專利名稱：一種制備酮咯酸氨丁三醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種消炎鎮(zhèn)痛藥酮咯酸氨丁三醇制備方法。
背景技術(shù)：
酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)是-種非甾體類強力止痛及中度抗炎解熱 新藥，化學(xué)名為(士)-5—苯甲酰-2， 3 二氫-lH-吡咯嗪-1-羧酸2氨基-2-羥甲基1, 3-丙 二醇鹽，結(jié)構(gòu)式為酮咯酸氨丁三醇是由美國辛迪斯制藥公司研制，并于1990年在意大利首先上市的一種新 型的可供注射給藥的NSAID藥物。酮咯酸氨丁三醇的鎮(zhèn)痛作用強于抗炎作用，許多研究結(jié)果表 明其緩解手術(shù)后疼痛優(yōu)于嗎啡，在臨床上主要用于治療手術(shù)后和產(chǎn)后劇痛或癌癥中晚期疼 痛、中等度或嚴(yán)重的外周性疼痛等。目前合成酮咯酸氨丁三醇的方法有多種，多為先合成酮咯酸后再與氨丁三醇化合制得， 制備的關(guān)鍵在于酮咯酸合成，同時由于酮咯酸易于氧化引入雜質(zhì)，導(dǎo)致成鹽后酮咯酸氨丁三 醇的色度及純度較差。US5082950、 US5532381提供了一種酮咯酸氨丁三醇的制備方法，以5_苯甲酰-2， 3_二氫 吡咯嗪-1， 1-二羧酸二乙酯為原料，在乙醚和20%氫氧化鈉水溶液的混合溶液中攪拌回流 進(jìn)行水解反應(yīng)，經(jīng)濃鹽酸酸化、乙酸乙酯提取、加熱脫羧得到酮咯酸，資料收率90%左右， 然后成鹽得酮咯酸氨丁三醇。此方法的缺點在于可能由于在乙醚和氫氧化鈉水溶液中水解 為非均相反應(yīng)，導(dǎo)致水解過程反應(yīng)時間長達(dá)24小時，酸化后需經(jīng)過乙酸乙酯提取、加熱脫羧 等復(fù)雜的操作過程，酮咯酸和氨丁三醇在苯中成鹽，苯的毒性比較大，會造成溶劑殘留嚴(yán)重， 另外由于酮咯酸易于氧化，色度差，未見純度報道，反應(yīng)步驟如下4US 6197976 Bl提供了另一種方法，以5-苯甲酰-爐甲基-f苯基-2， 3-二氫-IZM比咯嗪-I-酰胺為原料，在氫氧化鈉的甲醇與水混合溶劑中回流水解，經(jīng)二氯甲烷萃取鹽酸酸化、 FILTROL脫色處理得酮咯酸，收率83.4%。缺陷在于5-苯甲酰-,甲基-,苯基_2， 3_二氫-l爐 吡咯嗪-l-酰胺的合成復(fù)雜，原料不易得，價格昂貴生產(chǎn)成本較高，不適合大生產(chǎn)；副產(chǎn)物 ,甲基苯胺難處理，易造成環(huán)境污染；在醇中成鹽，也存在酮咯酸易于氧化，純度色度差的 問題，反應(yīng)過程如下ICN 101143865 A采用"一鍋法"，由5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯到酮咯酸氨 丁三醇鹽的反應(yīng)過程可持續(xù)進(jìn)行不需進(jìn)行純化。但是由于沒有對中間體進(jìn)行純化導(dǎo)致合成酮 咯酸氨丁三醇色度差(達(dá)不到做針劑的要求)，雜質(zhì)含量過高，需要復(fù)雜的精制過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備酮咯酸氨丁三醇的方法。針對現(xiàn)有技術(shù)中水解反應(yīng)時間長，酸化后需提取、脫羧等復(fù)雜操作過程，以及由于酮咯 酸自身性質(zhì)易于被氧化導(dǎo)致酮咯酸氨丁三醇含量、色度差等問題，發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)實驗發(fā)現(xiàn) 5-苯甲酰-2， 3-二氫-lf吡咯嗪-l， 1-二羧酸二乙酯堿解后酸化的過程中先有大量的氣泡產(chǎn) 生，后有沉淀生成。對生成的沉淀與乙酯脫羧后的酮咯酸固體通過TLC (乙酸乙酯石油醚:醋酸=1:2:0.05),高效液相和紅外譜圖進(jìn)行對比，意外的發(fā)現(xiàn)是同一物質(zhì)，說明調(diào)酸過程 中脫羧反應(yīng)已經(jīng)完成，可以不通過專門脫羧步驟得到粗品酮咯酸；針對酮咯酸易于被氧化導(dǎo) 致酮咯酸氨丁三醇純度低、色度差的問題，發(fā)明人通過改進(jìn)工藝，首先在成鹽前對酮咯酸進(jìn) 行精制，在與氨丁三醇絡(luò)合成鹽得酮咯酸氨丁三醇的過程中加入適量的還原性物質(zhì)，取得了 良好的技術(shù)效果，純度得到很大提高，色度明顯改善。