專利名稱：一種酮咯酸氨丁三醇凝膠型藥物組合物的制作方法
專利說(shuō)明一種酮咯酸氨丁三醇凝膠型藥物組合物 本發(fā)明涉及一種含有非甾體抗炎藥酮咯酸氨丁三醇的凝膠型組合物，該藥物經(jīng)皮膚、粘膜等局部給藥，用于中、重度疼痛如手術(shù)后、骨折、扭傷、牙痛及癌癥性疼痛等止痛和抗炎的治療，有良好的效果。酮咯酸氨丁三醇是20世紀(jì)80年代末開始用于皮膚疾病的治療型藥物，自1992年美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)Syntex公司的酮咯酸氨丁三醇原料及片劑、注射液、滴眼劑等，該類產(chǎn)品陸續(xù)在比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、西班牙、印度等國(guó)上市。國(guó)內(nèi)外迄今為止，未見有酮咯酸氨丁三醇外用凝膠生產(chǎn)及使用的報(bào)道。酮咯酸氨丁三醇為合成前列腺素抑制劑，全身鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，因局部用藥比全身用藥安全可靠，在標(biāo)準(zhǔn)的鎮(zhèn)痛活性動(dòng)物模型試驗(yàn)中，酮咯酸氨丁三醇的鎮(zhèn)痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生強(qiáng)得多，相當(dāng)或優(yōu)于保泰松；其消炎活性相當(dāng)于或強(qiáng)于消炎痛，強(qiáng)于萘普生，明顯優(yōu)于保泰松。對(duì)眼睛炎癥的多次試驗(yàn)表明，酮咯酸氨丁三醇的消炎活性強(qiáng)，而不使眼睛潛在感染惡化。在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的退熱活性強(qiáng)于阿司匹林和保泰松，相當(dāng)于消炎痛和萘普生。酮咯酸氨丁三醇似乎抑制花生四烯酸和膠原引起的血小板凝集，但是不抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集，似乎延長(zhǎng)平均出血時(shí)間。
臨床試驗(yàn)中，給中度或嚴(yán)重術(shù)后疼痛病人一次肌注酮咯酸氨丁三醇30mg，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于類阿片鎮(zhèn)痛劑嗎啡6-12mg，度冷丁50-100mg，鎮(zhèn)痛新30mg。酮咯酸氨丁三醇較小劑量(10mg)的療效至少與類阿片鎮(zhèn)痛劑相同。大手術(shù)后，酮咯酸氨丁三醇單劑口服5-30mg的療效相當(dāng)于或優(yōu)于阿司匹林650mg、撲熱息痛500-1000mg、格拉非寧400mg和萘普生500mg。酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對(duì)角叉菜膠致大鼠足腫脹有顯著的抑制作用；對(duì)大鼠棉球肉芽腫的形成有明顯的抑制作用；可使皮下注射甲醛所致疼痛反應(yīng)明顯減輕，但小鼠熱板試驗(yàn)鎮(zhèn)痛作用不明顯。以上結(jié)果提示，本發(fā)明對(duì)多種類型的炎癥及疼痛反應(yīng)有較強(qiáng)的抑制作用，其作用強(qiáng)于扶他林。
本發(fā)明者，為了開發(fā)一種含酮咯酸氨丁三醇的外用凝膠劑而進(jìn)行了深入的研究，其目的在于提高長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性，延伸酮咯酸氨丁三醇的使用范圍，增加用藥安全性，開發(fā)一種嶄新的凝膠劑型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將酮咯酸氨丁三醇、卡泊姆、氮酮、丙二醇、硼砂和防腐劑組合使用，即可得到滿意的凝膠制劑，至此便完成了本發(fā)明。本發(fā)明者以將酮咯酸氨丁三醇通過(guò)局部吸收而發(fā)揮止痛和抗炎作用為目的，利用酮咯酸氨丁三醇具有透皮給藥的特殊性質(zhì)，提供了一種外用凝膠劑，其特征在于，酮咯酸氨丁三醇為活性組分，加入凝膠基質(zhì)，透皮吸收促進(jìn)劑，保濕劑，酸堿度調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
本發(fā)明中使用的凝膠基質(zhì)優(yōu)選為卡波姆?？ú肪哂幸兹苡谒?，pH值4-10時(shí)形成透明粘稠的凝膠，對(duì)皮膚無(wú)毒性、無(wú)刺激性，理化性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn)。其濃度范圍在0.1-1.0％，可形成透明水凝膠。另外，本發(fā)明還可以使用殼聚糖、羥丙甲基纖維素、PVP等為凝膠基質(zhì)，同樣可以得到較為滿意的凝膠。
