)時(shí)
其中，R9和R10分別如前述定義，本發(fā)明的化合物也可按下述方法進(jìn)行
于上式中，A，R1，R4和R10分別如前述定義。
具體地，羧酸或由通式(Ⅸ)所代表的其反應(yīng)衍生物可與通式(Ⅹ)所代表的氨基化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，因此得到所要化合物之一的化合物(Ⅺ)。
化合物(Ⅸ)的反應(yīng)衍生物包括例如?；u如?；?，?；??；B氮;用N-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺等活化的酯;對(duì)稱酸酐;以及用烷基羧酸，對(duì)甲苯磺酸等得到的混合酸酐等。
當(dāng)游離羧酸用做化合物(Ⅸ)時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑存在下進(jìn)行，如二環(huán)己基碳化二亞胺，1，1′-碳酰二咪唑等。
反應(yīng)進(jìn)行中使用化合物(Ⅸ)或其反應(yīng)衍生物且化合物(Ⅹ)的比例為與化合物(Ⅸ)等摩爾數(shù)，或其中一種的摩爾數(shù)值稍許過量，反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如吡啶、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙腈。
在反應(yīng)中，加入堿，如三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、碳酸鉀、或氫氧化鈉，根據(jù)反應(yīng)衍生物的種類，常有助于反應(yīng)的順利進(jìn)行。
反應(yīng)溫度根據(jù)反應(yīng)衍生物的種類而變化，并無特定限制。
方法4所制備的氫醌衍生物和苯醌衍生物可以根據(jù)上述的制備方法1分別進(jìn)行氧化和還原，以分別制備苯醌和氫醌衍生物。
在該具體實(shí)例中，所要的物質(zhì)的氫醌化合物，X為羥基，Y為式-OR12所代表的基團(tuán)，其中R12為低級(jí)烷基，如下所述
起始物的制備方法(1)在制備方法2中，用做起始物的由式(Ⅳ)代表的化合物可按下列方法制備
在上式中，R1和R2分別如前定義，X為鹵原子。
具體講，起始物可通過三乙基亞磷酸鹽與α-鹵代羧酸衍生物(ⅩⅦ)反應(yīng)進(jìn)行制備。
當(dāng)R2為式-OR8所代表的基團(tuán)時(shí)，其中R8如前述定義，起始物也可按下列方法進(jìn)行制備。
上式中，R1和R8分別如前述定義，X為鹵原子。
具體講，起始物可通過將三乙基膦酰乙酸酯(ⅩⅨ)用鹵代烷在堿存在下進(jìn)行烷基化反應(yīng)來制備(見J.Org.Chem.)30，2208(1965))。
在該例中，堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀或堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀可用做堿、優(yōu)選的溶劑包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃及1，2-二甲氧基乙烷，反應(yīng)溫度為20-80℃，優(yōu)選40-60℃。
(2)在制備方法2中，所用的起始物(Ⅲ)可按如下例的方法制備
具體講，起始物可根據(jù)常規(guī)方法，用通式(ⅩⅫ)所代表的鹵化物(其中Hal為氯、溴、碘等)與金屬烷基化合物中的陰離子及甲酰劑進(jìn)行制備，烷基金屬化合物包括例如丁基鋰、仲丁基鋰和LDA，而甲酰劑包括例如二甲基甲酰胺、和N-甲基甲酰苯胺，在該反應(yīng)中所用的溶劑包括，例如乙醚、四氫呋喃和二甲氧基乙烷，反應(yīng)溫度約為-80-0℃。
在上述反應(yīng)中用做起始物的化合物(ⅩⅫ)，其中R3和R4分別為低級(jí)烷氧基，R5為甲基，X為甲氧亞甲氧基，Y為烷氧基的化合物可通過如下例中的方法進(jìn)行制備
上式中的R13和R14分別為低級(jí)烷基。
具體講，棓酸的三烷基醚(ⅩⅩⅢ)可以在濃氫溴酸乙酸混合溶劑中加熱，選擇地?cái)嗔?位的醚鍵，因此得到通式(ⅩⅩⅣ)的化合物。
隨后，在堿存在下，使該化合物與適宜的鹵代烷反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)行成醚和成酯反應(yīng)，因此得到通式(ⅩⅩⅤ)的化合物。堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀以及堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、或碳酸鉀可用做堿。
溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二噁烷等，反應(yīng)溫度為30-80℃。上述化合物用堿金屬皂化，隨后用常規(guī)方法進(jìn)行溴化，得到溴代化合物(ⅩⅩⅦ)。根據(jù)Meyer等人所提出的方法(見Chem.Ber.，89，511(1956))，該化合物在有催化量的金屬銅存在時(shí)，在濃堿溶液中加熱回流轉(zhuǎn)化成酚化合物(ⅩⅩⅧ)。
通式(ⅩⅩⅨ)所代表的化合物可根據(jù)Minami等的方法(見Chem.Phar.Bull.，28(5)，1648(1980))進(jìn)行制備。例如，通過化合物(ⅩⅩⅧ)與鹵代羧酸酯(如氯代羧酸乙酯或氯代羧酸異丁酯)在堿存在下反應(yīng)，制備混合酸酐，隨后用硼氫化鈉或硼氫化鋰將該混合酸酐還原，得到通式(ⅩⅩⅨ)的化合物。所用的堿包括，例如有機(jī)堿如三乙基胺，吡啶及二異丙基乙基胺，和無機(jī)堿如碳酸鈉和碳酸鉀。四氫呋喃、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等可用做溶劑，反應(yīng)溫度優(yōu)選0-30℃。
