專利名稱：治療或預(yù)防眼痛的酮咯酸氨丁三醇組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及含有5-苯甲?；?2， 3- 二氧-IH-批 口各里嗪-1-羧酸(5-benzoyl-2, 3-dihydro-1 H-pyrrolizine-1 -carboxylic acid)——又稱為酮咯酸(ketorolac)——的局部眼用溶液，以及酮咯酸用于治療或預(yù)防眼 痛的用途。
背景技術(shù)：
局部用非甾體消炎藥(NSAID)用于防治疼痛和手術(shù)后炎癥。所有藥物都 伴隨某些副作用。隨著NSAID在患者的局部眼部治療中的應(yīng)用，表面毒性成為一 個(gè)問題，并且角膜炎、角膜上皮下浸潤(rùn)、潰瘍和角膜溶解(corneal melt)也已被報(bào)道 (Guidera et al, Ophthalmology, 2001, 108(5), pp.936-944 ； Solomon et al, J Cataract Refract Surg, 2001，27(8)，pp.1232-1237 ； Teal et al, J Cataract Refract Surg，1995， 21(5)，pp.516-518)。此外，患者經(jīng)常報(bào)告在滴液時(shí)有灼熱或刺痛感(Jaanus et al， Antiinflammatory Drags.Clinical OcularPharmacology, Bartlet, J.D.禾口 Jaanus, S.D., Ed., Boston Heineman, 2001，pp.265_298)。這種灼熱或刺痛感可能與制劑中活性成分的濃 度有關(guān)。可以商標(biāo)名為ACULAR 獲自Allergan，Inc.的0.5% (w/v)酮咯酸氨丁三醇 (ketorolac tromethamine)眼用溶液是一種已被證明具有止痛和消炎活性的安全和有效的 NSAID。使用0.5%酮咯酸制劑引起的最常見的副作用是眼刺激，主要是滴液時(shí)的灼熱感 和刺痛感。商標(biāo)名為ACULAR LS⑧的0.4% (w/v)酮咯酸氨丁三醇眼用溶液已顯示 出比ACULAR 更高的生物利用度和更弱的滴液刺痛感，但仍然需要在使用時(shí)具有更 大生物利用度和更大耐受性、眼表面毒性最小、患者舒適度改善、活性成分的保留時(shí)間 延長(zhǎng)和傷口愈合能力提高的改良酮咯酸氨丁三醇制劑。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種不含苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)或其他防腐
劑的滴眼用酮咯酸制劑，以消除或減輕眼刺激，改善對(duì)酮咯酸的耐受性、順應(yīng)性、持續(xù) 時(shí)間和效果，使得可從每天給藥四次到每天給藥兩次，并提高治療療效。本發(fā)明的另一目的是提高酮咯酸的生物利用度并增加酮咯酸的眼吸收，最終提 供具有最佳酮咯酸濃度的水溶液。本發(fā)明的另一目的是延長(zhǎng)酮咯酸的效果并使得可降低所需的每日劑量。
本發(fā)明的另一目的是，與其他酮咯酸制劑相比，減輕白內(nèi)障手術(shù)引起的炎癥并 減輕白內(nèi)障手術(shù)引起的疼痛。本發(fā)明的另一目的是制造傷口愈合能力提高的酮咯酸制劑。本發(fā)明的其他目的將通過閱讀本說明書而明了。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供含有有效量的酮咯酸但與其他市售可得酮咯酸產(chǎn)品相比具有最佳濃 度酮咯酸的眼用水制劑。本發(fā)明的眼用水溶液含有PH在從約6.8到7.4范圍內(nèi)的羧甲基 纖維素例如羧甲基纖維素鈉，所述眼用水溶液在局部施用于患者眼睛時(shí)是舒適的，其中 選擇羧甲基纖維素的濃度并優(yōu)選地選擇pH，從而與區(qū)別僅為不含羧甲基纖維素的對(duì)比酮 咯酸溶液相比，增加酮咯酸在患者眼中的吸收。即，酮咯酸的吸收可為其中酮咯酸濃度 相同或更高的對(duì)比酮咯酸眼用水溶液吸收的130%或更高。更優(yōu)選地，本發(fā)明的眼用水溶液的pH在6.8-7.4的范圍內(nèi)，尤其是6.8。更優(yōu)選地，本發(fā)明的眼用水溶液中羧甲基纖維素的濃度為從約0.2重量％到約2 重量％，甚至更優(yōu)選地為從約0.5重量％到1.5重量％，最優(yōu)選地為約0.5%重量/體積。