本發(fā)明優(yōu)選皮膚吸收促進(jìn)劑為氮酮，又名月桂氮卓酮，是一種新型高效、無(wú)毒、無(wú)刺激性0的透皮吸收促進(jìn)劑，能改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物吸收，在制藥及化妝品領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用；具有滑潤(rùn)性，可使產(chǎn)品具有舒適滑潤(rùn)感，對(duì)親水藥物能顯著增強(qiáng)透皮速率，常與保濕劑丙二醇并用，產(chǎn)生協(xié)同作用，經(jīng)多次試驗(yàn)，其使用濃度范圍一般為0.2％-2.0％，最佳使用濃度為1.0％。
本發(fā)明優(yōu)選丙二醇作保濕劑，防止皮膚干燥，并與氮酮產(chǎn)生協(xié)同皮膚吸收促進(jìn)劑的作用，同時(shí)可降低凝膠劑的凝固點(diǎn)。-17℃放置5天，取出自然恢復(fù)至室溫后，觀察凝膠性狀，采用旋轉(zhuǎn)式粘度儀測(cè)定其粘度。結(jié)果表明凝膠無(wú)任何變化，提示丙二醇有防冷凍作用。本發(fā)明所使用的保濕劑還可選用同系物如甘油、三乙醇胺等。
酮咯酸氨丁三醇1％水溶液的pH值為5.7-6.7，本發(fā)明優(yōu)選硼酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)基質(zhì)pH值為6.0，使配制的凝膠pH值適應(yīng)人體的皮膚，無(wú)刺激性，同時(shí)有利于藥物的吸收。本發(fā)明所使用的pH調(diào)節(jié)劑，還可使用磷酸鹽和醋酸鹽等。
外用藥物使用中常為多劑量包裝，本發(fā)明主藥成分無(wú)抑菌作用，為防止藥物使用中被微生物污染，還可加入有效量的季銨類的防腐劑如苯扎氯銨，其抑菌作用的有效濃度范圍為0.005-0.02％，常用濃度為0.01％。
本發(fā)明的最終組合物中酮咯酸氨丁三醇的濃度優(yōu)選為0.5-2.0％，特別優(yōu)選為1.0％，本發(fā)明所述百分比均為重量/重量百分比，以下各組分也如此；本發(fā)明使用的凝膠基質(zhì)優(yōu)選為殼聚糖、卡波姆、羥丙甲基纖維素、PVP等，特別優(yōu)選為卡波姆，其使用量為0.1-1.0％，特別優(yōu)選為0.5％；本發(fā)明使用的透皮吸收促進(jìn)劑優(yōu)選為氮酮，使用量?jī)?yōu)選為0.2-2.0％，特別優(yōu)選為1.0％；本發(fā)明使用的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為硼砂，硼砂使用量?jī)?yōu)選為0.3-1.5％，特別優(yōu)選為0.8％；本發(fā)明使用的保濕劑優(yōu)選為丙二醇，使用量?jī)?yōu)選為0.5-2.0％，特別優(yōu)選為1.0％；本發(fā)明使用的防腐劑優(yōu)選為苯扎氯銨，使用量?jī)?yōu)選為0.005-0.02％，特別優(yōu)選為0.01％；
本發(fā)明組合物可以通過(guò)下列方法制備，但本發(fā)明組合物的制備不局限于下列方法。
1取卡波姆，加入適量水，配制成1％的溶膠，在2-10℃下放置12小時(shí)以上，備用。用熱水溶解硼砂制成硼砂溶液(1％)；用硼砂溶液調(diào)節(jié)卡波姆溶膠的pH值至6.0±0.2，使卡波姆凝膠透明，加入以丙二醇助溶的氮酮溶液，攪拌均勻，備用。
2用少量水溶解酮咯酸氨丁三醇，還可加入防腐劑同時(shí)溶解，備用。
3將1、2混合后，加水到全量。繼續(xù)攪拌使均勻即得。
本發(fā)明的積極效果酮咯酸氨丁三醇凝膠的研制有以下優(yōu)點(diǎn)(1)、凝膠劑為水溶性基質(zhì)組成，藥物容易吸收，生物利用度高。(2)、將酮咯酸氨丁三醇制成外用凝膠劑，直接作用于患處，能充分有效地發(fā)揮作用，同時(shí)可避免由于體內(nèi)給藥所帶來(lái)的胃腸道刺激和其他副作用。(3)、外用凝膠穩(wěn)定性好，水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，使用方便。(4)、酮咯酸氨丁三醇凝膠無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、短期使用無(wú)刺激性，長(zhǎng)期使用有一定的刺激性，停藥后可逐漸恢復(fù)。用于治療和緩解各種肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度及劇烈疼痛。如緩解和治療由肌肉、軟組織的扭傷、挫傷、勞損、腰背部損傷等引起的中度及劇烈疼痛，以及各種關(guān)節(jié)疼痛。本發(fā)明細(xì)膩、保濕、流動(dòng)性適中、抗凍；質(zhì)量可控，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明由下述實(shí)施例附加說(shuō)明，但它們不視為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1酮咯酸氨丁三醇 5.0g卡波姆 1.0g氮酮2.0g硼砂3.0g丙二醇 5.0g苯扎氯銨0.05g水 適量制成1000g制備工藝1.卡波姆凝膠的配制 將卡波姆用水浸泡溶脹后，制成1％的溶膠；用熱水溶解硼砂制成硼砂溶液(1％)；用硼砂溶液調(diào)節(jié)卡波姆溶膠的pH值至6.0±0.2，使卡波姆凝膠透明，加入以丙二醇助溶的氮酮溶液，攪拌均勻，備用。
