專(zhuān)利名稱(chēng)：去感熱注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與治療上呼吸道感染引起的高熱癥的中藥注射液有關(guān)。
背景技術(shù)：
已有的治療上呼吸道感染引起的高熱癥的中藥注射液由蘆竹根、青蒿、竹葉柴胡、石膏、聚山梨酯80苯甲醇和注射用水制成。使用苯甲醇做為輔料，主要考慮苯甲醇有局部止痛作用，以減少肌注時(shí)的疼痛感。苯甲醇廣泛用作青霉素鉀鹽的注射溶媒，實(shí)驗(yàn)研究證明苯甲醇作青霉素溶媒肌肉注射可至實(shí)驗(yàn)性肌肉痙攣癥?，F(xiàn)實(shí)中有苯甲醇做溶媒肌肉注射引起兒童臀肌攣縮癥。
上述已有的中藥注射液中，苯甲醇的含量常在3‰左右，非常不適用于兒童，即使對(duì)成人使用，加入苯甲醇也是不必要的，并不能減輕打針時(shí)的疼痛，反而增加毒副作用。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種安全性好、成本低，毒副作用小的去感熱注射液。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明去感熱注射液，它是由如下的原料制成蘆竹根 250g青蒿 250g竹葉柴胡 125g石膏 100g聚山梨酯80 5ml注射用水 適量，將竹葉柴胡、青蒿加10倍量水、蒸餾、收集蒸餾液930ml，將蘆竹根、石膏先水提后醇提得濃縮液，將濃縮液，加入注射用水、活性碳適量煮沸，抽濾至澄明得濾液，將聚山梨酯80加入蒸餾液中混勻，再與濾液合并調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至1000ml即成。
本發(fā)明作特殊安全性動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果如下1、溶血試驗(yàn)去感熱注射液，用氯化鈉注射液按1∶3稀釋后，分別取0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml與2％兔紅細(xì)胞混懸液溫育3小時(shí)，結(jié)果均無(wú)溶血和凝聚現(xiàn)象發(fā)生，表明該藥無(wú)溶血與凝聚。
2、全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)去感熱注射液高劑量(樣品原液)和低劑量(用氯化鈉注射液稀釋7倍的供試液)。對(duì)豚鼠連續(xù)3次隔日腹腔注射致敏液0.5ml/只，14天后再自趾靜脈注射供試品液1.0ml激發(fā)，結(jié)果均未出現(xiàn)全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)癥狀，卵蛋白陽(yáng)性對(duì)照組動(dòng)物全部出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，表明該藥不引起過(guò)敏反應(yīng)。
3、刺激試驗(yàn)皮膚刺激試驗(yàn)去感熱注射液對(duì)家兔完整皮膚連續(xù)給藥3次，去除受試物后1、24、48、72小時(shí)觀察，完整皮膚藥物組無(wú)明顯刺激性。破損皮膚藥物組在1～24小時(shí)均有輕度紅斑，48小時(shí)后恢復(fù)正常。去感熱注射液對(duì)皮膚無(wú)刺激性。
肌肉局部刺激試驗(yàn)去感熱注射液對(duì)家兔股四頭肌注射1.0ml，72小時(shí)觀察刺激反應(yīng)情況，結(jié)果有輕度充血，無(wú)水腫、變性、壞死等刺激反應(yīng)。第14天后觀察，均無(wú)充血，水腫、變性、壞死等刺激反應(yīng)。病理組織形態(tài)學(xué)檢查各期各結(jié)構(gòu)正常，去感熱注射液對(duì)肌肉無(wú)刺激性。
結(jié)論去感熱注射液，不產(chǎn)生溶血與凝聚反應(yīng)，不引起全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)肌肉、皮膚無(wú)刺激性，符合注射劑特殊安全性要求。也證明在傳統(tǒng)的此類(lèi)注射液中加入苯甲醇是不必要的。本發(fā)明克服了技術(shù)偏見(jiàn)，降低了成本，減少了藥物的毒副作用，注射安全性良好。
去感熱注射液特殊安全性動(dòng)物試驗(yàn)如下溶血試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康臋z查去感熱注射液體外對(duì)家兔紅細(xì)胞是否產(chǎn)生溶血和凝聚反應(yīng)，判斷其作為注射用的安全性。
實(shí)驗(yàn)材料藥物去感熱注射液，性狀為淡黃色的澄明液體，規(guī)格2ml由四川康特能藥業(yè)有限公司提供。室溫保存。
氯化鈉注射液，規(guī)格3000ml27g，成都青山利康藥業(yè)有限公司。
動(dòng)物新西蘭大白兔，體重2.32Kg，雌性，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專(zhuān)委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供，生產(chǎn)許可證14，飼料全價(jià)營(yíng)養(yǎng)飼料，四川省醫(yī)科院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心生產(chǎn)供應(yīng)部提供，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第24105101。試驗(yàn)在成都市藥品檢驗(yàn)所藥理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，飼養(yǎng)及觀察，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第2410311號(hào)。
試驗(yàn)儀器 DG-411型電熱培養(yǎng)箱，編號(hào)163，成都電烘箱廠。
LXJ-II型醫(yī)用離心機(jī) 編號(hào)11332上海分析儀器廠。
方法與結(jié)果2％紅細(xì)胞混懸液的制備取家兔心臟血約10ml，置盛有玻珠的錐形瓶，振搖脫纖，使成脫纖血，加生理鹽水離心，洗滌，至上清液無(wú)色，棄去上清液，取紅細(xì)胞配成2％紅細(xì)胞混懸液供試驗(yàn)用。
供試液的制備取去感熱注射液用氯化鈉注射液按1∶3稀釋后，進(jìn)行試驗(yàn)。
試驗(yàn)分別按表1的配比量、試驗(yàn)程序進(jìn)行加樣操作、觀察并記錄試驗(yàn)結(jié)果。
表1 溶血試驗(yàn)配比量、試驗(yàn)程序及觀察結(jié)果