化合物(ⅩⅩⅨ)可以根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行溴化和甲氧甲基化，將其轉(zhuǎn)化成所要化合物(ⅩⅩⅪ)，溴化在氯仿、苯、甲醇或乙酸乙酯等溶劑中在0-30℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。甲氧甲基化反應(yīng)可以使化合物(ⅩⅩⅩ)與氯代甲基甲基醚在例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氯代甲烷或甲苯等溶劑中，在堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀，以及有機(jī)堿如二異丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行。
如上制備的溴代化合物(ⅩⅩⅪ)可根據(jù)下列的常規(guī)方法進(jìn)行甲酰化，得到甲?；衔?ⅩⅩⅩⅡ)
上式中的R13和R14分別為低級(jí)烷基。
在制備方法2中，當(dāng)通式(Ⅲ)所代表的化合物中的R3，R4，和R5分別為低級(jí)烷氧基，X為低級(jí)烷氧基，Y為甲氧亞甲氧基時(shí)，該化合物也可按下述方法制備
上式中，R15和R16分別為低級(jí)烷基。
具體說，3，4，5-三烷氧基酚(ⅩⅩⅩⅢ)按上述方法進(jìn)行甲氧甲基化，產(chǎn)物用金屬烷基化合物處理，得到陰離子，隨后使其與甲酰劑反應(yīng)，得到甲酰化合物(ⅩⅩⅩⅤ)。在該例中，乙醚、四氫呋喃等用做反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度優(yōu)選0-30℃，該甲?；衔?ⅩⅩⅩⅤ)與過酸進(jìn)行Baeyer-Villiger反應(yīng)，制備得到0-甲?；衔?。該0-甲?；衔锝?jīng)水解得到酚化合物，其如此烷基化得到通式(ⅩⅩⅩⅥ)所代表的化合物。在Baeyer-Villiger反應(yīng)中所用的過酸包括，例如過乙酸、過苯甲酸和m-氯代過苯甲酸。二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等為優(yōu)選的反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度優(yōu)選0-20℃。根據(jù)上述方法，化合物(ⅩⅩⅩⅥ)可通過重甲酰化，很容易轉(zhuǎn)變成甲?；衔?ⅩⅩⅩⅦ)。
本發(fā)明的作用將根據(jù)下列的本發(fā)明中具有代表性化合物的藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)行詳細(xì)敘述。
藥理實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)1 對(duì)大鼠D-半乳糖胺(GalN)誘導(dǎo)的急性肝炎模型的作用。
(1)方法給Fischer(F344)雄性大鼠(重約180g)，皮下注射300mg/kg的GalN，誘導(dǎo)急性肝炎，每種試驗(yàn)化合物分散于0.5%的甲基纖維素水溶液中，并在GalN注射1小時(shí)后，將上述溶液以100mg/kg的劑量給大鼠口服。
大鼠注射GalN48小時(shí)后，取大鼠尾部血樣利用肝網(wǎng)質(zhì)試驗(yàn)(HPT)測(cè)定凝血時(shí)間，同時(shí)利用酶法測(cè)定血漿中GPT活性。
每種化合物對(duì)GalN誘導(dǎo)的肝炎的抑制百分率列于表1中(2)結(jié)果結(jié)果見表1，其化合物對(duì)應(yīng)表4和表5。
表1(第3部分)
實(shí)施例2對(duì)小鼠丙酸菌屬痤瘡(P.acnes)-脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的爆發(fā)性肝炎模型的作用。
(1)方法給五周齡的雄性Balb/c小鼠靜脈注射經(jīng)熱滅活的p.acnes 1mg/小鼠，于P.acnes注射7天后，以1微克/小鼠的劑量再給其靜注LPS，以誘導(dǎo)爆發(fā)性肝炎，將各試驗(yàn)化合物分散于0.5%的甲基纖維素溶液中，并將其于靜注LPS前30分鐘時(shí)，以100mg/kg的劑量給小鼠口服。
于LPS靜注后24小時(shí)，測(cè)定存活率及存活小鼠的血漿GPT活性，用各試驗(yàn)化合物治療的小鼠相對(duì)于用P.acnes-LPS誘導(dǎo)的致死率和肝損傷的結(jié)果列于表2中。
(2)結(jié)果結(jié)果見表2。
同表1，表2中化合物號(hào)與表4和表5相同。
實(shí)驗(yàn)實(shí)例3毒性試驗(yàn)將實(shí)例4中所制備的本發(fā)明的化合物，實(shí)例15中所制備的化合物No.137，和實(shí)例15中所制備的化合物No.142給七周齡的雄性SLCSD大鼠口服給藥一周(劑量300mg/kg)，結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)化合物致死現(xiàn)象。
由實(shí)驗(yàn)實(shí)例1和2顯然可見，本發(fā)明的化合物為肝病的一種有效的治療劑。
因此，本發(fā)明的化合物可有效地用做動(dòng)物包括人類的各種肝病的治療劑和預(yù)防劑。具體用于治療和預(yù)防，例如慢性肝炎，急性肝炎，肝中毒，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黃疸及晚期的肝硬變。
同時(shí)，由實(shí)驗(yàn)實(shí)例3可見，本發(fā)明的化合物毒性很低，即安全性高，在許多病例中，由于疾病的性質(zhì)，本發(fā)明的化合物必須長期反復(fù)給藥，從這方面看，本發(fā)明有很高的價(jià)值。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用做肝病的治療劑和預(yù)防劑時(shí)，其可以口服給藥，如粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿等劑型，也可非腸道給藥，如栓劑、注射劑、外用制劑及滴劑等劑型。本發(fā)明化合物的劑量因癥狀、年令、及肝病的種類等的不同而顯著變化，通常，本發(fā)明化合物的給藥劑量約為成人每天0.1-1，000mg，優(yōu)選2-500mg，更優(yōu)選5-150mg，可一次或分幾次給藥。
利用藥劑學(xué)中通常使用的載體，根據(jù)常規(guī)方法可以將本發(fā)明的化合物制成藥物制劑。
具體地，當(dāng)制備口服固體制劑時(shí)，將活性成分與賦形劑混合，如需要，還可混入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等，隨后制成劑、包衣片、顆粒劑、粉劑和膠囊劑。
