專利名稱：一種新路線的克林霉素磷酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新路線的克林霉素磷酸酯化合物，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
克林霉素(Clindamycin)，化學(xué)名為7 (s)-氯-7-脫氧林可霉素，和林可霉素具有相同的抗菌機(jī)制和抗菌譜，但抗菌效果可提高4-8倍。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌尤其是厭氧菌的作用突出是本品的一大特點(diǎn)?？肆置顾匾喳}酸鹽形式口服后吸收良好，胃和十二指腸中的食物不影響它的吸收；血漿半衰期為2-5h，大部分在體內(nèi)已代謝，只有約10%從尿中排出；血漿半衰期在腎功能不全的病人中略有延長(zhǎng)，但不需調(diào)整劑量，使用前不需進(jìn)行過(guò)敏性試驗(yàn)，對(duì)青霉素、紅霉素、林可霉素耐藥的細(xì)菌有效。 克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)作為克林霉素的酯化物給藥后很快水解為克林霉素，它可通過(guò)胃腸外途徑如肌注、靜注給藥以減少口服給藥時(shí)對(duì)胃腸產(chǎn)生的副作用?？肆置顾亓姿狨ゾ哂辛己玫闹苄院蜐B透性，骨中含藥濃度高，研究表明，克林霉素磷酸酯水解為克林霉素后大部分被吸收，幾乎很少?gòu)哪蛑信懦觯塞}酸克林霉素的生物利用度高，適用于敏感細(xì)菌所致的各種感染，尤其對(duì)骨髓炎和各種厭氧菌引起的感染效果明顯。 克林霉素磷酸酯，其化學(xué)名稱為(2S-反式)-6-(卜甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代_甲基_7-氯-6， 7， 8-三脫氧-L-蘇式-a _D_半乳糖吡喃糖苷_2_ 二氫磷酸酯，分子式(^HmC1N208PS，分子量504. 97，結(jié)構(gòu)式為
OPO(OH)2
(I) 文獻(xiàn)報(bào)道的克林霉素磷酸酯合成工藝中，對(duì)3、4位羥基進(jìn)行保護(hù)，通常用形成亞芳基和亞丙基的方法。但由于亞芳基難于脫除，在生產(chǎn)中不被采用；亞丙基保護(hù)具有易于操作，脫保護(hù)條件溫和、成本低等優(yōu)點(diǎn)，在生產(chǎn)中被廣泛采用。但由于后者為一可逆反應(yīng)，反應(yīng)不完全而導(dǎo)致最終產(chǎn)物中相關(guān)物質(zhì)過(guò)高不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。同時(shí)，保護(hù)后的克林霉素磷酰化須在大量無(wú)水吡啶溶劑中進(jìn)行，由于吡啶價(jià)格昂貴，毒性大，回收純化困難，導(dǎo)致生產(chǎn)成本過(guò)高，缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。隨著原料藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，開(kāi)展克林霉素磷酸酯合成新工藝的研究，對(duì)提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥安全、降低生產(chǎn)成本，參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)具有重要的實(shí)際意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種克林霉素磷酸酯化合物的合成方法，解決了現(xiàn)有技術(shù) 存在的問(wèn)題，從一定程度上提高了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本，保障了臨床應(yīng)用的安全性。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供一種式(I)所示的克林霉素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所 示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素和磷酰化劑三氯氧磷(P0C13)在催化劑存在下進(jìn)行磷 ?；磻?yīng)制得式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯的步驟，
an) (ii)<formula>formula see original document page 6</formula> 其特征在于所述的催化劑為N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
其中，上述所述的合成方法，其中所述的催化劑N， N-二異丙基乙胺和3，4-氧 代-異亞丙基克林霉素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異 亞丙基克林霉素重量比為O. 1 : 1。 上述所述的合成方法，其中所述的磷酰化反應(yīng)的溫度控制在-10 5°C 、優(yōu)選0
5°C。 上升所述的合成方法，其中所述的磷酰化反應(yīng)的溶劑為四氯化碳、二氯甲烷、四氫 呋喃、氯仿，優(yōu)選所述的溶劑為四氯化碳。 優(yōu)選地，上述所說(shuō)的合成方法，其還包括由式(IV)所示的克林霉素和丙酮反應(yīng)生 成式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素的步驟，和由式(II)所示的3，4-氧代-異
亞丙基克林霉素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林霉素磷酸酯的步驟，
<formula>formula see original document page 7</formula>CH3
(II) (I) 其中，所述的合成方法，其特征在于 (1)將式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，生成 式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素； (2)將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮?dú)獗?護(hù)，然后加入N， N-二異丙基乙胺和N， N-二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到Ot:，緩慢滴加
三氯氧磷，維持反應(yīng)溫度不超過(guò)5t:，反應(yīng)生成式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷
酸酯； (3)將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加 熱，生成式(I)的克林霉素磷酸酯。 最優(yōu)選地，上述所述的合成方法，其特征在于 (1)將式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，減壓 蒸餾，然后加入碳酸氫鈉溶液和乙醚，攪拌，靜置，分層，洗滌，干燥，減壓蒸餾得粘稠物，用 乙酸乙酯重結(jié)晶，得式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素； (2)將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮?dú)獗?護(hù)，然后加入N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到(TC ，緩慢滴加三 氯氧磷，維持反應(yīng)溫度不超過(guò)5°C ，攪拌反應(yīng)，靜置，分層，洗滌，干燥，減壓濃縮，得式(II) 的3， 4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯。
(3)將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加 熱到85°C ，反應(yīng)，再減壓蒸除乙酸，然后加入水和無(wú)水乙醇，冷卻到5°C ，攪拌，析出固體，過(guò) 濾，用乙醇洗滌，干燥，得式(I)的克林霉素磷酸酯。 優(yōu)選地，上述所述的合成方法，步驟(1)和步驟(2)中靜置分層后，有機(jī)相用水分 多次洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。 作為本發(fā)明另一目的，還提供一種式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素 磷酸酯的合成方法，包括由式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素和磷?；瘎┤?氧磷(P0C13)在催化劑存在下進(jìn)行磷?；磻?yīng)制得的步驟，
<formula>formula see original document page 8</formula> 其特征在于所述的催化劑為N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
其中，所述的合成方法，其中所述的催化劑N， N- 二異丙基乙胺和3， 4-氧代-異亞 丙基克林霉素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異亞丙基克 林霉素重量比為0. 1 : 1。 其中，所述的合成方法，其中所述的磷?；磻?yīng)的溫度控制在-10 5°C 、優(yōu)選0 5°C ;所述的磷?；磻?yīng)的溶劑為四氯化碳、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿，優(yōu)選所述的溶劑為 四氯化碳。 文獻(xiàn)采用三氯氧磷作為反應(yīng)試劑，使用量比較大，且需要大量吡啶，且反應(yīng)溫度比 較低_40°C，比較難工業(yè)化，本合成方法采用適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)后，然后選用特定的催化劑，用 三氯氧磷作為磷?；瘎?，且使用量只有1. 5倍，取得了很好效果，特別是大大降低三氯氧磷 和吡啶類催化劑的用量，提高產(chǎn)品純度和質(zhì)量，工藝更適于工業(yè)化生產(chǎn)，為工業(yè)化改進(jìn)奠定 了基礎(chǔ)。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實(shí)施例不應(yīng)被理解 為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。 實(shí)施例1 3， 4-氧代_異亞丙基克林霉素的合成 將100克(0. 24mol)的克林霉素加入到1500ml的丙酮中，然后加入35克 (0. 26mol)氯化鋅粉末，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，減壓蒸餾回收大部分丙酮，然后加入5% 的碳酸氫鈉溶液500ml和500ml乙醚，攪拌，靜置，分層，有機(jī)相分別用300ml的蒸餾水洗 滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得粘稠物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得產(chǎn)品99.2克，收率 89%，純度為99. 9%。 實(shí)施例2 3， 4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯的合成
將50克(0. 11mol)3，4-氧代-異亞丙基克林霉素加入到300ml的四氯化碳中，通 入氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入N， N- 二異丙基乙胺100ml和N， N- 二甲氨基吡啶5克，將此混合物
冷卻到ot:，緩慢滴加23克的三氯氧磷，維持反應(yīng)溫度不超過(guò)5t:，然后在ot:反應(yīng)l小時(shí)，
靜置，分層，有機(jī)相分別用200ml的水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，在5(TC減壓濃縮，得產(chǎn)品 54. 5克，收率92%，純度為99. 7%。
實(shí)施例3克林霉素磷酸酯的合成 將40克的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯加入到200ml乙酸和40ml水中， 然后加熱到85t:，反應(yīng)1. 5小時(shí)，然后減壓蒸餾出去大部分乙酸，再加入100ml水和300ml 無(wú)水乙醇，冷卻到5t:，攪拌，析出固體，過(guò)濾，用乙醇洗滌，6(rC干燥，得產(chǎn)品33.3克，收率 90%，純度為99. 7%， Mp :209。C。
元素分析C18H34C1N208PS 分子量504. 97 理論值C :42. 8%， H :6. 8%， N :5. 5%， 0 :25. 4%， P :6. 1%， Cl :7. 0%， S :6. 4% ;
實(shí)測(cè)值C :42. 7%， H :6. 9%， N :5. 6%， 0 :25. 3%， P :6. 0%， Cl :7. 2%， S :6. 3%