本方法無需復(fù)雜的脫羧過程，有效的 避免了由于酮咯酸易氧化造成的純度低、色度差等問題，具有操作簡便、節(jié)能環(huán)保、成本低 廉、收率和純度高的優(yōu)點(兩步總收率達(dá)95%，純度99.9%以上)，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)(1) 5-苯甲酰-2, 3-二氫-l/^吡咯嗪-l， 1-二羧酸二乙酯(化合物II )在堿性條件下水解、酸化所得的固體即為酮咯酸(化合物m)所述的堿解溶劑是可以與水混溶的醇類溶劑，優(yōu)選下列溶劑甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、乙二醇和丙三醇中的一種或多種；所述的堿為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液；所述的反應(yīng)投料比化合物II:堿液堿解溶劑^mol: 120 160ml: 240 320ml; 所述的堿解溫度為20 90° C，反應(yīng)時間為2 6h:所述的酸化所用的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸和氫鵪酸中的一種或多種。優(yōu)選為鹽酸和硫酸中的一種或二者混和物；所述的酸化溫度為-20 25° C;酸化終點ra為2 3;所得酮咯酸的粗品可通過甲醇水=1 4: 1 (體積比)、乙醇水=1 4: 1 (體積比) 按常規(guī)方法重結(jié)晶精制，優(yōu)選體積比為甲醇水=3: 1。(2)酮咯酸m與氨丁三醇在還原劑存在下成鹽制備酮咯酸氨丁三醇(化合物I )反應(yīng)溶劑是醇類、酮類、鹵代烴、脂肪烴、腈類溶劑，如乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙NH2C(CH2OH—)3還原劑■COOH- NH2C(CH2OH):6二醇、正丙醇、二氯甲垸和正己垸中的一種或多種，優(yōu)選為乙腈、甲醇、乙醇和丙酮中的一 種或多種；所述的還原劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鉀和亞硫酸鉀中的一種或多種，優(yōu)選 為硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉中一種或二者混合物；所述的反應(yīng)物的投料比為酮咯酸氨丁三醇還原劑=lmol: 1 1.05mol: 0.001 0. 005mol;本發(fā)明的技術(shù)效果為此方法水解所需反應(yīng)時間短，工藝過程簡潔，無需專門的脫羧； 將精制步驟提前到先精制酮咯酸后成鹽，使得精制效果更加明顯，反應(yīng)收率提高；還原性物 質(zhì)的加入有效的提高了產(chǎn)品的純度和色度，可以很簡易的獲得高質(zhì)量的酮咯酸氨丁三醇，其 色度能淺于黃色l號，達(dá)到做針劑的標(biāo)準(zhǔn)。
具體實施例方式現(xiàn)通過以下實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，應(yīng)理解為這些實施例僅用于例證的 目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和 修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例1酮咯酸的合成在500mL的三口圓底燒瓶中，加入化合物II(142g， 0. 4mo1) ， 95。/。的乙醇(100ml) ， 10% 的氫氧化鈉水溶液(50ml)，加熱到70。C攪拌反應(yīng)2h， TLC(乙酸乙酯石油醚=1: 2)檢測反 應(yīng)完成，減壓蒸除乙醇，-5'C水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到2，析出固體，抽濾得到土黃色固體 101.9g，用甲醇水=3:1 (體積比)精制得到白色固體化合物III 96.8g，收率95%。實施例2酮咯酸的合成在500mL的三口圓底燒瓶中，加入化合物II (142g， 0. 4mo1)，甲醇(110ml)， 10%的氫氧 化鉀水溶液(55ml)，加熱到6(TC攪拌反應(yīng)4h， TLC檢測乙酸乙酯石油醚=1: 2 (體積比) 反應(yīng)完成。減壓蒸除甲醇，-IO'C水層用3mol/L硫酸調(diào)節(jié)pH到2. 5，析出固體，抽濾得到 土黃色固體95.8g，用甲醇水4:l(體積比)精制得到白色固體88.8g，收率87%。實施例3酮咯酸的合成7在500mL的三口圓底燒瓶中，加入化合物II(142g， 0. 4mol) ， 95%的乙醇(120ml) ， 10% 的氫氧化鈉水溶液(60ml)，加熱到50。C攪拌反應(yīng)4.5h， TLC檢測乙酸乙酯石油醚=1: 2 (體 積比)反應(yīng)完成，減壓蒸除乙醇，l(TC水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到2，析出固體，抽濾得到土 黃色固體103.4g，用乙醇水=3:1 (體積比)精制得到白色固體化合物ni 97.9g，收率96%。