(+)溶血 溶液呈透明紅色；凝聚 溶液中有紅棕色或深棕色絮狀沉淀。(-)無(wú)溶血與凝聚。
試驗(yàn)結(jié)果 表1結(jié)果顯示，去感熱注射各濃度管，在37℃恒溫3小時(shí)，均未出現(xiàn)溶血與凝聚現(xiàn)象，各管上層液為淡黃色的澄明液體，紅細(xì)胞沉降于試管底部，經(jīng)振搖能均勻分散。
結(jié)論去感熱注射液無(wú)溶血與凝聚發(fā)生，符合注射劑給藥安全性的要求。全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?觀察豚鼠注射去感熱注射液后引起全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)情況，判斷其作為注射用的安全性。
實(shí)驗(yàn)材料藥物 去感熱注射液，性狀為淡黃色的澄明液體，規(guī)格2ml，由四川省康特能藥業(yè)有限公司提供。室溫保存。
氯化鈉注射液，規(guī)格3000ml27g，成都青山利康藥業(yè)有限公司。
動(dòng)物 英國(guó)種豚鼠，雄性，體重300～380g，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專(zhuān)委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供，生產(chǎn)許可證號(hào)14，飼料全價(jià)營(yíng)養(yǎng)飼料，四川省醫(yī)科院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心生產(chǎn)供應(yīng)部提供，合格證醫(yī)動(dòng)字第24105101。試驗(yàn)在成都市藥品檢驗(yàn)所藥理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，飼養(yǎng)及觀察，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第2410311號(hào)。
試劑 卵白蛋白，批號(hào)BP0124，Sigma公司。
實(shí)驗(yàn)方法取豚鼠36只，雄性，隨機(jī)分為6組，每組6只。
供試品液的制備高劑量(去感熱注射液原液)和低劑量(用氯化鈉注射液稀釋7倍)。
卵白蛋白溶液的制備取卵白蛋白用氯化鈉注射液配制成0.15mg/ml。試驗(yàn)按表2分組及給藥方案進(jìn)行試驗(yàn)表2 全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)給藥方案

各組按其給藥方案腹腔注射致敏，隔日一次，共三次。于未次致敏后第14天，取各試驗(yàn)組豚鼠稱(chēng)重后，分別由趾靜脈注射相應(yīng)的藥液1ml進(jìn)行激發(fā)，觀察30分鐘，并按表3過(guò)敏反應(yīng)癥狀詳細(xì)記錄攻擊后各組動(dòng)物的反應(yīng)癥狀，按表4對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)分類(lèi)。
表3 過(guò)敏反應(yīng)癥狀

表4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)反應(yīng)分類(lèi)

試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5表5 全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果

