專利名稱：一種艾地苯醌的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機藥物合成領(lǐng)域，特別是涉及一種艾地苯醌的制備方法。
技術(shù)背景艾地苯醌(6- (10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯醌)是日本武田公 司開發(fā)的腦功能改善藥，臨床用于治療腦梗塞、腦出血、腦動脈硬化后遺癥引 起的腦功能障礙、意識低下、情緒紊亂、語言障礙和癡呆等，作為一種中樞神 經(jīng)系統(tǒng)藥物，艾地苯醌受到了醫(yī)療行業(yè)的普遍關(guān)注。目前，文獻報道的艾地苯醌的合成方法主要由以下三種 (1)、 3, 4, 5-三甲氧基甲苯經(jīng)付-克反應(yīng)引入10-乙酰氧基癸?；僖?次經(jīng)水解、還原，氧化得艾地苯醌，收率40%左右[中國醫(yī)藥工業(yè)雜志26,(12): 529~531， 1995。6 (艾地苯醌5(2)、 3， 4, 5-三甲氧基甲苯和癸二酸單乙酯的酰氯，在三氯化鋁催化下 進行?；磻?yīng)，在2位?；?，再水解。然后還原生成10- (2-羥基-3, 4-二甲 氧基-6-甲基苯基)癸酸，接著氧化為醌，經(jīng)甲酯化、還原酯基為羥基獲得艾 地苯醌，總收率6.3%[US4271083。J 6 (艾地苯醌)(3)、 2, 3-二甲氧基-5-甲基-l， 4-苯醌和雙酰基過氧化物反應(yīng)引入9-甲 酰氧基壬垸基，經(jīng)氫化鋁鋰還原得目標(biāo)物[US4271083。o綜合上述三種方法，方法(1)雖然該方法的各步操作便利，收率較高， 但是其步驟最長，而且中間體5氧化所使用的氧化劑弗瑞麥?zhǔn)消}在制備時安全 隱患大、且會造成環(huán)境污染；方法(2)與方法(1)相比，先氧化為醌，然后 還原側(cè)鏈，最后一步采用氫化鋁鋰為還原劑，該方法成本高，且有一定的危險 性，最大的缺點是工藝收率低，無法實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)；方法(3)步驟最短，但 是該方法的反應(yīng)原料中包含過氧化物，存在極大危險性，不適用于大生產(chǎn)。因 此，亟需提供新的成本較低、收率較髙的能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)艾地苯醌 的制備方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種艾地 苯醌的制備方法，該制備方法成本低、收率較髙，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 一種艾地苯醌的制備方法，它依次包括如下步驟(1) 、3，4，5-三甲氧基甲苯與10-乙酰氧基癸酰氯或10-乙酰氧基癸酰溴發(fā)生 付-克反應(yīng)生成6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(2) 、由(1)所得6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚 在鈀炭催化劑的作用下，于常溫常壓和攪拌條件下發(fā)生加氫反應(yīng)，至不再吸氫 時，加入脫水劑DCC,在常溫常壓下，攪拌5 9小時后，繼續(xù)通入氫氣進行加 氫反應(yīng)至不再吸氫，得到6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(3) 、上述6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚經(jīng)水解制得 6-(10-羥癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(4) 、所述6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚與供氧體在催化氧化 劑Cu(Salen)的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)生成所述的艾地苯醌。優(yōu)選的，步驟(1)中，付-克反應(yīng)以鹵代垸烴為溶劑，在路易斯酸類催化 劑的作用下進行，路易斯酸類催化劑與3，4，5-三甲氧基甲苯的摩爾比為2 4， 付-克反應(yīng)的溫度為0 5°C、反應(yīng)時間為3 5天。所述的加氫反應(yīng)在溶劑DMF中進行。步驟(2)中，采用5。/。的鈀炭催化劑，且其用量為6-(10-乙酰氧基-l-氧代 癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的質(zhì)量的5 10%;脫水劑DCC與6-(10-乙酰氧 基-l-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的摩爾比為1 2:1。步驟(4)中，催化氧化劑Cu (Salen)與6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧 基-5-甲基苯酚的質(zhì)量比為0.01 0.05:1,該氧化反應(yīng)的溫度為10 40'C，反應(yīng) 時間為60~90小時。