專利名稱：制備地利塞羅霉素的一步法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明公開了一種新的合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素9-脫羰-11-脫氧-9，11-｛亞氨基〔2-(2-甲氧基乙氧基)亞乙基〕氧｝-(9S)-紅霉素(在下文中稱為地利塞羅霉素(dirithromycin))的方法。
地利塞羅霉素是紅霉素的衍生物，具有類似于紅霉素的活性譜。但是，在Drngs of the Future，14112(1989)中總結(jié)的地利塞羅霉素的藥物動力學研究中揭示，該抗生素在所有研究物種中比紅霉素具有較低的峰值但能維持較長時間的血清水平。地利塞羅霉素還具有在所有組織中高濃度抗菌活性迅速分布的優(yōu)點。預期這些特征使得在目標器官中可能達到較高劑量。
申請人已發(fā)現(xiàn)地利塞羅霉素可以用以前的報道中公開的醛/紅霉素胺(erythromycylamine)縮合反應的一種替代方法制備。例如，Maier等人在US4048306(該文獻在這里作為參考文獻)中報道，極性有機溶劑是該反應的優(yōu)選溶劑。具體地說，將含水二噁烷用作在酸性離子交換樹脂存在下的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基縮醛和紅霉素胺縮合的溶劑。Maier等人指出，由縮醛水解形成醛，可能后者又與紅霉素胺反應生成地利塞羅霉素最終產(chǎn)物。在Maier等人提出的反應條件下，產(chǎn)物地利塞羅霉素在反應混合物中是可溶的，所以必須經(jīng)蒸發(fā)溶劑然后將殘留物用色譜法純化并從乙醚/石油醚中重結(jié)晶分離出來。Maier報道的另一種方法是將含水二噁烷即反應溶劑蒸發(fā)，將相應的紅霉素胺和甲氧基乙醛的縮合產(chǎn)物作為殘留物回收，然后溶于熱的乙腈中，與水混合，冷卻得到結(jié)晶。
本發(fā)明提供一種制備結(jié)晶地利塞羅霉素的一釜法。該方法比以前的方法有效得多，可以增加最終產(chǎn)物的收率和純度并直接形成可藥用的純的結(jié)晶沉淀。結(jié)晶產(chǎn)物可以容易地與反應混合物分離，因此簡化了純化過程并減少了無用的副產(chǎn)物數(shù)量。新的方法還避免了使用可能引進雜質(zhì)的離子交換樹脂。
本發(fā)明的方法源于這一發(fā)現(xiàn)，即在酸催化劑存在下溶于含水乙腈的縮醛被水解成相應的半縮醛。然后該半縮醛在相同條件下直接與紅霉素胺反應生成環(huán)化的地利塞羅霉素。
本發(fā)明提供一種制備結(jié)晶地利塞羅霉素的方法，其中縮醛用下式表示
其中R1和R2可以相同或不同，是1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，或它們相互連在一起可以是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、或-CH2-CH2-CH2-CH2-，由此與它們相連的結(jié)構(gòu)一起形成一個5至7元環(huán)，將該縮醛溶于含水乙腈中，在酸催化劑存在下水解一段時間得一平衡混合物，與紅霉素胺反應。
本發(fā)明提供一種合成結(jié)晶地利塞羅霉素的一釜法。術語“一釜”表示制備最終產(chǎn)物所需要的中間體在進一步反應之前不需要分離出來，而是在同一反應器中被進一步處理完成最終產(chǎn)物的合成。本方法包括直接將紅霉素胺與經(jīng)水解相應的縮醛已就地產(chǎn)生的半縮醛縮合。該方法還包括以較低的溶解性的可藥用的純結(jié)晶形式制備最終產(chǎn)物的條件，因此，可以利用常規(guī)的方法例如過濾容易地將最終產(chǎn)物與反應混合物分離。
紅霉素胺的消耗，也就是紅霉素胺向地利塞羅霉素的轉(zhuǎn)化，取決于這些因素，即影響水解反應以及可能單獨地影響縮合反應的因素。這些因素中的一些因素影響是形成結(jié)晶產(chǎn)物還是形成可溶性產(chǎn)物，這最終影響該方法的價值。
首先，就縮醛水解成半縮醛而言，該反應受使用溶劑的類型、溶劑的含水量、使用的酸催化劑的類型和數(shù)量、縮醛的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，以及反應進行的溫度影響。這些因素決定所產(chǎn)生的半縮醛的量和反應達到縮醛/半縮醛平衡所需要的時間，它們又直接影響著該方法的收率和效率。
第二，縮合反應，包括最終產(chǎn)物就地結(jié)晶，對所用的溶劑是有特殊要求的，并直接受反應混合物中酸催化劑量和溶劑中水含量的影響。只影響其中一個反應或另一個反應的條件可以就該特殊的反應把所述條件調(diào)至最佳，而不用管其他的反應。但調(diào)節(jié)那些既影響水解又影響縮合反應的條件就必須考慮這種雙重作用。考慮到對兩個反應的影響，或者建立兼顧到兩個反應的條件，作為一個整體來考慮使該方法盡可能完善，或者在一定時間內(nèi)在反應器中變化條件使得該方法的每一個反應都盡可能完善。