iHNMR(CD30D) S 7. 2—7. 45 (5H， m， Ph—H) ， 5. 47 (1H， d， CONH) ， 5. 11 (2H， m， ArCH20)， 4. 1-4. 8 (5H， m， 50CH—) ， 3. 89 (1H， m， R-CHC1) ， 3. 76 (2H， m， 2NCH—) ， 2. 2—2. 5 (3H， m， N_CH3)， 2. 18 (3H， S， S-CH3) ， 0. 8 (3H， T， CH2CH3) ， 1. 24 (3H， m， CH3CHC1) ， 1. 45 (6H， m， 3HCH2)。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的克林霉素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素和磷?；瘎┤妊趿?POCl3)在催化劑存在下進(jìn)行磷酰化反應(yīng)制得式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯的步驟，其特征在于所述的催化劑為N，N-二異丙基乙胺和N，N-二甲氨基吡啶。F2009102298828C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中所述的催化劑N，N-二異丙基乙胺和3，4-氧 代-異亞丙基克林霉素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異 亞丙基克林霉素重量比為0. 1 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的合成方法，其中所述的磷?；磻?yīng)的溫度控制在-10 5"、優(yōu)選0 5°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的合成方法，其中所述的磷?；磻?yīng)的溶劑為四氯化碳、二 氯甲烷、四氫呋喃、氯仿，優(yōu)選所述的溶劑為四氯化碳。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所說(shuō)的合成方法，其還包括由式(IV)所示的克林霉素和丙酮反 應(yīng)生成式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素的步驟，和由式(II)所示的3，4-氧 代_異亞丙基克林霉素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林霉素磷酸酯的步驟，<formula>formula see original document page 3</formula>
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于(1) 將式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，生成式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素；(2) 將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，然 后加入N，N- 二異丙基乙胺和N，N- 二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到Ot:，緩慢滴加三氯氧 磷，維持反應(yīng)溫度不超過(guò)5t:，反應(yīng)生成式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯；(3) 將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加熱， 生成式(I)的克林霉素磷酸酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于(1) 將式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，減壓蒸 餾，然后加入碳酸氫鈉溶液和乙醚，攪拌，靜置，分層，洗滌，干燥，減壓蒸餾得粘稠物，用乙 酸乙酯重結(jié)晶，得式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素；(2) 將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，然 后加入N，N- 二異丙基乙胺和N，N- 二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到Ot:，緩慢滴加三氯氧 磷，維持反應(yīng)溫度不超過(guò)5t:，攪拌反應(yīng)，靜置，分層，洗滌，干燥，減壓濃縮，得式(II)的3， 4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯。(3)將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸 酯加入到乙酸和水中，然后加熱到85°C ，反應(yīng)，再減壓蒸除乙酸，然后加入水和無(wú)水乙醇，冷<formula>formula see original document page 3</formula>卻到5t:，攪拌，析出固體，過(guò)濾，用乙醇洗滌，干燥，得式(i)的克林霉素磷酸酯。
8. —種式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素磷酸酯的合成方法，包括由式 (III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林霉素和磷?；瘎┤妊趿?P0C13)在催化劑存在下 進(jìn)行磷酰化反應(yīng)制得的步驟，(III) (II)其特征在于所述的催化劑為N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
9. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其中所述的催化劑N，N-二異丙基乙胺和3，4-氧 代-異亞丙基克林霉素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異 亞丙基克林霉素重量比為0. 1 : 1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的合成方法，其中所述的磷?；磻?yīng)的溫度控制在-10 5t:、優(yōu)選o 5t:;所述的磷?；磻?yīng)的溶劑為四氯化碳、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿，優(yōu)選所述的溶劑為四氯化碳。
全文摘要
一種新路線的克林霉素磷酸酯化合物，具體地說(shuō)，采用克林霉素作為起始反應(yīng)原料，經(jīng)羥基保護(hù)后，再經(jīng)磷?；退夥磻?yīng)得到克林霉素磷酸酯化合物。本發(fā)明方法選用特定的催化劑，用三氯氧磷作為磷?；瘎?，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，大大降低三氯氧磷量，降低生產(chǎn)成本，工藝更適于工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07H15/16GK101704852SQ20091022988
公開(kāi)日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者楊明貴 申請(qǐng)人:海南美蘭史克制藥有限公司