步驟(4)中所述的供氧體優(yōu)選為氧氣或含氧氣比例在20%以上的空氣。 由于上述技術(shù)方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點 對步驟(2)反應(yīng)條件的優(yōu)化，以及在步驟(3)中采用Cii (Salen)催化 氧化劑，使得本發(fā)明制備方法具有較髙收率(總收率大于58%),另外，該方法 還具有成本低、污染小、安全性好的優(yōu)點，因而適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但不限于下述實施例。實施例1按照本實施例的艾地苯醌的合成方法包括如下步驟(1) 、制備6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚 在干燥潔凈的5L反應(yīng)瓶中安裝機械攪拌、溫度計，攪拌下加入1, 2-二氯乙烷2000ml、 3, 4， 5-三甲氧基甲苯182g (約lmol)、 10-乙酰氧基癸酰氯 273g (約1.5mol),再加入新鮮無水三氯化鋁粉末333g (約2.5mol),在冰水 浴降溫至5'C后開始反應(yīng)，控制溫度0~5匸，反應(yīng)4天后，反應(yīng)結(jié)束，傾入 5000ml冰水中，分出有機層，再加入1， 2-二氯乙烷2000ml提取，合并有機 層，用水洗三次，每次1000ml;最后，用無水硫酸鈉干燥、活性炭脫色后蒸 除溶劑，得無色油狀物310g，即為6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2, 3-二甲氧 基-5-甲基苯酚，計算其摩爾收率為81.5%， HPLC測含量99.2%。(2) 、制備6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚在5L氫化釜中，加入380g由步驟(1)制得的6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸 基)隱2， 3-二甲氧基-5-甲基苯酚(約l.Omol)、 DMF 3000ml、 19g的5。/。Pd-C(質(zhì) 量為6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2, 3-二甲氧基-5-甲基苯酚的5%)。常溫常 壓下催化加氫攪拌反應(yīng)至不再吸氫，再加入脫水劑DCC 206g(約lmo1),常 溫常壓下繼續(xù)攪拌反應(yīng)7h,繼續(xù)常溫常壓下催化氫化10h以上至不再吸氫。 反應(yīng)結(jié)束后，濾除催化劑，濾液濃縮得淺色油狀物353g，即為6-(10-乙酰氧基 癸基)-2, 3-二甲氧基-5-甲基苯酚(3) 、水解向上述油狀物中加入氫氧化鈉40g (lmol)、甲醇1200ml，降溫至5'C, 攪拌24h后減壓蒸餾除去溶劑，再加入1500ml二氯甲垸溶解，水洗3次，無 水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，得無色油狀物311.5g即為6-(10-羥癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，計算摩爾收率為96.0%， HPLC含量99.91%,最大單 雜為0.06%)。(3)、制備艾地苯醌向5L氧化釜中加入6-(10-乙酰氧基癸基)-2， 3-二甲氧基-5-甲基苯酚 324.5g (約lmol)、 DMF 3000ml、 Cu(Salen)10g (質(zhì)量為反應(yīng)底物的3%)?？販?5 401C,通純氧氣進行催化氧化反應(yīng)，約70h左右，TLC跟蹤至原料 點消失。反應(yīng)完成后濾去催化劑，減壓濃縮至干，再加入水2000ml稀釋，以 二氯甲垸萃取2次，每次1000ml，有機層合并后水洗3次，每次1000ml，， 無水硫酸鈉干燥、減壓蒸餾至干。用正己烷-乙醚混合溶劑重結(jié)晶，得桔色針 狀產(chǎn)品254g C0.75mo1，收率75%, HPLC含量99.70%,最大單雜為0.12%)。實施例2按照本實施例的艾地苯醌的合成方法包括如下步驟(1) 、制備6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2， 3-二甲氧基-5-甲基苯酚 在干燥潔凈的5L反應(yīng)瓶中安裝機械攪拌、溫度計，攪拌下加入l，2-二氯乙烷2000ml、 3，4，5-三甲氧基甲苯182g (約lmol)、 10-乙酰氧基癸酰氯273g (約1.5mo1)，再加入新鮮無水三醋酸鋁粉末390g (約2.5mol)，在冰水浴降 溫至5'C后開始反應(yīng)，控溫0 5'C,反應(yīng)4天后，結(jié)束反應(yīng)，傾入5000ml冰 水中，分出有機層，再加入l， 2-二氯乙垸2000ml提取，合并有機層，水洗3 次，每次1000ml，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、活性炭脫色，蒸除溶劑，得無 色油狀物335g C0.88mo1，收率88.0%, HPLC含量99.3% )。(2) 、制備6-(10-乙酰氧基癸基)-2, 3-二甲氧基-5-甲基苯酚 在5L氫化釜中，加入6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2， 3-二甲氧基-5-甲基苯酚380g (約l.Omol)、 DMF 3000ml、 26.6g的5%Pd-C (質(zhì)量為反應(yīng)底物的 7%)。