專利名稱:偏端霉素衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及偏端霉素衍生物的制備方法。
偏端霉素A是一種熟知的化合物，它具有如下的結(jié)構(gòu)式。
提到偏端霉素A的文獻(xiàn)有，例如，Nature(自然)203，1064(1964)。
本發(fā)明提供的偏端霉素A的衍生物，有下列通式(Ⅰ)
其中R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，在該基團(tuán)中R4是未取代的或被鹵素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，在該基團(tuán)中R5是鹵素、環(huán)氧乙烷基、甲基環(huán)氧乙烷基、吖丙啶基、環(huán)丙基或一個(gè)脂環(huán)的α、β不飽和酮基或內(nèi)酯基，m是零或1到4的整數(shù);或
，在該基團(tuán)中，R6和R7相同，都是環(huán)氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位上被鹵素或被-OSO2R8基團(tuán)取代的C2-C4烷基，而基團(tuán)-OSO2R8中，R8是C1-C4烷基或苯基，或R6和R7中的一個(gè)基團(tuán)是氫而另一個(gè)是上面所規(guī)定的基團(tuán);以及每一個(gè)R1基團(tuán)可以是任意的氫或C1-C4烷基。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的這些藥用上容許化合物的鹽以及結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所包含的所有可能的異構(gòu)體，二者可以分別地存在也可以混合。
當(dāng)R4是未取代的C1-C4烷基時(shí)，則甲基和乙基最好，特別是甲基。
當(dāng)R4是由鹵素取代的C1-C4烷基時(shí)，則鹵素最好是氯或溴;在這種情況下，推薦的R4是氯乙基和氟乙基。
當(dāng)R5是鹵素時(shí)，它最好是氯或溴。
當(dāng)R5是甲基環(huán)氧乙烷基時(shí)，則既可以是2-甲基環(huán)氧乙烷基
也可以是3-甲基環(huán)氧乙烷基(
)，最好是3-甲基環(huán)氧乙烷基。
當(dāng)R5是一種脂環(huán)的α，β-不飽和酮基或內(nèi)酯基時(shí)，例如它分別為
基團(tuán)或
基團(tuán)。推薦的R5是環(huán)氧乙烷基
;1-吖丙啶基(
);環(huán)丙基(
);一個(gè)
基團(tuán)或一個(gè)
基團(tuán)。m值最好是零、1或2。
R6/R7為被鹵素在2位取代的C2-C4烷基，最好是2-氯乙基。
R6/R7為被-OSO2R8基團(tuán)在2位取代的C2-C4烷基，最好是-CH2-CH2-OSO2R8基團(tuán)，其中R8是C1-C4烷基，最好是甲基。
每一個(gè)R1基團(tuán)，可以是任意的C1-C4烷基，尤其是甲基，而且最好所有的R1基團(tuán)都是甲基。
如上所述，本發(fā)明還包括藥用上容許的結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)化合物的鹽。這些鹽包括藥用上容許的酸，既可以是無機(jī)酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸和硫酸，也可以是有機(jī)酸，例如，檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸和乙磺酸的鹽。
本發(fā)明推薦的一類化合物是用結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物以及這些化合物與藥用酸，尤其是鹽酸所形成的鹽。來表示的，其中R是-NHR3，該基團(tuán)中R3是a′)-CON(NO)R4，該基團(tuán)中的R4是被鹵素取代的C1-C4烷基或b′)-CO(CH2)m-R5，該基團(tuán)中的R5是鹵素、環(huán)氧乙烷基、1-吖丙啶基、環(huán)丙烷基、或一種脂環(huán)的α，β-不飽和內(nèi)酯基，而m是零、1或2;
各個(gè)R1基團(tuán)可任意地是C1-C4烷基。
上面推薦的這類化合物中，R4為C1-C4烷基，其中最好的是甲基或乙基∶鹵原子最好是氯;脂環(huán)的α，β-不飽和內(nèi)酯基，最好是基團(tuán)
;而R1為C1-C4烷基，最好是甲基。
在上述推薦的結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的這類化合物的范圍內(nèi)，尤其要推薦的是這些化合物的基團(tuán)，其中R是-NHR3，該基團(tuán)中的R3是a′)一種-CON(NO)R4基團(tuán)，該基團(tuán)中的R4是-CH2-CH2-Cl或b′)一種-CO(CH2)m-R5基團(tuán)，該基團(tuán)中，m可以是1或2而R5是氯，或m是零而R5是環(huán)氧乙烷基，1-吖丙啶基或環(huán)丙基，或m是2而R5是