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的眼用水溶液含有中等粘度和高粘度羧甲基纖維素鈉的 混合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明的眼用水溶液中所含有的酮咯酸的有效量為0.25-0.50重量％ 或約0.45重量％。更優(yōu)選地，本發(fā)明的眼用水溶液的粘度為5-50cps，優(yōu)選為10-30cps。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化酮咯酸氨丁三醇的濃度可降低副作用的發(fā)生，同時(shí)維持 臨床療效。此外，已發(fā)現(xiàn)酮咯酸氨丁三醇濃度連同羧甲基纖維素濃度的優(yōu)化對(duì)于制劑而 言具有意料不到的明顯益處，因?yàn)閷?duì)于制劑而言不需防腐劑、螯合劑和表面活性劑。因 此，發(fā)現(xiàn)提高酮咯酸吸收的方法有益于這樣的患者，其可使用其中酮咯酸濃度被優(yōu)化的 溶液，并可獲得與其中酮咯酸濃度更高的酮咯酸溶液相似的療效。因此，本發(fā)明涉及一種局部眼用水性組合物，其含有0.25-0.50重量％、更優(yōu)選 地含有0.35-0.45重量％、最優(yōu)選地含有約0.45%重量體積比的酮咯酸氨丁三醇。本發(fā) 明還含有0.2-2重量％、更優(yōu)選地含有0.5-1.5重量％、最優(yōu)選地含有約0.5%重量/體積 的中等分子量和高分子量的羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療或預(yù)防人 眼痛的方法，該方法包括將一種無菌組合物給予所述患者，該無菌組合物含有0.25-0.50 重量％、更特別地0.35-0.45重量％或約0.45%重量/體積的酮咯酸氨丁三醇，并結(jié)合有 0.2-2重量％、優(yōu)選地0.5-1.5重量％、最優(yōu)選地0.5%重量體積比的羧甲基纖維素鈉以及 它們的混合物。不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明特別關(guān)注的是0.45% (重量/體 積)酮咯酸氨丁三醇的局部眼用水性組合物用于治療眼痛的用途，尤其是用于治療進(jìn)行 屈光性角膜切削術(shù)(PRK)手術(shù)的患者手術(shù)后的眼痛的促進(jìn)愈合的用途。令人驚奇的是， 在此討論的濃度較Acular 產(chǎn)品低的酮咯酸會(huì)降低副作用的發(fā)生并增強(qiáng)舒適度，同時(shí)保 持臨床療效。在白內(nèi)障摘除之前12小時(shí)和1小時(shí)向患者眼中滴入兩滴(0.1mL)0.5%的酮 咯酸氨丁三醇眼用溶液，其中在9名患者中的8名中達(dá)到了可測(cè)量的水平(平均酮咯酸濃度95ng/mL房水，范圍為40-170ng/mL)。酮咯酸氨丁三醇的眼部給藥降低了房水中的前 列腺素E2 (PGE2)的水平。PGE2在接受賦形劑的眼睛的房水中的平均濃度為80pg/mL， 在接受0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的眼睛中的平均濃度為28pg/mL。與0.5%的酮咯酸氨丁三醇眼用溶液相比，0.45%重量/體積的酮咯酸氨丁三醇 眼用溶液的眼部給藥將酮咯酸在兔房水中的相對(duì)生物利用度增加至超過200%并將酮咯酸 在虹膜_睫狀體中的相對(duì)生物利用度增加至接近300%。該酮咯酸生物利用度的增加使得 給藥頻率可從0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的每天四次給藥(QID)下降到0.45%酮咯酸 溶液的每天兩次給藥(BID)。臨床前數(shù)據(jù)表明，在0.45%酮咯酸溶液的眼部給藥后達(dá)到 的酮咯酸的全身暴露水平與0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液達(dá)到的水平相當(dāng)。
具體實(shí)施例方式在Allergan市售的Acular LS 產(chǎn)品(0.40 %重量/體積酮咯酸)的重新配制過程