常溫常壓下催化加氫攪拌反應(yīng)至不再吸氫，再加入脫水劑DCC 206g(約 lmol),常溫常壓下繼續(xù)攪拌反應(yīng)7h,繼續(xù)常溫常壓下催化氫化10h以上至不 再吸氫。反應(yīng)畢后濾除催化劑，濾液濃縮得淺色油狀物355g,即為6-(10-乙酰 氧基癸基)-2， 3-二甲氧基-5-甲基苯酚。(3) 、水解向上述油狀物中加入氫氧化鈉40g(lmo1)、甲醇1200ml，降溫至5'C ，攪 拌24h后減壓蒸餾去除溶劑，再加入1500ml二氯甲垸溶解，水洗3次，每次 1000ml,無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，得無色油狀物313g即為6-(10-羥 癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，計算摩爾收率96.5%， HPLC測其含量 99.92%，最大單雜為0.05%。U)、在5L氧化釜中加入6-(10-羥癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g (約lmol)、 DMF 3000ml、 Cu (Salen) 10g (質(zhì)量為反應(yīng)底物的3% )。控溫35 40^C,通氧氣氮氣=1: 1的混合氣體進行催化氧化反應(yīng)，約70h左右， TLC跟蹤至原料點消失。反應(yīng)完成后濾去催化劑，減壓濃縮至干，再加入常 水2000ml稀釋，以二氯甲垸萃取(1000mlX2)，有機層合并后水洗3次，每 次1000ml,無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾至干，用正己烷-乙醚混合溶劑重結(jié)晶， 得桔色針狀產(chǎn)品253.5g即為艾地苯醌，計算摩爾收率74.9%, HPLC含量 99.64%，最大單雜為0.12%)。對比例1(1) 、制備6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚 付-克反應(yīng)的溫度控制在30 35'C，其它條件同實施例2的步驟(1)。最后制得的6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的摩爾收率為 77.5%, HPLC測其含量78.3%，最大單雜8.1%。(2) 、制備6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚 加入的脫水劑DCC 2mo1 ，其它條件同實施例l步驟(2)。(3) 、水解同實施例1步驟(3)，水解后得到6-(10-羥癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯 酚，計算摩爾收率96.0%， HPLC測其含量99.91%，最大單雜為0.06%。(4) 、制備艾地苯醌氧化反應(yīng)采取空氣作為供養(yǎng)體，并且反應(yīng)時間在80h左右，其它條件同實 施例步驟(4),最后得艾地苯醌，計算摩爾收率為74.6%, HPLC含量99.63%, 最大單雜0.13%。從上述實施例可知，在步驟(1)中，對付-克反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，以氯 仿、二氯甲烷、1，2-二氯一萬等鹵代垸烴為溶劑，三氯化鋁、三氯化鐵、三醋 酸鋁、三醋酸鐵鋁等路易斯酸為催化劑，且催化劑與3,4,5-三甲氧基甲苯摩爾 比為2 4，溫度為0 5'C、反應(yīng)時間為3 5天時，能夠獲得較高收率和得到 純度髙的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚； 一般認為以 鈀炭為催化劑，只能催化不飽和烯鍵或叁鍵進行加氫反應(yīng)，而且通常加氫反應(yīng) 需要在較高壓力下進行，因此在現(xiàn)有技術(shù)中，都是使用髙氯酸、硫酸等強酸作 脫羥基劑，而在本發(fā)明的步驟(2)中，經(jīng)過申請人的大量實驗得出，首先將 6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚在質(zhì)量為其質(zhì)量5 10%的鈀炭催化劑，在常溫常壓下通入氫氣，6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚中的羰基可加氫還原成羥基，此時，再加入脫水劑DCC 進行脫水得到烯鍵，經(jīng)進一步的加氫反應(yīng)獲得亞甲基，通過步驟(2)能獲得 較髙純度的6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚(大于99.9%),且 避免了現(xiàn)有技術(shù)中強酸作脫羥基劑對髙壓釜設(shè)備的腐蝕和反應(yīng)中由于強酸的 使用而產(chǎn)生的副產(chǎn)物的生成。在步驟(4)中，使用成本低、低污染、安全性 好的催化氧化劑Cu (Salen)替代氧化劑弗瑞麥?zhǔn)消}，在保證髙收率和產(chǎn)品純 度的同時，減少污染、降低成本。
權(quán)利要求
