專利名稱：西姆卓霉素預(yù)混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明所涉及的技術(shù)領(lǐng)域是動物用預(yù)混合物，具體涉及西姆卓霉素(Semduramicin)預(yù)混合物。
許多動物用藥是通過與動物飼料形成混合物的形式給藥的。一般在制備均勻的藥物-飼料混合物時，由于飼料中的藥物濃度很低，所以先制備藥物-飼料的預(yù)混合物。然后，將這種含有高濃度藥物的預(yù)混合物加到成批的飼料中，并使之與飼料充分混合。
預(yù)混合物的特點在于它具有多種彼此有關(guān)的性質(zhì)，例如，穩(wěn)定性，流動性和起塵性。典型的預(yù)混合物表現(xiàn)出上述各種性質(zhì)的協(xié)調(diào)，例如，流動性增加可能會對該預(yù)混合物的起塵性產(chǎn)生不利影響。
盡管已知的預(yù)混合物的種類很多，但是在這一技術(shù)領(lǐng)域從未中斷的研究之一是開發(fā)具有改進的多種性質(zhì)結(jié)合的預(yù)混合物。
本發(fā)明涉及一種具有改進的流動性和起塵性的動物用預(yù)混合物。該預(yù)混合物包括約2%至約10%西姆卓霉素或其可藥用的陽離子鹽，約0.5%至約50%減少西姆卓霉素降解的穩(wěn)定劑，約40%至約80%稀釋劑。約5%至約50%用于增加密度的填充劑，約2%至約10%的防塵油和約0.25%至約5%用于提高流動性的潤滑劑(glidant)，所述潤滑劑選自硅鋁酸鈉和二氧化硅。
本發(fā)明還涉及一種含有上述預(yù)混合物的動物飼料。以及通過給動物服用該動物飼料來治療動物球蟲感染的方法。
從描述本發(fā)明實施方案的說明書和權(quán)利要求書中可清楚地看出其他特征和優(yōu)點。
盡管本發(fā)明涉及西姆卓霉素(即，UK-61，689;一種抗菌素)或其可藥用的陽離子鹽(下文稱之為西姆卓霉素)的預(yù)混合物，但是，可以用其他有益的物質(zhì)(如藥物)代替西姆卓霉素，其前提是，所得制劑應(yīng)具有所期望的流動性，穩(wěn)定性，并且不起塵污。優(yōu)先的陽離子鹽是鈉鹽，鉀鹽和銨鹽。特別優(yōu)選的鹽是鈉鹽。美國專利US 4，804，680描述了西姆卓霉素及其生產(chǎn)方法，該專利公開的內(nèi)容作為參考并入本發(fā)明。西姆卓霉素具有抗多種微生物的活性，可以有效地防治球蟲病，腸炎，豬痢疾，并且還可以有效地促進豬和反芻動物生長和/或改善飼料的利用效率。
就上述用途而言，在將該預(yù)混合物與飼料混合來喂養(yǎng)動物時，在該預(yù)混合物中可以加入能達到預(yù)期的效果的任何數(shù)量的西姆卓霉素。但是，西姆卓霉素一般占預(yù)混合物總重量的約2-10%。(本文所采用的“%”符號意指重量百分比)優(yōu)選量為5-7%。按照約1磅預(yù)混合物對1噸飼料的比例，以常規(guī)的飼料混合物給動物服用時，經(jīng)證實上述量是有效的。在雞飼料中特別優(yōu)選的用量一般是15-120ppm。典型的西姆卓霉素的粒度約為5-100微米。
一般在該預(yù)混合物中加入能確實有效地減緩西姆卓霉素降解(如水解)的細顆粒穩(wěn)定劑(如約0.1mm至約0.8mm)。一價堿式鹽或中性鹽是有效的，例如，碳酸鈉、硫酸鈉、氫氧化銨、碳酸銨、碳酸鉀和磷酸鈉。優(yōu)選采用碳酸鈉、硫酸鈉或氯化鈉。據(jù)認為當有鹽存在時，通過其離子效應(yīng)降低了西姆卓霉素(當以鹽存在時)的溶解度。另外，能提高介質(zhì)堿性的物質(zhì)顯然能增加藥物的穩(wěn)定性(如碳酸鈉)?？梢圆捎媚苡行У胤€(wěn)定西姆卓霉素的任何量的穩(wěn)定劑。但是，一般在預(yù)混合物中加入約0.5%至約50%的穩(wěn)定劑。實際上，穩(wěn)定劑的濃度超過約10%對于穩(wěn)定作用沒什么好處，并且高濃度的穩(wěn)定劑可以導致其他成份用量不足。低于約0.5%時，則通常不能達到所期的穩(wěn)定性。在預(yù)混合物中優(yōu)選加入約3%至約6%的穩(wěn)定劑。
為了達到所期的預(yù)定的預(yù)混合物的濃度，一般用載體(即，稀釋劑)作為預(yù)混合物的成份之一。其粒度一般為約0.1至約0.9mm。西姆卓霉素在預(yù)混合物中的理想濃度取決于在成品飼料中加入預(yù)混合物的理想比例。稀釋劑一般是用來與營養(yǎng)物和/或輔助混合并降低營養(yǎng)物和/或輔料的濃度，使之更適合于動物，使用更安全，并能將它們在飼料中更均勻地混合的可食用的物質(zhì)。稀釋劑的例子有植物副產(chǎn)品，而其他適宜的稀釋劑包括蛭石、杏核殼、油菜籽粉和石灰石。術(shù)語“副產(chǎn)物”意指在植物加工中除主要產(chǎn)品外生產(chǎn)出的次級產(chǎn)品。它一般是指低成本、低營養(yǎng)但可食用的物質(zhì)。優(yōu)選的植物副產(chǎn)品是谷物副產(chǎn)品和蔬菜副產(chǎn)品。優(yōu)選的谷物副產(chǎn)品稀釋劑是豆、稻谷、小麥和玉米基的副產(chǎn)品。特別優(yōu)選的稀釋劑是磨碎的豆皮、豆粉、豆殼、豆餅、稻殼、稻糠、稻皮、麥糠、小麥粗粉、麥粉、麥胚、玉米棒、玉米粉、玉米麩、研碎的玉米棒和玉米胚粉。一般使用約40-80%的稀釋劑。但是，由于在稀釋劑低于約40%時，所需下述填充劑的加入量不理想，而在高于約60%時，則預(yù)混合物的密度太低，因此，優(yōu)選加入約40%至約60%的稀釋劑。特別優(yōu)選是采用約45%至約55%的稀釋劑。