中，意料不到地發(fā)現(xiàn)含有0.45%酮咯酸氨丁三醇和羧甲基纖維素鈉(NaCMC)的試驗(yàn)制劑 在兔中表現(xiàn)出較目前市售產(chǎn)品(即Acular LS )明顯更好的眼吸收。由于所述兩種試驗(yàn)溶液的粘度幾乎相同，所以與對(duì)照制劑相比，實(shí)現(xiàn)眼部滲透 增加的機(jī)制不能只歸因于所述試驗(yàn)溶液的粘度。事實(shí)上，對(duì)區(qū)別僅在于粘度分別為11和 22cps的兩種含相同羧甲基纖維素的溶液的比較表明，酮咯酸在房水中的吸收是相似的。 盡管不希望囿于理論，然而人們認(rèn)為在羧甲基纖維素鈉與酮咯酸或眼表面的某種成分之 間存在著促進(jìn)酮咯酸吸收的功能關(guān)系。本發(fā)明的全部局部眼用水溶液均被考慮用于治療或預(yù)防眼痛。優(yōu)選地，當(dāng)所述 眼痛由屈光性角膜切削術(shù)(PRK)引起時(shí)，本發(fā)明的所有溶液都被考慮使用。本發(fā)明的一個(gè)重要方面為優(yōu)化了本發(fā)明溶液的酮咯酸氨丁三醇濃度以降低副作 用，同時(shí)保持治療眼痛的臨床療效。因此，本發(fā)明組合物中酮咯酸氨丁三醇的濃度優(yōu)選 地為0.35-0.45%，最優(yōu)選地，本發(fā)明的局部眼用水溶液中酮咯酸氨丁三醇的濃度為0.45 重量％的酮咯酸氨丁三醇。羧甲基纖維素(CMC)是一種通過纖維素與堿和氯乙酸反應(yīng)而形成的纖維素的羧 甲基衍生物。反應(yīng)結(jié)果是，羧甲基基團(tuán)結(jié)合于構(gòu)成纖維素骨架的吡喃葡萄糖單元的一部 分羥基基團(tuán)上。羧甲基取代程度為每吡喃葡萄糖單元約0.6到0.95。CMC通常以鈉鹽的 形式用于水溶液中以提高粘度。羧甲基纖維素可以多種分子量獲得。低分子量羧甲基纖維素的Mw為約90,000， 其2%的溶液在25°C下的粘度為約l.lcP。中等分子量羧甲基纖維素的Mw為約250,000。 高分子量羧甲基纖維素的Mw為約700,000，其2%的溶液在25°C下的粘度為約12cP。出于本發(fā)明的目的，使用中等分子量和高分子量羧甲基纖維素鈉的混合物是理 想的。例如，所述羧甲基纖維素為從25/75到75/25、優(yōu)選地從30/70到70/30、最優(yōu)選 地約35/65的中等分子量/高分子量羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明組合物中的酮咯酸氨丁三醇濃度實(shí)現(xiàn)了酮咯酸在眼睛房水中的更大或相 同吸收并且本發(fā)明組合物包含羧甲基纖維素，這一事實(shí)使得本發(fā)明溶液的制備無需防腐 劑、表面活性劑和螯合劑。這相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中的酮咯酸制劑而言是一個(gè)明顯優(yōu)勢(shì)，因 為防腐劑、表面活性劑和螯合劑可對(duì)眼睛造成刺激，導(dǎo)致現(xiàn)有技術(shù)中的酮咯酸制劑的患者順應(yīng)性和療效較差。術(shù)語防腐劑具有眼科學(xué)領(lǐng)域通常理解的意義。防腐劑用于預(yù)防多用途眼用 制劑的細(xì)菌污染，并非意欲限制地，實(shí)例包括苯扎氯銨、穩(wěn)定的氯氧化合物(也稱為 Purite⑧)、乙酸苯汞、三氯叔丁醇、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯和硫柳汞。優(yōu)選地，本 發(fā)明的酮咯酸溶液不含防腐劑。本發(fā)明中所用的術(shù)語表面活性劑具有本領(lǐng)域通常理解的意義。表面活性劑 用于幫助溶解組合物中的治療活性劑或其他不溶成分。陰離子、陽離子、兼性離子 (amphoteric)、兩性離子(zwitterionic)和非離子表面活性劑都可用于本發(fā)明。如果本發(fā)明 的溶液中包含表面活性劑，那么優(yōu)選地使用非離子表面活性劑。并非意欲限制本發(fā)明的 范圍，可用非離子表面活性劑的一些實(shí)例為聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脂肪醇醇乙氧基化 物、乙二醇_丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸酰胺、烷基酚乙氧基化物和磷脂。最優(yōu)選地， 所述表面活性劑是平均具有40個(gè)乙氧基化基團(tuán)的辛基酚乙氧基化物。此類型的表面活性 劑也稱為辛苯聚醇(octoxynol)-40或Igepal CA-897 ，可從Rhdne -Poulenc購得，商 品名為Igepal CA- 897 。優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸溶液不含表面活性劑。如化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，術(shù)語螯合劑是指能夠與金屬絡(luò)合的化合 物。