1、一種艾地苯醌的制備方法，其征在于它依次包括如下步驟(1)、3，4，5-三甲氧基甲苯與10-乙酰氧基癸酰氯或10-乙酰氧基癸酰溴發(fā)生付-克反應(yīng)生成6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(2)、由(1)所得6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚在鈀炭催化劑的作用下，于常溫常壓和攪拌條件下發(fā)生加氫反應(yīng)，至不再吸氫時，加入脫水劑DCC，在常溫常壓下，攪拌5～9小時后，繼續(xù)通入氫氣進行加氫反應(yīng)至不再吸氫，得到6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(3)、所述的6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚經(jīng)水解制得6-(10-羥癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(4)、所述的6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚與供氧體在催化氧化劑Cu(Salen)的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)生成所述的艾地苯醌。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌的制備方法，其特征在于步驟(l) 中，所述的付-克反應(yīng)以鹵代垸烴為溶劑，在路易斯酸類催化劑的作用下進行， 所述的路易斯酸類催化劑與3，4，5-三甲氧基甲苯的摩爾比為2~4，所述的付-克 反應(yīng)的溫度為0 5'C、反應(yīng)時間為3 5天。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種艾地苯醌的制備方法，其特征在于步驟(2) 中，所述的加氫反應(yīng)在溶劑DMF中進行。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種艾地苯醌的制備方法，其特征在于步 驟(2)中，采用5。/。的鈀炭催化劑，且其用量為所述的6-(10-乙酰氧基-l-氧代 癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的質(zhì)量的5 10%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種艾地苯醌的制備方法，其特征在于步 驟(2)中，所述的脫水劑DCC與所述的6-(10-乙酰氧基-l-氧代癸基)-2，3-二甲 氧基-5-甲基苯酚的摩爾比為1 2:1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌的制備方法，其特征在于步驟(4) 中，催化氧化劑Cu (Salen)與所述的6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲 基苯酚的質(zhì)量比為0.01 0.05:1,所述氧化反應(yīng)的溫度為10 40'C，反應(yīng)時間 為60 90小時。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l或6所述的一種艾地苯醌的制備方法，其特征在于所 述的供氧體為氧氣或含氧氣比例在20%以上的空氣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種艾地苯醌的制備方法，它依次包括(1)3，4，5-三甲氧基甲苯與10-乙酰氧基癸酰氯或10-乙酰氧基癸酰溴發(fā)生付-克反應(yīng)生成6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(2)由(1)所得6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚與氫氣在鈀炭催化劑、脫水劑DCC的共同作用下生成6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(3)6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚經(jīng)水解制得6-(10-羥癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；(4)6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚與供氧體在催化氧化劑Cu(Salen)的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)生成所述的艾地苯醌。該制備方法成本低、收率較高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)艾地苯醌。
文檔編號C07C46/08GK101333158SQ200810021440
公開日2008年12月31日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月1日
發(fā)明者王婧婷, 亮 舒 申請人:蘇州立新制藥有限公司