在預(yù)混合物中加入細顆粒狀填充劑的量應(yīng)使預(yù)混合物的堆積密度達到約30-50磅/立方英尺(如加入約0.1mm至約0.9mm)，由于例如稀釋劑的密度太低，因此，填充劑使密度增至所期望的商業(yè)水平。典型填充劑的密度為約2.5-3.0g/ml。填充劑的例子是惰性的高密度物質(zhì)(如惰性礦物質(zhì)、鹽)。優(yōu)選的填充劑是石灰石、碳酸鈉、高嶺土、皂土、牡蠣殼和硫酸鈉。一般在預(yù)混合物中加入約5%至約50%的填充劑，但是，由于低于約30%時，預(yù)混合物密度太低，因此優(yōu)選加入約30～40%的填充劑。
在預(yù)混合物中加入有效量的油以控制粉塵。通常，優(yōu)選的粉塵(如干燥的細顆粒狀物質(zhì))水平應(yīng)在輸送預(yù)混合物期間不會對人們所處的環(huán)境的安全和舒適性帶來不利影響。具體地講，在本發(fā)明中最好是降低西姆卓霉素和粉塵水平。優(yōu)選將西姆卓霉素的粉塵水平降至低于或等于每個濾膜上約100微克，特別優(yōu)選的是降低至低于或等于每個濾膜上約25微克。按照下文(實施例部分前)描述的標準起法性測試法測定上述粉塵水平?？梢圆捎萌魏斡汀Ｖ灰苡行У剡_到所期望的粉塵水平而又不會對其他所要求的預(yù)混合物特征帶來有害影響。油的例子是石油(例如，礦物油)和植物油。具體可以使用下述植物油，例如，巴西棕櫚油、Canola oil、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、芥子油、梀樹芳香油、盞金花油、臭氣油、橄欖油、棕櫚油、棕櫚仁油、花生油、柴蘇油、罌粟油、油菜籽油、紅花油、芝麻油、豆油、葵花籽油、桐油和麥胚油。優(yōu)選使用礦物油、豆油或油菜籽油。
優(yōu)選使用密度約為0.7-1.0g/ml的礦物油。在使用碳酸鈉作為填充劑或穩(wěn)定劑時，最好采用低密度礦物油，借以改善流動性。低密度的含意為約0.7-0.87g/ml。在用石灰石作為填充劑時，則最好采用高密度礦物油，借以改善流動性。高密度意指大于約0.87g/ml至小于或等于約1g/ml。由于油的用量低于約2%時粉塵水平不理想，而用量高于約10%時又會破壞流動性(例如，必須采用的潤滑劑(如下所述)的量不理想)，因此，優(yōu)選使用約2～10%的油。特別優(yōu)選的油的用量為約5～6.5%。
在預(yù)混合物中加入有效量的潤滑劑以達到所期望的流動性(大于或等于約0.12磅/秒/平方英寸)。根據(jù)下文在實施例前面描述的簡單的標準測試法測定這一流動性水平。潤滑劑的例子有鋁硅酸鈉和二氧化硅;但是，在選用鋁硅酸鈉作為潤滑劑其流動性更佳。二氧化硅的優(yōu)選形式是膠體二氧化硅，后者為亞微觀的煅燒二氧化硅。它是輕的、非砂質(zhì)無定形粉末。鋁硅酸鈉的優(yōu)選形式是粒度小于約150微米的水合物。潤滑劑的用量優(yōu)選約0.25～5%;因為在低于約0.25%時，流動性不足，而在高于約5%時，未見有其它優(yōu)越之處，盡管可以使用更多潤滑劑而無不利影響。特別優(yōu)選的潤滑劑用量約為2～3%。另外，優(yōu)選使用約0.25%至約2%的潤滑劑和少于約0.5%的油，因為這樣可以提供一個較好的流動速度。
某些上述成份本來就具有雙重作用。某些成份既可以起到穩(wěn)定劑的作用，也可以起到填充劑的作用(例如，碳酸鈉)。如上所述，如果某一具體成份本來就具有不止一種功能，其百分比按如下方式計算。就多用途的成份而言，在總計某一具體類別的成份的百分比時，應(yīng)將其在配方中的百分比加到每一特定的用途當中。例如，如果碳酸鈉的用量為20%，這20%應(yīng)被認為是所需穩(wěn)定劑總量的一部分，同時，這20%也應(yīng)被認為是所需填充劑總量的組成部分。
可采用能提供具有所期流動性、堆積密度、效力、穩(wěn)定性、粉塵控制和不結(jié)塊的預(yù)混合物的任何方法來制備本發(fā)明的預(yù)混合物。然而，一般作法是先將固體成份(潤滑劑除外)混合在一起，然后依次混入油和潤滑劑。如上所述，優(yōu)選的作法是最后加入潤滑劑，因為這樣可以有助于達到所期望的流動性。特別優(yōu)選的作法是先將載體、填充劑、穩(wěn)定劑與一半油混合，繼之加入藥物，然后加入剩余的油和潤滑劑。
一般將這些預(yù)混合物加到飼料中，然后用該飼料喂養(yǎng)需要西姆卓霉素的動物。一般每一噸飼料用約0.5～2磅的預(yù)混合物。優(yōu)選每一噸飼料用約1磅的預(yù)混合物。所采用的飼料是有益于動物的飼料，對這些動物來說，西姆卓霉素是一有效的抗菌劑或生長刺激劑(如豬、雞)。