賦形劑包括，例如乳糖、玉米淀粉、果糖、葡萄糖、山梨醇、結(jié)晶纖維素及二氧化硅。粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、紫膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精及果膠。潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙烯醇、二氧化硅和氫化植物油，藥劑學(xué)中允許使用的使何著色劑均可用做著色劑，矯味劑包括，例如可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷粉，冰片及粉狀肉桂皮，當(dāng)然，糖衣，明膠包衣，以及(若需要)其它包衣可用于這些片劑和顆粒劑上。
當(dāng)制備注射劑時(shí)，往活性成分中加入PH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，穩(wěn)定劑，增溶劑等，隨后，按常規(guī)方法制備皮下，肌肉和靜脈注射劑。
本發(fā)明代表性實(shí)例將在此敘述，當(dāng)然本發(fā)明并不限于此。
由于本發(fā)明的化合物具有雙鍵，其可以順式或反式異構(gòu)體存在，在下列實(shí)例中，本發(fā)明的化合物除特別說明外，以反式異構(gòu)體存在。
制備本發(fā)明的所要物質(zhì)的最后步驟將以實(shí)例敘述，而實(shí)例中所用的起始物的制備步驟將在實(shí)例前的參考實(shí)例中敘述。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的下列符號(hào)具有如下意義Me甲基
Et乙基n-pr正丙基MOMO甲氧基亞甲氧基iso-Pr異丙基Oct辛基。
參考實(shí)例13，5-二乙氧基-4-羥基苯甲酸。
將100g的3，4，5-三乙氧基苯甲酸溶于150ml48%HBr水溶液和300ml乙酸中，將所得溶液在100℃邊攪拌邊加熱2小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，分離出沉淀，用水洗，固體用1l乙醇重結(jié)晶，得到50g白色固體為所需化合物。
參考實(shí)例23，5-二乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
將參考實(shí)例1中所制備的50g3，5-二乙氧基-4-羥基苯甲酸溶于300mlDMF(二甲基甲酰胺)中，并加153g碳酸鉀，于室溫下加41.3ml碘甲烷，將所得的混合物于50℃攪拌6小時(shí)后，冷卻，傾入冰水，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到63g所需化合物粗品(白色固體)。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.45(t，J＝7Hz，6H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.12(q，J＝7Hz，4H)，7.22(s，2H)參考實(shí)例33，5-二乙氧基-4-甲氧基苯甲酸
將實(shí)例2中所制備的63g3，5-二乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200ml乙醇和80ml水中，并加44g苛性蘇打，混和物于79℃攪拌2小時(shí)冷卻，用稀鹽酸弱酸化，用二氯甲烷提取，有機(jī)相經(jīng)水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到48g所需化合物粗品(白色固體)。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.48(t，J＝7Hz，6H)，3.95(s，3H)，4.15(q，J＝7Hz，4H)，7.36(s，2H)
參考實(shí)例42-溴-3，5-二乙氧-4-甲氧苯甲酸
將48g參考實(shí)例3中所制備的3，5-二乙氧-3-甲氧基苯甲酸溶于300ml氯仿，加6ml水，隨后在氯仿回流下，于8小時(shí)內(nèi)，將13.4ml溴滴加其中，真空濃縮溶劑，得到68g所需化合物粗品(淺黃色固體)。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.46(t，J＝7Hz，3H)，1.47(t，J＝7Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.08(q，J＝7Hz，4H)，7.34(s，1H)參考實(shí)例53，5-二乙氧基-2-羥基-4-甲氧基苯甲酸
將68g參考實(shí)例4中所制備的2-溴-3，5-二乙氧基-4-甲氧基苯甲酸分散于260ml水中，隨后加32g苛性蘇打，和0.88g銅粉，混合物于120℃加熱攪拌3小時(shí)，隨后冷卻，加碳，通過硅藻土過濾，濾液用140ml6N鹽酸中和，并加入1l氯仿，混合物經(jīng)液-液分離，有機(jī)相用水洗，干燥，并濃縮，得到53g所需化合物粗品(褐色固體)。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.43(t，J＝7Hz，3H)，4.00(s，3H)，4.02(q，J＝7Hz，2H)，4.13(q，J＝7Hz，2H)，7.11(s，1H)參考實(shí)例62，4-二乙氧基-3-甲氧基-6-甲基苯酚