在這里所公開的方法對所用的溶劑是特別敏感的。首先，促進縮醛易于水解成半縮醛的溶劑很少。第二，促進水解的溶劑，幾乎沒有讓地利塞羅霉素產(chǎn)物以結(jié)晶形式產(chǎn)生的。為了滿足水解的需要和得到不溶的結(jié)晶產(chǎn)物，乙腈是特別優(yōu)選的溶劑。
溶劑中的含水量對半縮醛的生成量產(chǎn)生非線性的二次方影響。平衡體中半縮醛與縮醛的比率隨含水量增大而增大，但一旦含水量超過約6.67%則開始減小。
溶劑的含水量也影響縮合反應。含水量增加會導致最終產(chǎn)物地利塞羅霉素溶解度增大，因此減少了從反應混合物中回收的地利塞羅霉素結(jié)晶數(shù)量。所以，適合的最佳效果的含水量的確定必須要同時考慮水解反應和縮合反應。
為了平衡掉在水解反應過程和最后的縮合反應中的溶劑含水量的影響，含水量在約2%至約10%之間的溶劑是優(yōu)選的，含水量在約3%至約5%之間的是更優(yōu)選的，含水量約4%的是最優(yōu)選的。
水解反應受使用的酸催化劑的種類和數(shù)量影響。能促使縮醛水解成半縮醛的并且本身不與試劑反應的數(shù)量的酸都適合作為催化劑。表1中列出了某些不同的酸對二甲基縮醛水解的影響，報道了水解的表觀平衡常數(shù)(Keg)。硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸和樟腦磺酸是水解反應的優(yōu)選催化劑。對甲苯磺酸通常給出更好的地利塞羅霉素產(chǎn)物的收率和質(zhì)量，因此是該方法特別優(yōu)選的催化劑。
表1酸 表觀Keg硫酸 1.04甲磺酸 1.03對甲苯磺酸 1.09鹽酸 *樟腦磺酸 0.85＊Keg沒有確定，但生成了水解產(chǎn)物所用的酸催化劑的量對整個縮醛向半縮醛的水解具有非線性的影響。此外，在反應中使用的酸催化劑的量與水解反應達到縮醛/半縮醛平衡狀態(tài)的速度成正比。相反地，酸催化劑的用量與地利塞羅霉素的分離收率成反比。在本方法中確定優(yōu)選的酸催化劑水平必須考慮包括所有這些影響。為了使整個方法盡可能完善，酸催化劑的含量低于約0.2當量是優(yōu)選的。當使用對甲苯磺酸作為催化劑時，約0.02至約0.10當量是優(yōu)選的，約0.04當量是最優(yōu)選的。相對于加入反應中的紅霉素胺的摩爾數(shù)來測定在本說明書中用當量(eg)表示的反應物的量。
水解反應的溫度對達到平衡所需要的時間有明顯地影響，但溫度對縮合反應影響很小。溫度升高一點會導致半縮醛產(chǎn)生的速率比較大地提高。然而，提高溫度也會由于水解而導致產(chǎn)生的半縮醛的總量減少。因此，本方法的水解反應過程中，溫度范圍在18℃至50℃是優(yōu)選的，溫度在20℃至40℃是更優(yōu)選的，溫度在22℃至30℃是最優(yōu)選的。
用作原料的特殊的縮醛也對水解反應有影響。優(yōu)選的縮醛是2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基縮醛。在相同條件下，二乙基縮醛水解的表觀Keg是1.52，相比之下二甲縮醛的是1.02。因此，本方法需要較大量的較小的縮醛以便提供足夠的半縮醛使得紅霉素胺全部反應。
制備例1結(jié)晶地利塞羅霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛與紅霉素胺的縮合產(chǎn)物根據(jù)下面的總流程進行了一些反應。將2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛加入裝有機械攪拌的三頸燒瓶中，然后溶于含對甲苯磺酸的15ml含水乙腈中。在23℃和氮氣條件下攪拌混合物20小時。在23℃用20分鐘時間加入紅霉素胺(5g，1eg)并繼續(xù)攪拌12-16小時。將反應混合物在0℃冷卻兩小時，然后過濾回收地利塞羅霉素結(jié)晶。結(jié)晶用冷乙腈洗滌并在40℃真空干燥。表2中詳細列出了具體的反應條件和試劑，其中還包括每個反應的最終產(chǎn)物的收率和有效含量(Potency)。收率(未用有效含量校正)由回收得到的最后物質(zhì)的總重量確定，它以回收得到的最后物質(zhì)占原料全部轉(zhuǎn)化成地利塞羅霉素的理論產(chǎn)量的百分數(shù)表示。有效含量由HPLC跟蹤下的面積確定，它表示地利塞羅霉素占回收得到的最后物質(zhì)的總重量的百分數(shù)。有關物質(zhì)的測定也是由HPLC確定，它等于除了地利塞羅霉素以外的最后物質(zhì)的量占回收得到的最后物質(zhì)的總重量的百分數(shù)。
