專利名稱：：褐霉酸片的制備的制作方法褐霉酸是一種既可腸道又可非腸道使用的抗菌素。用作固體口服形式時(shí)，常用易溶于水和乙醇的鈉鹽。八十年代初，褐霉酸鈉鹽用作膠囊和片劑，片劑為腸溶的，由于膠囊劑的胃部付作用，片劑為優(yōu)選劑型。飯前用片劑(直徑大于6-7mm)時(shí)，也許是由于‘片子隨著食物’，觀察到血藥濃度的個(gè)體差異較大，取決于食物經(jīng)過胃部的時(shí)間，這一因素對(duì)每個(gè)人來說都是不同的。在片子到達(dá)溶解腸溶片的胃腸道部分之前，活性褐霉酸鈉鹽未被釋放出，其釋放取決于與食物一起經(jīng)過胃部的時(shí)間和胃腸道的PH，這導(dǎo)致受治療病人血藥濃度難以預(yù)計(jì)的變化。為避免血藥濃度不利的差別，有必要生產(chǎn)沒有腸溶衣的片劑?？墒牵瑸榱吮苊饣驕p少胃腸道上部胃部的副作用，需要制成一種能迅速崩解的片劑，所述片劑應(yīng)是薄膜衣片，用有機(jī)溶劑薄膜包衣，以避免褐霉酸鈉鹽的不快氣味。褐霉酸鈉鹽具有較大的粉末體積，流動(dòng)性差，加上對(duì)模壁的磨蝕作用，因此使其不能在壓片機(jī)(打錠)中壓片或至少是非常困難的，唯一的可能性是在壓片前制成顆粒。濕法造?？墒箚栴}得到部分解決摻合，混勻，重新研磨及潤(rùn)滑，在制備過程中使用有機(jī)溶劑(如氯代烴)。出于對(duì)環(huán)境和/或毒理的考慮，應(yīng)避免使用這類有機(jī)溶劑。由于褐霉酸鈉鹽在水或醇中的高溶解度，用水或醇將其濕潤(rùn)進(jìn)行濕法造粒是不可能的。而是試圖把所述溶劑噴到鹽上，但這樣得到的物質(zhì)非常疏松、體積龐大，很難將其一次投到壓片機(jī)中，更糟的是，這將導(dǎo)致片子的穩(wěn)定性更差。丙酮應(yīng)該是一種更好的溶液，但由于此溶劑的高度易燃性，必須要在隔離的安全的加工廠中進(jìn)行操作?，F(xiàn)已證明壓片前所需的造粒過程可用叫作滾壓機(jī)或‘Chilsonator’這一特殊加工設(shè)備用干法造粒來完成。這些機(jī)器在特高壓力下將預(yù)混合的粉末在兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)的滾筒中壓緊。所得物質(zhì)形狀取決于滾筒的構(gòu)形，為脆螺條，片或碎片，比上述濕法制出的顆粒的填充密度0.40g/cm3要密得多。壓緊的物質(zhì)被粉碎成適于壓片造粒的、填充密度范圍在0.45-0.9(優(yōu)先為0.5-0.7)g/cm3的顆粒，并用此物質(zhì)做成成品片子。因而本發(fā)明提供了一種制備沒有腸溶衣的褐霉酸鈉鹽片的方法，該方法是將干粉狀的褐霉酸鈉鹽在滾壓機(jī)中壓緊，并將壓緊的物質(zhì)粉碎成填充密度范圍在0.45-0.9g/cm3之間的顆粒，然后這些顆粒被壓成片子。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種沒有腸溶衣的褐霉酸鈉鹽片，該片劑是由被壓緊褐霉酸鈉鹽的干燥顆粒制成的，該顆粒的填充密度為0.45-0.9g/cm3。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于制備剛剛定義的片劑的顆粒，該顆粒含有被壓緊的的褐霉酸鈉鹽粉末，并且填充密度為0.45-0.9g/cm3。本發(fā)明還提供了一種制備沒有腸溶衣的褐霉酸鈉鹽片的方法，該方法是將壓緊的粉末狀的、填充密度為0.45-0.9g/cm3的褐霉酸鈉鹽制成片子。