將53g參考實(shí)例5中所制備的3，5-二乙氧基-2-羥基-3-甲氧基苯甲酸和45.5g三乙基胺溶于400ml的四氫呋喃中，于冰浴冷卻下邊攪拌邊滴加含有48.4g氯代甲酸乙酯的100ml的四氫呋喃溶液，待滴加完畢后，將所形成的結(jié)晶過濾分離出，并用100ml四氫呋喃洗，將母液與結(jié)晶洗滌液合并，冰浴攪拌下，往其中加入含30.3g硼氫化鈉的10%的水溶液，滴加完畢后，混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，用稀鹽酸中和，用乙酸乙酯洗，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，濃縮物用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)，得到40g所需的無色油狀物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.38(t，J＝7Hz，3H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，2.19(s，3H)，3.84(s，3H)，3.98(q，J＝7Hz，2H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，5.45(s，1H)，6.39(s，1H)參考實(shí)例75-溴-2，4-二乙氧基-3-甲氧基-6-甲基苯酚
將40g參考實(shí)例6中所制備的2，4-二乙氧-3-甲氧基-6-甲基苯酚溶于200ml氯仿中，冰浴冷卻攪拌下加10ml溴，向反應(yīng)混合物加冰水，混合物經(jīng)液-液分離，有機(jī)相用生理鹽水飽和，無水硫酸鎂干燥，溶劑蒸除得到54g所需的淺黃色油狀物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.38(t，J＝7Hz，3H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，2.28(s，3H)，3.87(s，3H)，3.97(q，J＝7Hz，2H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，5.71(br，1H)參考實(shí)例85-溴-2，4-二乙氧-6-甲基-1-甲氧亞甲氧基苯
將參考實(shí)例7中所制備的54g5-溴-2，4-二乙氧基-3-甲氧基-6-甲基酚溶于250ml二甲基甲酰胺，并在冰浴，攪拌下加8.5g氫化鈉(55%油混懸液)，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，再用冰冷卻，滴加17.1g甲氧基亞甲基氯，滴加完畢，混合物于室溫下再攪拌30分鐘，加冰水，混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥、濃縮，并用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)，得到43.6g所需的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.37(t，J＝7Hz，3H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.58(s，3H)，3.88(s，3H)，4.02(q，J＝7Hz，2H)，4.03(q，J＝7Hz，2H)，5.04(s，2H)參考實(shí)例92，4-二乙氧基-3-甲氧基-5-甲氧基亞甲氧基-6-甲基苯甲醛(起始物No.(8))
將參考實(shí)例8中所制備的43.6g5-溴-2，4-二乙氧基-6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基苯溶于220ml的四氫呋喃中，于-70℃滴加100ml正丁基鋰(1.6M正己烷溶液)混合物于-40℃攪拌30分鐘，并滴加11.9g二甲基甲酰胺，反應(yīng)混合物的溫度恢復(fù)到室溫，加氯化銨水溶液，隨后用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，干燥、濃縮，硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)得到19.2g所需的無色油狀物。
1H-NMR;1.40(t，J＝7Hz，6H)，2.49(s，3H)，3.58(s，3H)，3.88(s，3H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，5.01(s，2H)，10.37(s，1H)
參考實(shí)例101-甲氧基亞甲氧基-3，4，5-三甲氧基苯酚
將20g3，4，5-三甲氧苯酚溶于100ml四氫呋喃，冰浴冷卻攪拌下加7.1g氫化鈉(55%油混懸液)，隨后在冰浴冷卻下，加12.4ml甲氧甲基氯，混合物于室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗、無水硫酸鎂干燥、蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)得到30.4g所需的無色油狀物。
參考實(shí)例112-甲氧基亞甲氧基-4，5，6-三甲氧基苯甲醛(起始物No.(9))
將30.4g參考實(shí)例10中所制備的1-甲氧基亞甲氧基-3，4，5-三甲氧基苯酚溶于250ml無水乙醚中，于-20℃往其中滴加100ml正丁基鋰(1.6M正己烷溶液)，滴加完畢，混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加14.6ml二甲基甲酰胺，加100ml冰水，混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)得到25.5g所需的淺黃色油狀物。
1H-NMR;3.48(s，3H)，3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，5.20(s，2H)，6.50(s，1H)，10.22(s，1H)參考實(shí)例122-甲氧基亞甲氧基-4，5，6-三甲氧基苯酚
將參考實(shí)例11中所制備的12.8g2-甲氧基亞甲氧基-4，5，6-三甲基苯甲醛溶于100ml二氯甲烷中，于室溫?cái)嚢柘录尤?.7g間氯過苯甲酸，混合物回流30分鐘，并用冰冷卻，加100ml硫代硫酸飽和水溶液，過濾分離出沉淀的結(jié)晶，母液用硫酸氫鈉飽和水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，并濃縮，殘余物與50ml乙醇、40ml水和21.3g氫氧化鉀混合，混合物回流攪拌1小時(shí)，待其冷卻后，傾入稀鹽酸，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相經(jīng)水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得到11.5g所需化合物粗品(淺黃色油狀物)。