螯合劑用于眼用組合物中以增強(qiáng)防腐劑的效率。并非意欲限制地，一些可用于本發(fā) 明目的的螯合劑為依地酸鹽如依地酸二鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉和依 地酸二鉀。優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸溶液不含螯合劑。除表面活性劑、防腐劑和螯合劑以外，張度劑和其他賦形劑也經(jīng)常用于眼用組 合物中。張度劑經(jīng)常用于眼用組合物中以將所溶解物質(zhì)的濃度調(diào)節(jié)到所需的等張范圍。 張度劑為眼科學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所已知的，并非意欲限制地，一些實(shí)例包括甘油、甘 露醇、山梨醇、氯化鈉和其他電解質(zhì)。優(yōu)選地，所述張度劑為氯化鈉。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及含有0.4%的酮咯酸氨丁三醇、0.2-2.0重量％的 羧甲基纖維素鈉的局部眼用水性組合物。本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案涉及由以下物質(zhì)組成的局部眼用水性組合物0.45% (重量/體積)的酮咯酸氨丁三醇、0.5%重量/體積的羧甲基纖維素鈉(例如中等粘度和 高粘度的羧甲基纖維素的混合物)、氯化鈉、二水合檸檬酸鈉(sodium citrate dehydrate)、 氫氧化鈉、鹽酸和純水。實(shí)施例1除非另外指明，否則此方法的所有步驟都在室溫下實(shí)施。以下方法依照列于下 表1中的量實(shí)施。將純水裝入主批處理容器(main batchvessel)中。開始混合以產(chǎn)生足 以分散和/或溶解所有產(chǎn)品成分而無過量通氣或泡沫形成的渦流。將如下成分依次直 接加入該渦流中，在每種成分溶解之后再加入下一成分氯化鈉、氯化鈣、二水合氯化 鎂、六水合物、硼酸、硼酸鈉、羧甲基纖維素鈉(以包含65%中等分子量羧甲基纖維素 和35%高分子量羧甲基纖維素的混合物的一個(gè)百分比的水溶液的形式)。將所述溶液混 合不超過15分鐘。然后加入指定量的IN氫氧化鈉。檢測(cè)pH，如果需要的話用IN氫氧 化鈉或IN鹽酸將其調(diào)節(jié)至7.3。然后按照“實(shí)際(as is)，，試驗(yàn)加入酮咯酸氨丁三醇并混 合直至目測(cè)完全溶解。溶解時(shí)再次檢測(cè)溶液pH，如果需要的話用IN氫氧化鈉或IN鹽 酸調(diào)節(jié)至pH7.3-7.5(最終目標(biāo)pH為7.4)。然后加入純水以將主體溶液補(bǔ)至終體積并混
6合至少15分鐘以確保均勻性。然后將溶液無菌過濾以便使用,
表1.本發(fā)明的0.4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液
酮洛酸氨丁三醇0.4%
CMC,中等粘度0.65%
CMC,低粘度0.35%
氯化鉀0.14%
二水合氯化鈣0.060%
六水合氯化鎂0.060%
硼酸0.060%
硼酸鈉0.1225%實(shí)施例2除非另外指明，否則此方法的所有步驟都在室溫下實(shí)施。以下方法依照列于下 表2中的量實(shí)施。將90%批量的純水裝入主批處理容器中。開始混合以產(chǎn)生足以分散 和/或溶解所有產(chǎn)品成分而無過量通氣或泡沫形成的渦流。將如下成分依次直接加入該 渦流中，在每種成分溶解之后再加入下一成分氯化鈉、依地酸二鈉、辛苯聚醇_40(以 70%儲(chǔ)液的形式)和苯扎氯銨(以10%儲(chǔ)液的形式)。加入的苯扎氯銨的量考慮了所用 儲(chǔ)液的測(cè)定。將所述溶液混合不超過15分鐘。然后加入指定量的IN氫氧化鈉，所述 指定量為每升最終主體產(chǎn)物體積1.85mL。檢測(cè)pH，如果需要的話用IN氫氧化鈉或IN 鹽酸將其調(diào)節(jié)至10.7-11.0。然后按照“實(shí)際”試驗(yàn)加入酮咯酸氨丁三醇并混合直至目 測(cè)完全溶解。溶解時(shí)再次檢測(cè)溶液pH，如果需要的話用IN氫氧化鈉或IN鹽酸調(diào)節(jié)至 pH7.3-7.5(最終目標(biāo)pH為7.4)。然后加入純水以將主體溶液補(bǔ)至終體積并混合至少15 分鐘以確保均勻性。然后將溶液無菌過濾以便使用。表2.0.4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液(對(duì)比)