按照一般試驗測定本文所述的流動性水平。該試驗包括使預(yù)混合物流動穿過漏斗。以每平方英寸每秒的磅數(shù)表示測定數(shù)據(jù)。所使用的漏斗由不銹鋼制成，并且在漏斗路經(jīng)中沒有焊接點或阻礙物。漏斗的內(nèi)壁經(jīng)拋光為光滑的拋光面。該漏斗包括一個直徑為2.5英寸、長為6英寸的圓柱體。該圓柱體部分收斂至內(nèi)徑0.6英寸，收斂距離為2.25英寸。直徑為0.6獎寸的圓柱體部分從收斂漏斗部分延伸1英寸。
流動性試驗方法如下將預(yù)混合物樣品放入上述金屬漏斗中，同時用一個干燥的銷子封住漏斗的底部。用一秒表記錄預(yù)混合物完全流出漏斗所需要的時間。在從漏斗底部除去銷子的同時開始計時。在粉末完全流出漏斗時停表。測量密度(米包裝)的方法是用上述漏斗使預(yù)混合物流入一量筒中。由該量筒讀出預(yù)混合物的體積。
根據(jù)一般試驗方法測定本文所述的起塵性強度。用市售粉塵測試設(shè)備(購自德國Heubach Engineering GmbH的Heubach Dustmeter)使待測試預(yù)混合物產(chǎn)生粉塵。將產(chǎn)生的粉塵通過一空氣流移至一濾膜上。通過適宜方法定量測量收集于該膜上的粉塵中的活性成份含量。簡言之，該粉塵測試裝置包括一個約為2升體積的轉(zhuǎn)鼓，預(yù)混合物置于其中。該轉(zhuǎn)鼓在其下游末端通過一個約9英寸長的連接管與一個1000ml的燒瓶底部相通，所述連接管穿過一個孔通到該燒瓶的底部。該燒瓶的頂部與一個表面積為17cm2過濾箱相通。在該過濾箱的上游末端連有一個適宜的真空泵。
起塵性的測試方法如下。將預(yù)混合物樣品放入粉塵發(fā)生鼓。真空空氣流速設(shè)置在4升/分。轉(zhuǎn)鼓設(shè)置在30轉(zhuǎn)/分，開啟轉(zhuǎn)鼓馬達和真空泵，時間為5分鐘。5分鐘后試驗裝置自動關(guān)閉。從過濾裝置中移出濾膜，溶解藥物，測定之。實施例1-9的具體數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的預(yù)混合物具有令人滿意的流動性和起塵性(以上述參數(shù)為依據(jù))。實施例10-18說明其他預(yù)混合物不具有令人滿意的流動性和起塵性。
實施例1采用下述方法制得了一批加入了藥物的動物飼料預(yù)混合物。
用于這一批預(yù)混合物的藥物和賦形劑的比例是西姆卓霉素鈉 5.64%稻殼 48.86%石灰石(CaCO3) 33.0%碳酸鈉 4.0%高粘度礦物油 6.5%鋁硅酸鈉 2.0%制造方法用于批量制備的方法如下1、將載體(稻殼)放入2升的燒杯中，慢慢地向燒杯的載體中加入油(用低壓噴瓶)。采用機械混合器(WAB型Turbula)將載體和油充分混合10分鐘。
2、在步驟1所述燒杯的內(nèi)容物中加入填充劑(石灰石)、穩(wěn)定劑(碳酸鈉)和藥物。采用機械混合器(WAB型Turbula)使所述填充劑、穩(wěn)定劑、藥物與步驟1的載體和油充分混合15分鐘。
3、在步驟2所述由載體、油、填充劑、穩(wěn)定劑及藥物組成的混合物中加入潤滑劑。采用機械混合器(WAB型Turbula)將該混合物(含有所有藥物和賦形劑)充分混合10分鐘。
4、將制成的加藥動物飼料預(yù)混合物放入一適宜大小的瓶中，貼上標簽，注明配方和批號。采用漏斗試驗測試該預(yù)混合物的流動性(已在本文件的其他地方描述)。
流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.141(初始)，HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)未測定。
按照類似于實施例1制備預(yù)混合物的方法制備了下述實施例預(yù)混合物(2-18)。
實施例2西姆卓霉素鈉 5.45%稻殼 53.8%石灰石(CaCO3) 32.3%碳酸鈉 3.56%高粘度礦物油 3.96%膠體二氫化硅 0.99%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.153(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)72
實施例3西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 50.2%石灰石(CaCO3) 32.8%碳酸鈉 4.0%高粘度礦物油 6.0%鋁硅酸鈉 1.5%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.154(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)0.20實施例4西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 49.7%石灰石(CaCO3) 32.5%碳酸鈉 3.9%高粘度礦物油 5.9%鋁硅酸鈉 2.5%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.165(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)＜0.1實施例5西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 51.3%石灰石(CaCO3) 33.5%碳酸鈉 4.1%高粘度礦物油 4.1%