參考實(shí)例131-甲氧基亞甲氧基-2，3，4，5-四甲氧基苯
將實(shí)例12所制備的11.5g2-甲氧基亞甲氧基-4，5，6-三甲氧基苯酚和23.0g碳酸鉀混懸于100ml二甲基甲酰胺中，混懸液于45℃攪拌，并滴加5.2ml碘甲烷，滴加完畢后，混合物加熱30分鐘，冷卻，過濾分離，往母液中加1l水，混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷、乙酸乙酯＝85∶15)，得到6.2g所需無色油狀物。
NMR(CDO3)δ;3.52(s，3H)，3.78(s，3H)，3.82(s，6H)，3.94(s，3H)，5.16(s，2H)，6.50(s，1H)參考實(shí)例142-甲氧基亞甲氧基-3，4，5，6-四甲氧基苯甲醛(反應(yīng)物No.(10))
將參考實(shí)例13中所制備的6.2g1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4，5-四甲氧基苯溶于50ml無水乙醚，于-20℃邊攪拌邊加18ml正丁基鋰(1.6M正己烷溶液)，混合物于0℃攪拌30分鐘后，溫度恢復(fù)到-20℃，并滴加3.5ml二甲基甲酰胺，待加100ml水后，混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，并濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)得到5.6g所需的淺黃色油狀物。
1H-NMR(δ);3.56(s，3H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.02(s，3H)，5.12(s，2H)，10.06(s，1H)下列起始物(1)-(7)按與參考實(shí)例2-9同樣的方法制備，化合物的具體數(shù)據(jù)列于表3中。
實(shí)施例1(E)3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-壬基-2-丙烯酸乙酯
將0.6g氫化鈉(60%油混懸液)分散于5ml二甲基甲酰胺中，向該混懸液中滴加8.8g二乙基膦?；?2-十一烷酸乙酯，待反應(yīng)物混合物均勻后，將按參考實(shí)例1-9的方法所制備的2.7g的5-甲氧基亞甲氧基-6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯甲醛(化合物No.(1))于室溫下滴加進(jìn)反應(yīng)混合物，滴加完成后，混合物于60-70℃加熱1小時(shí)，傾入冰水用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)，得到3.9g所需化合物。
1N-NMR(δ)0.86(t，J＝6Hz，3H)，1.00-1.50(n，14H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，2.08(s，3H)，2.00-2.25(m，2H)，3.58(s，3H)，3.68(s，3H)，3.88(s，6H)，4.24(q，J＝7Hz，2H)，5.04(s，2H)，7.33(s，1H)
化合物Nos.1-8，與實(shí)例1同法制備。
實(shí)施例2(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基〕-2-壬基-2-丙烯酸
將3.9g實(shí)例1中所制備的(E)3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-壬基-2-丙烯酸乙酯溶于30ml乙醇和5ml水中，并加1.7g氫氧化鈉，混合物回流攪拌1小時(shí)，冷卻，用正己烷提取，水相用1N稀鹽酸酸化，用二氯甲烷提取，所得有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到3.6g所需的無色油狀物。
1H-NMR(δ)0.86(t，J＝6Hz，3H)，1.01-1.59(m，14H)，2.00-2.28(m，2H)，2.10(s，3H)，3.59(s，3H)，3.69(s，3H)，3.88(s，6H)，5.04(s，2H)，7.50(s，1H)化合物Nos9-16，與實(shí)例2同法制備。
實(shí)例3(E)-3-〔5-(1-羥基-6-甲基-2，3，4-三甲氧基)-苯基〕-2-壬基-2-丙烯酸
將3.6g實(shí)例2中所制備的(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-壬基-2-丙烯酸溶于30ml丙酮和6N的鹽酸中，所得溶液于70℃加熱攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻，加100ml水，混合物用二氯甲烷提取，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到3.4g所需的無色油狀物。
1H-NMR(δ)0.86(t，J＝6Hz，3H)，1.01-1.60(m，14H)，2.01-2.32(m，2H)，2.07(s，3H)，3.68(s，3H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，7.57(s，1H)化合物Nos.17-124，如實(shí)例3的方法制備實(shí)例4(E)-3-〔5-(2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-醌基)〕-2-壬基-2-丙烯酸
將3.4g實(shí)例3所制備的(E)-3-〔5-(1-羥基-6-甲基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-壬基-2-丙烯酸溶于100ml乙酸乙酯中，并加3.4g氯化鐵六水合物，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加200ml水，所得的混合物分成兩液相，有機(jī)相經(jīng)水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，并用正己烷重結(jié)晶，得到2.8g所需橙色固體化合物。
熔點(diǎn)68℃。