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制備例2結(jié)晶地利塞羅霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基縮醛與紅霉素胺的縮合產(chǎn)物基本上按照上述制備例1中描述的方法進行了幾次反應，但是用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基縮醛代替二甲基縮醛。水解反應還使用對甲苯磺酸作為催化劑，在加紅霉素胺(5g，1eg)之前，在23℃讓水解反應達到平衡。用前述方法回收地利塞羅霉素結(jié)晶。表3中列出具體的反應條件并報道了每個反應的最終產(chǎn)物的收率和有效含量。
＊實施例29結(jié)晶地利塞羅霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛與紅霉素胺的縮合產(chǎn)物按照下面的方法進行另外的反應合成地利塞羅霉素。將2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛(12g，2.7eg)加入裝有機械攪拌器的三頸燒瓶中，并溶于60ml含4%水的乙腈中。加入對甲苯磺酸(200mg，0.04eg)，在30℃和氮氣條件下將混合物攪拌3小時，此后，將溫度調(diào)到23℃。用20分鐘時間加入紅霉素胺(20g，1eg)并在23℃繼續(xù)攪拌12-16小時。將反應混合物在0℃冷卻2小時，然后過濾回收地利塞羅霉素結(jié)晶。結(jié)晶用冷的乙腈洗滌并在40℃真空干燥。最終產(chǎn)物的收率是84.5%、有效含量為95.4%(三次反應的平均數(shù))。
實施例30結(jié)晶地利塞羅霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛與紅霉素胺的縮合產(chǎn)物按照下面的方法進行了幾次大規(guī)模反應。在500加侖玻璃襯里的反應器中加入200升乙腈、9升去離子水和45.2kg(2.7eg)2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛。用約10升乙腈沖洗縮醛。在該溶液中加入750g(0.04eg)對甲苯磺酸，在23至25℃溫度間攪拌該溶液14至21小時。將淤漿冷至0至5℃，攪拌兩小時，過濾，用冷卻到0至5℃的90升乙腈沖洗。產(chǎn)物在低于65℃溫度下真空干燥。最終產(chǎn)物的收率是83.6%，有效含量95.9%(四次反應的平均數(shù))。
權利要求
1.一種制備結(jié)晶地利塞羅霉素的方法，其中縮醛用下式表示
其中R1和R2可以相同或不同，是1至約6碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，或者相互連接可以是-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-CH2-CH2-，由此與它們相連的結(jié)構(gòu)一起形成一個5至7元環(huán)，將縮醛溶于含水乙腈中，在酸催化劑存在下水解一段時間，與紅霉素胺反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中縮醛是2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基縮醛或2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基縮醛。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中乙腈溶劑中的含水量是約2%至約10%。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中酸催化劑是硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、或樟腦磺酸。
5.根據(jù)權利要求1的方法，其中相對于紅霉素胺的量測定的縮醛的摩爾當量范圍是約1.5至約3.5。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其中相對于紅霉素胺的量測定的酸催化劑的摩爾當量低于約0.2。
7.根據(jù)權利要求2的方法，其中乙腈溶劑中的含水量是約4%，酸催化劑是對甲苯磺酸，相對于紅霉素胺的量測定的縮醛的摩爾當量是約2.7。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中相對于紅霉素胺的量測定的酸催化劑的摩爾當量是約0.04。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成結(jié)晶形式的大環(huán)內(nèi)酯抗生素地利塞羅霉素的新方法。本方法在單一反應器中進行，在反應器中將縮醛溶于乙腈中，在酸催化劑存在下水解成相應的半縮醛，然后直接與紅霉素胺反應生成結(jié)晶地利塞羅霉素。
文檔編號C07H1/00GK1070914SQ9211084
公開日1993年4月14日 申請日期1992年9月29日 優(yōu)先權日1991年9月30日
發(fā)明者J·M·麥塞爾 申請人:伊萊利利公司