用壓緊的物質(zhì)制成的顆粒平均微粒大小還是在100μm-300μm更好。顆粒填充密度在0.5-0.7g/cm3更好。用α-生育酚將活性物質(zhì)包衣也是可能的，這會(huì)使片劑的貯存穩(wěn)定性更好。對(duì)這些新片子的試驗(yàn)表明，它與普通片的生物利用度數(shù)值相同，因而新片子是將以往對(duì)人類治療的有利作用與對(duì)環(huán)境更好、更安全的生產(chǎn)方法結(jié)合在一起。另外，已證明無論是有還是沒有α-生育酚包衣的新片子，都比傳統(tǒng)的(或以前的)濕法造粒制出的片子的貯存穩(wěn)定性要高。以下實(shí)施例僅作說明用實(shí)施例1粉末狀的褐霉酸鈉鹽進(jìn)行濕法造粒。被壓緊的物質(zhì)的密度為0.46g/cm3。粉碎并篩分出顆粒大小為0.160mm的微粒。將顆粒壓成每片含250mg褐霉酸鈉鹽的片子(批號(hào)9106651)。用羥丙基甲基纖維素將片子薄膜包衣。實(shí)施例2用α-生育酚包衣的褐霉酸鈉鹽作起始原料重復(fù)實(shí)施例1的操作(批號(hào)9106151)。被壓緊的物質(zhì)的填充密度為0.46g/cm3，粉碎后顆粒平均大小為0.25mm。實(shí)施例3在指溫度下，將實(shí)施例1和實(shí)施例2的片子及用填充密度為0.40g/cm3的粉末濕法造粒(用高速顆粒機(jī)制成)做成的片子貯存于有聚丙烯蓋子的玻璃瓶中。用Ph.Eur.2ndEd，PII798中所述反相HPLC法測(cè)得的分析結(jié)果列于下表褐霉酸片劑-貯存比較</tables>在所有的試驗(yàn)貯存溫度下都有明顯的改進(jìn)但最明顯的是在30℃和40℃時(shí)。權(quán)利要求1.一種制備沒有腸溶衣的褐霉酸鈉鹽片的方法，該方法是將干粉狀的褐霉酸鈉鹽在滾壓機(jī)中壓緊，將制成的壓緊的物質(zhì)粉碎成填充密度為0.45-0.9g/cm3g的顆粒，然后由顆粒壓成片子。2.一種權(quán)利要求1的方法，所述顆粒微粒大小為100-300μm。3.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中顆粒的填充密度為0.5-0.7g/cm3。4.一種上述任意權(quán)利要求的方法，其中粉末狀的褐霉酸鈉鹽是用α-生育酚包衣。5.一種上述任意權(quán)利要求的方法，其中的片子被做成薄膜衣片。6.沒有腸溶衣的褐霉酸鈉鹽片，是由被壓緊的粉末狀的褐霉酸鈉鹽的干燥顆粒制成的，該顆粒的填充密度為0.45-0.9g/cm3。7.一種用于制備權(quán)利要求6的片劑的顆粒，該顆粒含有被壓緊的粉末狀的褐霉酸鈉鹽，并且顆粒的填充密度為0.45-0.9g/cm3。8.一制備沒有腸溶衣的褐霉酸鈉鹽片劑的方法，該方法是將填充密度為0.45-0.9g/cm3的、被壓緊的粉末狀的褐霉酸鈉鹽壓成片子。9.權(quán)利要求6的片子，或權(quán)利要求7的顆粒，或權(quán)利要求8的方法，所述填充密度為0.5-0.7g/cm3。全文摘要沒有腸溶衣的褐霉酸鈉鹽片的制備，該制備方法是將干粉形式的活性成分在滾壓機(jī)中壓片，然后粉碎成可壓片的顆粒。文檔編號(hào)A61K9/50GK1154066SQ95194320公開日1997年7月9日申請(qǐng)日期1995年7月21日優(yōu)先權(quán)日1994年7月26日發(fā)明者E·P·拉斯穆森申請(qǐng)人:里奧藥物制品有限公司