1H-NMR(δ)0.86(t，J＝6Hz，3H)，1.02-1.60(m，14H)，1.96(d，J＝2Hz，3H)，2.01-2.22(m，2H)，3.99(s，3H)，4.01(s，3H)，7.20(bs，1H)化合物Nos.130-237如實(shí)例4方法制備實(shí)例5N-〔(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-壬基-2-丙烯?；硢徇鴮?.0g實(shí)例2中所制備的(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-壬基-2-丙烯酸和1.0ml三乙基胺溶于19ml四氫呋喃中，并在冰浴冷卻下，攪拌著滴加0.45ml二乙基膦酰氯，所得混合物于室溫下攪拌30分鐘，往其中加1.0ml嗎啉，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，隨后經(jīng)無水硫酸鎂干燥;蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠硅層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到0.93g所需的無色油狀物。
1H-NMR(δ)0.86(t，J＝6Hz，3H)，1.00-1.50(m，14H)，2.12(s，3H)，2.00-2.20(m，2H)，3.50-3.80(m，8H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.88(s，6H)，5.04(s，2H)，6.12(s，1H)實(shí)例6N-〔(E)-3-〔5(2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-醌基)〕-2-壬基-2-丙烯?；硢徇?
將0.93g實(shí)例5中所制備的N-〔(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-壬基-2-丙烯酰基〕嗎啉溶于10ml乙酸乙酯中，并加10g氯化鐵六水合物，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到0.75g所需的橙色油狀物。
1H-NMR(δ)0.86(t，J＝6Hz，3H)，1.00-1.50(m，14H)，1.94(q，J＝2Hz，3H)，2.00-2.20(m，2H)，3.50-3.80(m，8H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，5.88(bs，1H)化合物Nos.238-245如實(shí)例6的方法制備實(shí)例7N-〔(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-芐基-2-丙烯?；?N′-甲基哌嗪
將按實(shí)例1和2方法所制備的1.0g的(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-芐基-2-丙烯酸和1.0ml三乙基胺溶于20ml四氫呋喃中，在冰浴冷卻下，不斷攪拌著，往其中滴加0.50ml二乙基膦酰氯，混合物于室溫下攪拌30分鐘后，加1.0ml的N-甲基哌嗪，混合物攪拌2小時(shí)，往混合物中加水，所得混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相經(jīng)水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶氯仿∶乙醇＝95∶5)，得到0.92g所需的無色油狀物。
1H-NMR(δ)1.70-2.30(m，4H)，2.12(s，3H)，2.14(s，3H)，3.44(s，2H)，3.30-3.60(m，4H)，3.56(s，3H)，3.72(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，5.04(s，2H)，6.16(s，1H)，6.96-7.20(m，5H)實(shí)例8N-〔(E)-3-〔5-(1-羥基-6-甲基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-芐基-2-丙烯?；?N′-甲基哌嗪鹽酸鹽
將實(shí)例7中所制備的0.92gN-〔(E)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-芐基-2-丙烯?！?N′-甲基哌嗪溶于10ml丙酮和2ml的6N鹽酸中，所得溶液于70℃攪拌30分鐘，真空蒸除溶劑，利用甲苯共沸物將水蒸除，得到0.91g所需的無色非晶型化合物。
1H-NMR(δ)2.04(s，3H)，2.70(s，3H)，3.00-3.30(m，4H)，3.30-3.60(m，4H)，3.36(s，2H)，3.69(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，6.36(s，1H)，6.90-7.30(m，5H)實(shí)例9(E)-3-〔5-(2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-醌基)〕-2-(3-甲基亞磺?；?丙基-2-丙烯酸
將按實(shí)例1-4方法所制備的1.8g(E)-3-〔5-(2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-醌基)〕-2-(3-甲基亞磺?；?丙基-2-丙烯酸(化合物No.183)溶于50ml二氯甲烷中，所得溶液于-30℃冷卻，邊攪拌邊分次將1.0g間氯過苯甲酸以小量加入，混合物于-30℃再攪拌30分鐘，加水，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶氯仿∶甲醇＝90∶10)，得到1.5g所需橙色固體化合物。
1H-NMR(δ)1.60-1.85(m，2H)，1.94(s，3H)，1.90-2.60(m，4H)，2.56(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，7.10(s，1H)實(shí)例10(E)-3-〔5-(3-乙氧基-2-甲氧基-6-甲基-1，4-氫醌基)〕-2-環(huán)乙基甲基-2-丙烯酸