鋁硅酸鈉 1.5%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.177(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)35.8實施例6西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 50.5%石灰石(CaCO3) 33.0%碳酸鈉 4.0%高粘度礦物油 5.0%鋁硅酸鈉 2.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.161(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)17.3實施例7西姆卓霉素鈉 5.45%稻殼 53.8%碳酸鈉 35.8%輕質(zhì)礦物油 3.96%膠體二氧化硅 0.99%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.145(初始)HFUBACH粉塵值(μg藥/膜)92實施例8西姆卓霉素鈉 5.45%稻殼 53.8%石灰石(CaCO3) 32.3%
碳酸鈉 3.56%高粘度礦物油 3.96%鋁硅酸鈉 0.99%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.176(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)19實施例9西姆卓霉素鈉 5.45%稻殼 53.8%碳酸鈉 35.8%輕質(zhì)礦物油 3.96%膠體二氧化硅 0.99%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.173(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)51實施例10西姆卓霉素鈉 5.5%磨碎的豆皮 85.5%碳酸鈉 4.0%高粘度礦物油 4.0%鋁硅酸鈉 1.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.112(1周)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)未測定。
實施例11西姆卓霉素鈉 5.64%稻殼 48.36%
石灰石(CaCO3) 33.0%碳酸鈉 4.0%高粘度礦物油 7.0%鋁硅酸鈉 2.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)不流動HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)未測定。
實施例12西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 56.7%石灰石(CaCO3) 34.0%碳酸鈉 3.78%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.158(3天)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)2890實施例13西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 55.5%石灰石(CaCO3) 33.3%碳酸鈉 3.7%輕質(zhì)礦物油 2.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.105(3天)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)610實施例14西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 53.1%
石灰石(CaCO3) 31.86%碳酸鈉 3.54%輕質(zhì)礦物油 6.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)不流動(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)＜0.1實施例15西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 55.5%石灰石(CaCO3) 33.3%碳酸鈉 3.7%高粘度礦物油 2.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.168(3天)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)720實施例16西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 53.1%石灰石(CaCO3) 31.86%碳酸鈉 3.54%高粘度礦物油 6.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)不流動(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)＜0.1實施例17西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 51.9%