實施例4酮咯酸的合成在500mL的三口圓底燒瓶中，加入化合物II(142g， 0.4mo1)，甲醇(飾l)， l(W的氫氧 化鈉水溶液(64ml)，加熱到7(TC攪拌反應(yīng)2h， TLC(薄層色譜)檢測反應(yīng)，減壓蒸除甲醇，-5 。C水層用3mol/L硫酸調(diào)節(jié)pH到3，析出固體，抽濾得到土黃色固體102. 8g,用用乙醇水 =2:1 (體積比)精制得到白色固體化合物III 84.7g，收率83%。實施例5酮咯酸的合成在500mL的三口圓底燒瓶中，加入化合物n(142g, 0. 4mo1) ， 95%的乙醇(110g) ， 10% 的氫氧化鈉水溶液(60ml)，加熱到2(TC攪拌反應(yīng)6h， TLC檢測乙酸乙酯石油醚=1: 2 (體 積比)反應(yīng)完成，減壓蒸除乙醇，15。C水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到3，析出固體，抽濾得到土 黃色固體100.9g，用甲醇水=2:1 (體積比)精制得到白色固體化合物III 90.7g，收率89%。實施例6酮咯酸的合成在500mL的三口圓底燒瓶中，加入化合物II(142g， 0. 4mo1) ， 95%的乙二醇(110g) ， 10% 的氫氧化鈉水溶液(60ml)，加熱到2(TC攪拌反應(yīng)6h， TLC檢測乙酸乙酯石油醚=1: 2 (體 積比)反應(yīng)完成，減壓蒸除乙二醇，20'C水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到2.5，析出固體，抽濾得 到土黃色固體94.9g，用乙醇水=3:1 (體積比)得到白色固體化合物m 93. 7g，收率92%。實施例7酮咯酸的合成在500mL的三口圓底燒瓶中，加入化合物II(142g， 0. 4mo1) ， 95%的丙三醇(100ml) ， 10% 的氫氧化鈉水溶液(50ml)，加熱到7(TC攪拌反應(yīng)2 h， TLC檢測乙酸乙酯石油醚=1: 2 (體 積比)反應(yīng)完成，減壓蒸除丙三醇，15'C水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到2，析出固體，抽濾得到 土黃色固體96.9g，用甲醇水=3:1 (體積比)精制得到白色固體化合物III 91.8g，收率90%。8實施例8酮咯酸氨丁三醇的合成取精制后的白色固體化合物III (51g， 0.2raol)，將(24.2g， 0.2mol)氨丁三醇和0. 074g 硫代硫酸鈉加入到400mL無水乙醇中，加熱回流到固體完全溶解，加入2.3g針用活性炭， 加熱回流后趁熱抽濾，自然降溫析晶，抽濾減壓干燥后得到白色固體68. 4g，收率91%， 含量100. 7。/。(與USP標(biāo)準(zhǔn)對照)，色度(淺黃色l號)，m.p. 164-166°C。實施例9酮咯酸氨丁三醇的合成取精制后的白色固體化合物III (51g， 0.2mol)，將(24.2g， 0.2rao1)氨丁三醇和0. 15g 亞硫酸鈉加入到350mL丙酮中，加熱冋流到固體完全溶解，加入3.0g針用活性炭，加熱回 流12Min后趁熱抽濾，自然降溫析晶，抽濾減壓干燥后得到白色固體71.4g，收率95%，含 量99. 92%(與USP標(biāo)準(zhǔn)對照)，色度(淺黃色1號)，m. p. 164_166°C 。實施例10酮咯酸氨丁三醇的合成取精制后的白色固體化合物III (51g， 0.2mol)，將(24.2g， 0.2mol)氨丁三醇和0. 10g 硫代硫酸鈉加入到300mL無水乙醇中，加熱回流到固體完全溶解，加入3.8g針用活性炭， 加熱回流15Min后趁熱抽濾，自然降溫析晶，抽濾減壓干燥后得到白色固體73. 7g，收率98%， 含量99.88。/。(與USP標(biāo)準(zhǔn)對照)，色度(淺黃色l號)，m.p. 164-166°C。實施例11酮咯酸氨丁三醇的合成取精制后的白色固體化合物III (51g， 0.2mol)，將(24.2g， 0.2mol)氨丁三醇和0, 09g 亞硫酸鉀加入到400mL甲醇中，加熱回流到固體完全溶解，加入3.5g針用活性炭，加熱回 流15Min后趁熱抽濾，自然降溫析晶，抽濾減壓干燥后得到白色固體67.8g，收率90%，含 量99.88W(與USP標(biāo)準(zhǔn)對照)，色度(淺黃色l號)，m.p. 164-166°C。實施例12酮咯酸氨丁三醇的合成取精制后的白色固體化合物III (51g， 0.2mol)，將(24. 2g， 0.2mol)氨丁三醇和0, 09g 亞硫酸鈉加入到300mL甲醇中，加熱回流到固體完全溶解，加入3.5g針用活性炭，加熱回 流15Min后趁熱抽濾，自然降溫析晶，抽濾減壓干燥后得到白色固體72.8g，收率97%，含 量99. 86%(與USP標(biāo)準(zhǔn)對照)，色度(淺黃色1號)，m. p. 164-166。C 。9