將按實(shí)例1-4方法所制備的1.0g(E)-3-〔5-(3-乙氧基-2-甲氧基-6-甲基-1，4-醌基)〕-2-環(huán)己基甲基-2-丙烯酸(化合物No.159)溶于50ml乙酸乙酯中，加含10g亞硫酸氫鈉的100ml水溶液，混合物轉(zhuǎn)入分離器中并猛烈振搖，當(dāng)紅色有機(jī)相轉(zhuǎn)成無色時(shí)，相分離完成，有機(jī)相經(jīng)水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到1.0g所需的白色固體化合物。
1H-NMR(δ)0.40-1.86(m，11H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)，2.08(s，3H)，2.01-2.17(m，2H)，3.86(s，3H)，4.06(q，J＝7Hz，2H)，7.56(s，1H)
化合物Nos.125-128按實(shí)例10的方法制備實(shí)例11(E)-3-〔5-(3-乙氧基-2-甲氧基-6-甲基-1，4-醌基)〕-2-環(huán)己基甲基-2-丙烯酸乙酯。
將按實(shí)例1方法所制備的2.0g(E)-3-〔5-(2，4-二甲氧基-3-乙氧基-1-甲氧基亞甲氧基-6-甲基)苯基〕-2-環(huán)己基甲基-2-丙烯酸乙酯(化合物No.123)溶于50ml乙酸乙酯中，加20g氯化鐵六水合物，等混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，加100ml乙酸乙酯和100ml水，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.4g所需的橙色油狀物。
1H-NMR(δ)0.51-1.83(m，11H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)，1.93(d，J＝2Hz，3H)，1.91-2.07(m，2H)，4.04(s，3H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，7.17(bs，1H)化合物No.246按實(shí)例11的方法制備。
實(shí)例12(E)-3-〔5-(1，4-二乙酸基-3-乙氧基-2-甲氧基-6-甲基)苯基〕-2-環(huán)己基甲基-2-丙烯酸(化合物No.145)。
將實(shí)例10所制備的1.0g(E)-3-〔5-(3-乙氧基-2-甲氧基-6-甲基-1，4-氫醌基)〕-2-環(huán)己基甲基-2-丙烯酸溶于10ml吡啶中，加2ml醋酐，混合物于室溫下攪拌1小時(shí)后，加冰水，再攪拌30分鐘，用6N鹽酸弱酸化，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，(流動(dòng)相∶氯仿∶乙醇＝95∶5)得到1.2g所需的淺黃色非晶型化合物。
1H-NMR(δ)0.40-1.86(m，11H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.01-2.17(m，2H)，2.23(s，3H)，2.34(s，3H)，3.86(s，3H)，4.04(q，J＝7Hz，2H)，7.39(bs，1H)化合物No.129如實(shí)例12方法制備。
實(shí)例13(Z)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-苯基-2-丙烯酸乙酯。
將0.69g氫化鈉(60%油混懸液)分散于15ml二甲基甲酰胺中，于室溫下滴加7.0g二乙基膦酰-2-苯基乙酸乙酯，待反應(yīng)混合物均勻后，于室溫下滴加3.15g5-甲氧基亞甲氧基-6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯甲醛(化合物No.(1))，反應(yīng)于150℃進(jìn)行5小時(shí)，反應(yīng)混合物傾入冰水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相∶正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)，因此先得到1.8gE(反式)異構(gòu)體，隨后得到1.0g所需的Z(順式)異構(gòu)體，其為無色油。
1N-NMR(δ)1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，2.17(s，3H)，3.56(s，3H)，3.69(s，3H)，3.86(s，6H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，5.01(s，2H)，6.86(s，1H)，7.11-7.53(m，5H)
實(shí)例14(Z)-3-〔5-(1-羥基-6-甲基-2，3，4-三甲氧基)-苯基〕-2-苯基-2-丙烯酸
將實(shí)例13中所制備的1g(Z)-3-〔5-(6-甲基-1-甲氧基亞甲氧基-2，3，4-三甲氧基)苯基〕-2-苯基-2-丙烯酸乙酯，按實(shí)例2的方法用氫氧化鈉水解，隨后，按實(shí)例3的方法，于丙酮/6N鹽酸中脫甲氧甲基，得到0.5g所需的白色固體化合物。
1N-NMR(δ)2.14(s，3H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，3.96(s，3H)，6.90(s，1H)，7.17-7.57(m，5H)實(shí)例15下列表4和表5中所列的化合物，系按實(shí)例1-14的方法所制備的。
氫醌化合物(化合物No.1-129)和苯醌化合物(化合物No.130-246)分別列于表4和表5中。
權(quán)利要求
1.下列通式所代表的苯醌衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽
其中A為下式所代表的基團(tuán)
(其中R3，R4和R5可相同或不同，可以是氫原子，低級(jí)烷基，或低級(jí)烷氧基)或是由下式所代表的基團(tuán)，
(其中R3，R4和R5可相同或不同，可以是氫原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，X和Y可相同或不同，可以是羥基或由式-(OCH2)nOR6(其中n為0或1，R6為低級(jí)烷基)所代表的基團(tuán)，或是?；?，R1為含2-20個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基烷基，由式-(CH2-)nCN(其中P為1-10的整數(shù))所代表的基團(tuán)，雜芳基烷基，由式(CH2)qB所代表的基團(tuán)，(其中q為1-6的整數(shù)，B為由下式所代表的基團(tuán)