石灰石(CaCO3) 31.14%碳酸鈉 3.46%高粘度礦物油 8.0%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)不流動(初始)HEUBACH粉塵值(μg藥/膜)＜0.1實施例18西姆卓霉素鈉 5.5%稻殼 50.8%石灰石(CaCO3) 33.2%碳酸鈉 4.0%高粘度礦物油 4.0%鋁硅酸鈉 2.5%流動性(金屬漏斗法，磅/秒/平方英寸)0.170(初始)HEUACH粉塵值(μg藥/膜)164應(yīng)該理解，本發(fā)明并不局限于本文所述的具體實施方案，并且，只要不偏離下述權(quán)利要求所限定的新概念的精神和范疇，可以做出各種變化和修改。
權(quán)利要求
1.制備西姆卓霉素預(yù)混合物的方法，該方法包括形成一種包括下述成份的混合物稀釋劑、增加密度的填充劑、潤滑劑、粉塵控制油、減少西姆卓霉素降解的穩(wěn)定劑和西姆卓霉素或其可藥用鹽；其中，各成份在預(yù)混合物的最終濃度(重量百分比)為所說稀釋劑為約40～80%，所說填充劑為約5～50%，所說潤滑劑為約0.25～5%，所說油為約2～10%，所說穩(wěn)定劑為約0.5～50%，所說西姆卓霉素或其可藥用鹽為約1～5%。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，所說潤滑劑是最后加入混合物的成份。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中，在加入所說潤滑劑之前加入一半重量的油。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中，所說稀釋劑先與填充劑混合，然后順序地加入減少降解的穩(wěn)定劑、一半量的油，以及所說西姆卓霉素或其可藥用鹽。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中，所說稀釋劑是谷物副產(chǎn)品，所說填充劑是石灰石或碳酸鈉，所說油是礦物油，所說穩(wěn)定劑是一價堿性或中性鹽。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中，所說稀釋劑是稻殼、所說填充劑是碳酸鈉、所說油是低密度油、所說穩(wěn)定劑是碳酸鈉，所說潤滑劑是鋁硅酸鈉。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中，所說預(yù)混合物含有約30～40%碳酸鈉，約45～55%稻殼，約4～6.5%低密度油和約1%鋁硅酸鈉。
8.按照權(quán)利要求4的方法，其中，所說稀釋劑是稻殼，所說填充劑是石灰石，所說油是高密度油，所說穩(wěn)定劑是碳酸鈉，所說潤滑劑是鋁硅酸鈉。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中，所說預(yù)混合物含有約45～55%稻殼，約40%石灰石，約4～6.5%高密度油，約3～6%碳酸鈉，約2～3%鋁硅酸鈉。
10.一種制備動物飼料的方法，該方法包括使抗菌有效量的權(quán)利要求1所述預(yù)混合物與動物飼料混合。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中，使約1磅權(quán)利要求1的預(yù)混合物與1噸動物飼料混合。
12.用于治療動物的方法，即，給所述動物服用抗球蟲有效量的權(quán)利要求11所述的動物飼料。
全文摘要
一種改進了流動性和起塵性的動物用預(yù)混合物。該預(yù)混合物包括約2～10％西姆卓霉素(Semduramicin)或其可藥用陽離子鹽，紅0.5～50％減少西姆卓霉素降解的穩(wěn)定劑，紅40～80％稀釋劑，約5～50％增加密度的填充劑，約2～10％控制粉塵的油，約0.25～5％提高流動性的潤滑劑(選自鋁硅酸鈉和二氧化硅)。本發(fā)明還涉及含有上述預(yù)混合物的動物飼料，以及通過給動物服用上述動物飼料來治療動物體內(nèi)球蟲感染的方法。
文檔編號A23K1/17GK1061340SQ9111069
公開日1992年5月27日 申請日期1991年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月16日
發(fā)明者A·格里祖蒂, R·L·勞埃德 申請人:美國輝瑞有限公司