2.用少量水溶解酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯銨，備用。
3.將1、2混合，攪拌均勻，加水到全量，續(xù)繼攪拌使均勻，即得凝膠。
實(shí)施例2酮咯酸氨丁三醇 10.0g卡波姆 3.0g氮酮5.0g硼砂5.0g丙二醇 8.0g苯扎氯銨0.08g水 適量制成1000g按上述處方，與實(shí)施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
實(shí)施例3酮咯酸氨丁三醇 10.0g卡波姆 5.0g氮酮10.0g硼砂8.0g丙二醇 10.0g苯扎氯銨0.1g水 適量制成1000g按上述處方，與實(shí)施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
實(shí)施例4酮咯酸氨丁三醇 15.0g卡波姆 8.0g氮酮15.0g硼砂10.0g丙二醇 15.0g苯扎氯銨0.15g水 適量制成1000g按上述處方，與實(shí)施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
實(shí)施例5酮咯酸氨丁三醇 20.0g卡波姆 10.0g氮酮20.0g硼砂15.0g丙二醇 20.0g苯扎氯銨0.2g水 適量制成1000g按上述處方，與實(shí)施例1同樣的方法操作，即得凝膠。
權(quán)利要求
1.一種凝膠型藥物組合物，其特征在于該組合物含有0.5-2.0％的酮咯酸氨丁三醇、0.1-1.0％的凝膠基質(zhì)、0.2-2.0％的透皮吸收劑、0.5-2.0％的保濕劑、0.3-1.5％的pH緩沖劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)選自卡波姆、殼聚糖、羥丙甲纖維素、PVP。
3.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的透皮吸收劑為氮酮，保濕劑為丙二醇。
4.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的pH緩沖劑選自磷酸鹽、硼酸鹽以及醋酸鹽。
5.權(quán)利要求1-4之一的組合物，其特征在于該組合物還含有選自季銨類的防腐劑。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于該組合物含有的防腐劑為苯扎氯銨，其使用濃度為0.005-0.02％。
7.權(quán)利要求1-6之一所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇0.5-2.0％，卡波姆0.1-1.0％，氮酮0.2-2.0％，丙二醇0.5-2.0％，硼砂0.3-1.5％以及苯扎氯銨0.005-0.02％。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇1.0％，卡波姆0.5％，氮酮1.0％，硼砂0.8％，丙二醇1.0％，苯扎氯銨0.01％。
9.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇0.5％，卡波姆0.1％，氮酮0.2％，硼砂0.3％，丙二醇0.5％，苯扎氯銨0.005％。
10.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于該組合物含有酮咯酸氨丁三醇2.0％，卡波姆1.0％，氮酮2.0％，硼砂1.5％，丙二醇2.0％，苯扎氯銨0.02％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎藥物有效成分——酮咯酸氨丁三醇——首次制成凝膠，經(jīng)皮膚、粘膜等局部外用于中、重度疼痛如手術(shù)后、骨折、扭傷、牙痛及癌癥性疼痛等止痛和抗炎的治療，旨在提高長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性，提高藥物成分生物利用度，減少刺激性，增加療效和用藥安全性；本發(fā)明的最終組合物含有0.5－2.0％的酮咯酸氨丁三醇、0.1－1.0％的凝膠基質(zhì)、0.2－2.0％的透皮吸收劑、0.5－2.0％的保濕劑、0.3－1.5％的pH緩沖劑。采用常規(guī)的凝膠制備工藝制得。
文檔編號(hào)A61P19/00GK1714787SQ200410020869
公開日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者劉繼東 申請(qǐng)人:劉繼東