由表5可見(jiàn)，去感熱注射液組和陰性對(duì)照組動(dòng)物均未出現(xiàn)全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)，體重均正常增加(見(jiàn)表6)。陽(yáng)性對(duì)照組動(dòng)物均出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)癥狀，30分鐘內(nèi)5只豚鼠死亡，死亡率83.3％。
表6 全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)對(duì)豚鼠體重的影響

結(jié)論去感熱注射液未引起豚鼠全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)，符合注射劑安全性的要求。
皮膚刺激試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 觀察去感熱注射液對(duì)家兔皮膚產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況，判斷其作為注射用的安全性。
實(shí)驗(yàn)材料藥物 去感熱注射液，性狀為淡黃色的澄明液體，規(guī)格2ml；賦形劑，性狀為無(wú)色的澄明液體，均由四川康特能藥業(yè)有限公司提供。室溫保存。
氯化鈉注射液，規(guī)格3000ml27g，成都青山利康藥業(yè)有限公司。
動(dòng)物新西蘭大白兔，體重2.27～2.49kg，雌雄各半，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專(zhuān)委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供，生產(chǎn)許可證號(hào)14，飼料全價(jià)營(yíng)養(yǎng)飼料，四川省醫(yī)科院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心生產(chǎn)供應(yīng)部提供，合格證醫(yī)動(dòng)字第24105101。試驗(yàn)在成都市藥品檢驗(yàn)所藥理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，飼養(yǎng)及觀察，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第2410311號(hào)。
給藥方案給藥方案(見(jiàn)表7).
表7 給藥方案

觀察方法、時(shí)間及標(biāo)準(zhǔn)間隔1小時(shí)給藥一次，連續(xù)三次，在去除受試物后1、24、48、72小時(shí)肉眼觀察并記錄給藥部位有無(wú)紅斑、水腫、色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況，記錄其發(fā)生的時(shí)間及消退的時(shí)間，并按表8進(jìn)行評(píng)分。
表8 皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

方法和結(jié)果選用成年健康新西蘭大白兔8只，體重2.27～2.49kg，雌雄各半，給藥前24小時(shí)剪去動(dòng)物背部脊柱兩側(cè)覆毛，脫毛區(qū)域約3cm×3cm。脫毛后的動(dòng)物隨機(jī)分組，即完整皮膚和皮損皮膚組，每組4只。完整皮膚動(dòng)物的皮膚不作處理，破損皮膚組動(dòng)物的皮膚用0號(hào)砂紙擦皮膚至出現(xiàn)密集出血點(diǎn)，滲血為度。
各組動(dòng)物立即給藥，均采取每只動(dòng)物左側(cè)皮膚給予去感熱注射液0.5ml，右側(cè)給予賦形劑0.5ml作為對(duì)照，將藥液或賦形劑涂抹在相應(yīng)皮膚上，再用消毒紗布及膠布固定，間隔是1小時(shí)給藥一次，共三次，4小時(shí)后，去除受試物，用新沸冷卻至37℃溫?zé)崴p輕洗去動(dòng)物皮膚表面殘留的藥物，并在去除受試物后1、24、48、72小時(shí)動(dòng)物皮膚刺激反應(yīng)情況。
結(jié)果評(píng)價(jià)按表9標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，寫(xiě)出各受試物對(duì)完整皮膚和破損皮膚的刺激強(qiáng)度，恢復(fù)情況和時(shí)間，并與對(duì)照賦形劑進(jìn)行比較。試驗(yàn)肉眼觀察評(píng)分見(jiàn)表10。
表9 皮膚刺激性強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表10 家兔皮膚刺激評(píng)分

