專利名稱：磷霉素氨鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明具體的涉及磷霉素氨鹽的制備方法。
背景技術：
磷霉素氨丁三醇(Fosfomycin trometamol),商品名為Monuril,化學命名為(IR，2S)-(1，2-環(huán)氧丙烷基)磷酸· 2-氨基-2-羥甲基-1，3丙二醇鹽(1:1)，分子式為C4H11NO3. C3H7O4P,分子量為 259. 19，結構式為
權利要求
1.一種磷霉素氨鹽的制備方法，其特征在于包含下列步驟在有機溶劑中，將左磷右氨鹽，與異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體，以及氨丁三醇進行反應； 或者，在有機溶劑中，將磷霉素雙氨丁三醇，與異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體進行反應，即可； 其中，所述的異硫氰酸酯為R1-N=C=S或S=C=N-R5-N=C=S,所述的異氰酸酯為R2-N=C=O R 3或O=C=N-R6-N=C=O,所述的烯酮為〉OC=0 R1和R2獨立的為取代或未取代的C1I8烷基、 R4,取代或未取代的C^c8環(huán)烷基、或者取代或未取代的CfTCltl芳基；R3和R4獨立的為H、取代或未取代的C^C8烷基、取代或未取代的CfC8環(huán)烷基或者取代或未取代的C廠Cltl芳基；R5和R6獨立的為CfC6亞烷基或Cf^Cltl亞芳基；所述的取代的C1I8烷基的取代基、取代的CfC8環(huán)燒基的取代基、或者取代的C6 Clt!芳基中的取代基為齒素、C1 C3的燒基、Ci C3的燒氧基、C3^C6的環(huán)烷基或CfTCltl的芳基；所述的磷霉素氨鹽為磷霉素氨丁三醇。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于當R1和R2獨立的為取代或未取代的crc8烷基時，所述的C1I8烷基為C1I3烷基； 和/或，當R3和R4獨立的為取代或未取代的C1I8烷基時，所述的C1I8烷基為C^C3烷基。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的C1I3烷基為甲基。
4.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于當R1和R2獨立的為取代或未取代的CfC8環(huán)烷基時，所述的CfC8環(huán)烷基為環(huán)己基； 和/或，當R3和R4獨立的為取代或未取代的CfC8環(huán)烷基時，所述的CfC8環(huán)烷基為環(huán)己基; 和/或，當R5和R6獨立的為CfC6亞烷基時，所述的CfC6亞烷基為亞乙基。
5.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于當R1和R2獨立的為取代或未取代的CfTCltl芳基時，所述的CfTCltl芳基為苯基； 和/或，當R3和R4獨立的取代或未取代的CfTCltl芳基時，所述的CfTCltl芳基為苯基； 和/或，當R5和R6獨立的為Cf^Cltl亞芳基時，所述的CfTCltl亞芳基為亞苯基。
6.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法為如下任一種方法 方法一在左磷右氨鹽、氨丁三醇和有機溶劑形成的混合物中，滴加異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體，進行反應，即可； 方法二 在磷霉素雙氨丁三醇和有機溶劑形成的懸浮液中，滴加異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體，進行反應，即可。
7.如權利要求Γ6任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為醇類溶劑。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇和/或乙醇。
9.如權利要求Γ6任一項所述的制備方法，其特征在于所述的異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體與左磷右氨鹽的摩爾當量為O. 9 :廣2 :1 ;所述的氨丁三醇與左磷右氨鹽的摩爾比為O. 9 Γ . 3 :1。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體與左磷右氨鹽的摩爾當量為O.9 Γ . 6 1 ;所述的氨丁三醇與左磷右氨鹽的摩爾比為O. 95 Γ . 2:1。
11.如權利要求Γ6任一項所述的制備方法，其特征在于所述的異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體與磷霉素雙氨丁三醇的摩爾當量為0.9 :廣2 :1。
12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體與磷霉素雙氨丁三醇的摩爾當量為 O. 9 Γ . 6 :1。
13.如權利要求1飛任一項所述的制備方法，其特征在于反應的溫度為_5°C 60°C。
14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于反應的溫度為_5°C 40°C。
15.如權利要求Γ6任一項所述的制備方法，其特征在于在反應結束后，進行下述后處理方法 將反應液濃縮，蒸除溶劑，再加入另一種非胺類有機溶劑，冷卻，過濾，洗滌，干燥，即制得純產(chǎn)物； 或者，若以乙醇為溶劑進行反應，則無需蒸除乙醇，直接將反應液冷卻，過濾，洗滌，干燥即得產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磷霉素氨鹽的制備方法，其包含下列步驟在有機溶劑中，將左磷右氨鹽與異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體，以及氨丁三醇進行反應；或者，在有機溶劑中，將磷霉素雙氨丁三醇，與異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、異氰酸酯的二聚體、異硫氰酸酯的二聚體、或者烯酮的二聚體進行反應，即可。本發(fā)明的制備方法僅需一步反應即可完成，不需要低溫離子交換柱，收率高，成本低，三廢少，反應條件溫和，能耗低，操作方便，適合于工業(yè)化。
文檔編號C07F9/655GK102807586SQ20121031952
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月31日 優(yōu)先權日2012年8月31日
發(fā)明者陳發(fā)普 申請人:東北制藥(沈陽)科技發(fā)展有限公司