權(quán)利要求
1.一種制備酮咯酸氨丁三醇的方法，包括以下步驟(1)5-苯甲酰-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯化合物II在堿性條件下水解、酸化制得酮咯酸化合物III(2)酮咯酸III與氨丁三醇在還原劑存在下成鹽制備酮咯酸氨丁三醇化合物I
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(l)中所用溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、乙二醇和丙三醇中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用堿為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(l)中投料比為化合物II:堿液堿解溶齊—lmol: 120 160ml: 240 320ml。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中堿解溫度為20 90'C。 '
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(l)中反應(yīng)時間為2 6h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(l)中酸化所用的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(l)中酸化所用的酸為鹽酸和硫酸中的一種或二者混和物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(l)中酸化溫度為_20 25°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的方法，其特征在于歩驟(i)中酸化終點ra為2 3。
11. 一種重結(jié)晶精制步驟(l)中酮咯酸的方法，其特征在于所用溶劑體積比為甲醇水=1 4:l或乙醇水=1 4: 1。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于所用溶劑體積比為甲醇水=3: 1。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應(yīng)溶劑為乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、 乙二醇、正丙醇、二氯甲垸和正己烷中的一種或多種。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中反應(yīng)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇和丙酮 中的一種或多種。
15. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中還原劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫 代硫酸鉀和亞硫酸鉀中的一種或多種。
16. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于歩驟(2)中還原劑為硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉中一 種或二者混合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中投料比為酮咯酸氨丁三醇還原 齊Hniol: 1 1.05mol: 0. 001 0. 005mol。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備酮咯酸氨丁三醇的方法，以5-苯甲酰-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯為起始原料，經(jīng)堿解、酸化以及還原劑存在下成鹽制備酮咯酸氨丁三醇，本方法無需復(fù)雜的脫羧過程，有效的避免了由于酮咯酸易氧化造成的純度低、色度差等問題，具有操作簡便，收率和純度高的優(yōu)點(兩步總收率達(dá)95％，純度99.9％以上)，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P29/00GK101575340SQ20091012735
公開日2009年11月11日 申請日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者月 李, 王斯坦, 趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司