表10結(jié)果顯示，去感熱注射液和賦形劑對(duì)家兔完整皮膚連續(xù)給藥3次，去除受試物后1、24、48、72小時(shí)觀察，完整皮膚組藥物與賦形劑比較無(wú)明顯差異。破損皮膚組藥物與賦型劑1～24小時(shí)均有輕度紅斑，48小時(shí)后恢復(fù)正常。去感熱注射液與賦形劑比較無(wú)明顯差異。
結(jié)論去感熱注射液對(duì)家兔皮膚無(wú)刺激性。
肌肉局部刺激試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 觀察家兔股四頭肌注入去感熱注射液產(chǎn)生的局部刺激反應(yīng)情況，判斷其作為注射用的安全性。
實(shí)驗(yàn)材料藥物 去感熱注射液，性狀為淡黃色的澄明液體，規(guī)格2ml，由四川康特能藥業(yè)有限公司提供。室溫保存。
氯化鈉注射液，規(guī)格3000ml27g，成都青山利康藥業(yè)有限公司。
動(dòng)物 新西蘭大白兔6只，體重2.20～2.34kg，雌雄兼用，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專(zhuān)委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供，生產(chǎn)許可證號(hào)14，飼料；全價(jià)營(yíng)養(yǎng)飼料，四川省醫(yī)科院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心生產(chǎn)供應(yīng)部提供，合格證醫(yī)動(dòng)字第24105101。試驗(yàn)在成都市藥品檢驗(yàn)所藥理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，飼養(yǎng)及觀察，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第2410311號(hào)。
實(shí)驗(yàn)方法取上述新西蘭大白兔6只，采用同體自身對(duì)照，分別由一側(cè)股四頭肌緩慢注射樣品原液1ml，另一側(cè)股四頭肌注射氯化鈉注射液1ml作為對(duì)照。注射72小時(shí)后，各組取3只家兔，放血處死動(dòng)物，解剖取出股四頭肌，縱向切開(kāi)，觀察注射局部肌肉刺激反應(yīng)的情況。10％甲醛溶液固定，常規(guī)脫水、石臘包埋切片、HE染色，光學(xué)顯微鏡觀察，作病理組織形態(tài)學(xué)檢查。剩余動(dòng)物于給藥后的14天以同法操作。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果評(píng)價(jià)按表11標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。
表11 刺激反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

肉眼觀察結(jié)果見(jiàn)表12，表12 肌肉局部刺激試驗(yàn)結(jié)果

病理組織形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果顯示藥物組(給藥后72小時(shí)及恢復(fù)14天)肌四頭肌肉纖維結(jié)構(gòu)完整，纖維束形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，肌細(xì)胞胞漿紅染，肌橫紋、縱紋清晰，未見(jiàn)斷裂及波浪樣變性；間質(zhì)未見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、脂肪浸潤(rùn)、未見(jiàn)纖維增生性改變等。氯化鈉注射液對(duì)照組與藥物組相同，肌四頭肌均未見(jiàn)異常，未見(jiàn)壞死等。
結(jié)論去感熱注射液對(duì)家兔肌肉無(wú)刺激性。


圖1本發(fā)明制備工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的原料配方如下蘆竹根 250g青蒿 250g竹葉柴胡 125g石膏 100g聚山梨酯80 5ml注射用水 適量本發(fā)明制備方法如下取青蒿、竹葉柴胡用蒸餾法蒸餾，收集蒸餾液930ml，藥渣棄之；另取蘆竹根、石膏加水煎三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，用乙醇沉淀處理二次，第一次使含醇量為體積百分濃度70％，第二次使含醇量為體積百分濃度80％，靜置，濾過(guò)，回收并揮盡乙醇，加注射用水適量，加活性炭適量煮沸，抽濾至澄明；將聚山酯80.5ml加入蒸餾液中，混勻，再與上述藥液合并，調(diào)節(jié)pH值為5.0～6.0，加注射用水至1000ml，精濾，灌封，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.去感熱注射液，其特征在于它是由如下的原料制成蘆竹根 250g青蒿250g竹葉柴胡125g石膏100g聚山梨酯80 5ml注射用水適量，將竹葉柴胡、青蒿加10倍量水、蒸餾、收集蒸餾液930ml，將蘆竹根、石膏先水提后醇提得濃縮液，將濃縮液，加入注射用水、活性碳適量煮沸，抽濾至澄明得濾液，將聚山梨酯80加入蒸餾液中混勻，再與濾液合并調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至1000ml即成。
全文摘要
本發(fā)明為去感熱注射液，它是由如下的原料制成蘆竹根250g、青蒿250g、竹葉柴胡125g、石膏100g、聚山梨酯80 5ml注射用水適量，將竹葉柴胡、青蒿加10倍量水、蒸餾、收集蒸餾液930ml，將蘆竹根、石膏先水提后醇提得濃縮液，將濃縮液，加入注射用水、活性炭適量煮沸，抽濾至澄明得濾液，將聚山梨酯80加入蒸餾液中混勻，再與濾液合并調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至1000ml即成。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1772211SQ200510022008
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2005年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日
發(fā)明者楊大陸 申請(qǐng)人:四川康特能藥業(yè)有限公司