(其中r為0或1-2的整數(shù)，R7為低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基)，或是由式-O-R8所代表的基團(tuán)(其中R8為低級(jí)烷基或芳基)，或是由式(CH2-CH2-O)SCH3(其中S為1-3的整數(shù))所代表的基團(tuán)。R2為式-OR8所代表的基團(tuán)(其中為R8為氫原子或低級(jí)烷基)或由下式所代表的基團(tuán)
(其中R9和R10可相同或不同，可以是氫原子、低級(jí)烷基、羥基烷基、或雜芳基，R9和R10可相互連接并與氮原子鍵合成環(huán)，可以再含有一個(gè)氮原子和/或氧原子，還可以被取代)。
2.權(quán)利要求1中的苯醌衍生物和其藥理學(xué)可接受的鹽，其中A由下式表示
其中R3、R2和R5可以相同或不同，可以是氫原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
3.權(quán)利要求1中的苯醌衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽，其中A由下式表示
其中R3、R4和R5可相同或不同，可以是氫原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，X和Y可以相同或不同，可以是羥基，由式
OCH2-)nOR6所代表的基團(tuán)(其中n為0或1，R6為低級(jí)烷基)，或是?；?br> 4.權(quán)利要求2或3的苯醌衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1為含有2-20個(gè)碳原子的烷基，R2為式-OR8所代表的基團(tuán)，其中R8為氫原子或低級(jí)烷基，或是下式所代表的基團(tuán)
(其中R9和R10可以相同或不同，其可以是氫原子，低級(jí)烷基、羥基烷基、或是雜芳基、R9和R10可相互連接，并與氮原子鍵合成環(huán)，其可以再含一個(gè)氮原子和/或氧原子，并可被取代)。
5.權(quán)利要求4的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R2為羥基。
6.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1為含有2-12個(gè)碳原子的烷基，而R2為羥基。
7.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1為含有7-12個(gè)碳原子的烷基，R2為羥基。
8.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1為壬基。
9.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1為壬基，R2為羥基。
10.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1為3-甲基丁基。
11.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1為環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)烷基烷基為環(huán)己基甲基。
13.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3，R4和R5各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
14.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3和R4為低級(jí)烷氧基，R5為低級(jí)烷基。
15.權(quán)利要求1的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3和R4為甲氧基，R5為甲基。
16.權(quán)利要求2中的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3和R4均為甲氧基，R5為甲基，R1為壬基，R2為羥基。
17.權(quán)利要求1或2的苯醌衍生物或藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3，R4和R5均為甲氧基，R2為羥基，R1為3-甲基丁基。
18.權(quán)利要求1或2的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3為甲氧基，R4為乙氧基，R5為甲基，R1為3-甲基丁基，R2為羥基。
19.權(quán)利要求1或2的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3為甲氧基，R4為乙氧基，R5為甲基，R1為環(huán)己基甲基，R2為羥基。
20.權(quán)利要求3的苯醌衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3和R4均為甲氧基，R5為甲基，R1為壬基，R2為羥基。
21.含有藥理有效量的權(quán)利要求1中苯醌衍生物或其鹽，以及藥理適宜的載體所形成的藥物制劑。
22.給肝病病人口服藥理有效量的權(quán)利要求1中醌化合物或其鹽，以預(yù)防和治療肝病的方法。
全文摘要
用于治療肝病的下式苯醌化合物式中各基團(tuán)定義詳見說明書。
文檔編號(hào)C07D265/30GK1050182SQ9010762
公開日1991年3月27日 申請(qǐng)日期1990年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月11日
發(fā)明者阿部信也, 岡本康, 田上克也, 日比滋樹, 永川純一, 広田和雄, 菱沼宇春, 宮本要, 山田鼎司, 橫濱廣光, 吉村勉, 堀江透, 秋田端典, 片山幸一, 山津功 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社