酮咯酸氣丁三醇 依地酸二鈉 NaCl 苯扎氯銨 辛笨聚醇-40 Ph
0.4% 0.015% 0.79% 0.006% 0.003%實(shí)施例3此實(shí)施例根據(jù)實(shí)施例1的方法制備，除了使用用量足以使粘度與實(shí)施例1組合物 的粘度相同的羥丙基纖維素代替羧甲基纖維素鈉以外。實(shí)施例4如下組合物由兩個(gè)主要部分在室溫下以體積計(jì)制備。每部分單獨(dú)制備，然后按照受控順序合并以形成無菌主體產(chǎn)物第一部分(部分1)包括將羧甲基纖維素鈉溶解在 水中，然后主體熱力滅菌；第二部分(部分2)包括將酮咯酸氨丁三醇和鹽溶解在水中， 通過0.2微米膜無菌過濾至無菌壓力容器中。然后將所述無菌主體溶液通過20微米聚丙 烯膜過濾器澄清過濾至灌裝機(jī)蓄液器中。然后用UD灌裝機(jī)將經(jīng)無菌澄清過濾后的溶液經(jīng)吹瓶_灌裝-封口過程灌裝到無 色純LDPE樹脂UD小瓶中。灌裝在IS05級(jí)環(huán)境下進(jìn)行。額定灌裝量為向0.9mL容量 小瓶中灌裝0.4mL。表3 0.45%重量/體積酮咯酸氨丁三醇眼用溶液
權(quán)利要求
1.一種局部眼用水溶液，其含有酮咯酸氨丁三醇、羧甲基纖維素并且不含防腐劑。
2.權(quán)利要求1的局部眼用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以約0.40-0.45%重量體 積比的濃度存在。
3.權(quán)利要求1的局部眼用水溶液，其中所述羧甲基纖維素為中等粘度和高粘度的羧甲 基纖維素的結(jié)合物。
4.權(quán)利要求1的局部眼用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以0.45%重量體積比的濃度存在。
5.權(quán)利要求4的局部眼用水溶液，其pH為6.8-7.4。
6.權(quán)利要求5的局部眼用水溶液，其中羧甲基纖維素的濃度為0.2-2重量％。
7.權(quán)利要求5的局部眼用水溶液，其pH為約6.8。
8.權(quán)利要求4的局部用水溶液，其中所述溶液不含表面活性劑和螯合劑。
9.權(quán)利要求8的局部用水溶液，用于治療屈光性角膜切削術(shù)引起的術(shù)后眼痛。
10.權(quán)利要求4的局部用水溶液，還含有中等分子量和高分子量的羧甲基纖維素鈉的 混合物。
11.權(quán)利要求4的局部用水溶液，還含有中等粘度和高粘度的羧甲基纖維素鈉的混合 物、氯化鈉、二水合檸檬酸鈉、氫氧化鈉、鹽酸和純水。
12.權(quán)利要求10的局部用水溶液，其中，與只有酮咯酸的溶液相比，所述羧甲基纖維 素和酮咯酸的結(jié)合增加了在患者眼中的吸收。
13.權(quán)利要求1的局部用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以R_(+)和S-(-)_酮咯 酸氨丁三醇的外消旋混合物的形式存在。
14.權(quán)利要求1的局部用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以晶體形式的混合物存在。
15.權(quán)利要求5的局部用水溶液，其中所述粘度為10-30cps。
16.權(quán)利要求6的局部用水溶液，其中羧甲基纖維素以0.5重量％的量存在。
17.權(quán)利要求4的局部用水溶液，其中所述溶液可在眼科手術(shù)之前或之后給藥以防止 眼痛。
18.權(quán)利要求4的局部用水溶液，其中，與含有防腐劑的酮咯酸溶液相比，所述溶液 改善手術(shù)后眼睛的愈合時(shí)間。
19.權(quán)利要求4的局部用水溶液，其中所述局部用水溶液一天滴注兩次以達(dá)到合適的 療效。
20.權(quán)利要求4的局部用水溶液，其中所述水溶液不含表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明提供含有有效量酮咯酸的眼用水溶液，其含有水溶液形式的羧甲基纖維素，其中選擇所述羧甲基纖維素的濃度以使酮咯酸在患者眼中的吸收，較含有相同濃度酮咯酸的對(duì)比酮咯酸眼用水溶液的吸收，增加至少130％。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102014869SQ200980115895
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者D·F·韋爾蒂, E·Q·法爾內(nèi)斯, M·阿塔爾, R·M·希夫曼, R·S·格雷厄姆, 張金明 申請(qǐng)人:阿勒根公司