;
每一個(gè)R1基團(tuán)是甲基，和它們的這些鹽，都具有藥用上容許的酸，特別是鹽酸。
本發(fā)明推薦的另一類結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物，其中R是
，該基團(tuán)中的R6和R7相同，都可以是環(huán)氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基、或2-位被鹵素或被-OSO2R8基團(tuán)取代的C2-C4烷基，而基團(tuán)-OSO2R8中，R8是C1-C4烷基;
每一個(gè)R1基可以是任意的C1-C4烷基;
而它們的這些鹽，都具有藥用上容許的酸，尤其是鹽酸。
在上面推薦的這類基團(tuán)中，R6/R7中的C2-C4烷基，最好是乙基;鹵素最好是氯;當(dāng)R6和R7都是2位被鹵素取代的C2-C4烷基時(shí)，它們最好的是2-氯乙基;當(dāng)R6和R7是2-位被-OSO2R8基團(tuán)取代的C2-C4烷基時(shí)，其中R8是C1-C4烷基，它們最好是甲磺酰乙氧基;對于R1的C1-C4烷基，則最好是甲基。
上述推薦的這類化合物中，特別要推薦的是結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的這些化合物的基團(tuán)，其中R是
，該基團(tuán)中的R6和R7都是環(huán)氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基、2-氯乙基或甲磺酰乙氧基;
每一個(gè)R1基團(tuán)是甲基，和它們的鹽都具有可藥用的酸，尤其是鹽酸。
本發(fā)明推薦的這些化合物的具體實(shí)例，特別是以鹽酸鹽的形式，如下N-脫甲酰-N-〔N′-(2-氯乙基)-N′-亞硝基-氨基甲?；?偏端霉素A;
N-脫甲酰-N-〔N′-甲基-N′-亞硝基氨基甲?；称嗣顾谹;
N-脫甲酰-N-(環(huán)氧乙烷羰基)偏端霉素A;
N-脫甲酰-N-(環(huán)丙基羰基)偏端霉素A;
N-脫甲酰-N-(3-甲基環(huán)氧乙烷羰基)偏端霉素A;
N-脫甲酰-N-(2-氯乙基羰基)偏端霉素A;
N-脫甲酰-N-〔1-(氮丙啶)羰基〕偏端霉素A;
N-脫甲酰-N-〔N，N-雙(2-氯乙基)〕偏端霉素A。
本發(fā)明的對象是可以通過一種方法加以制備的化合物，包括A)結(jié)構(gòu)式為Ⅱ的化合物
其中R1按上面所規(guī)定的與結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，
結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)中R4按上面所規(guī)定的，Z是一個(gè)離去基團(tuán)，這樣就得到了結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的一個(gè)化合物，式(Ⅰ)中的R是-NHR3，而R3是-CON(NO)R4，該式中的R4按上面所規(guī)定的;或B)結(jié)構(gòu)式為(Ⅱ)的化合物，其中R1是上面所規(guī)定的，與結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的化合物反應(yīng)其中R5和m都按上面規(guī)定的而Z′是一個(gè)離去基團(tuán)，這樣得到了結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的一個(gè)化合物，式(Ⅰ)中的R是-NHR3，而R3是-CO(CH2)m-R5，式中的m和R5上面的已規(guī)定過;或C)結(jié)構(gòu)式為(Ⅱ)的化合物，式(Ⅱ)中R1上面作過規(guī)定，與結(jié)構(gòu)式為(Ⅴ)的化合物反應(yīng)，
結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)中，X可以是氫、C1-C2烷基或鹵代甲基，得到結(jié)構(gòu)式為(Ⅵ)的一個(gè)化合物
R1為上面規(guī)定過的，每一個(gè)X具有的含義與化合物(Ⅴ)中所表示的X一致，將結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，式(Ⅰ)中的R是
，該基團(tuán)中R6和R7上面已規(guī)定過;并且，如果需要，可使結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的另一種化合物，和/或，如果需要，可使結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的一種化合物或鹽或由鹽得到一游離的化合物和/或，如果需要，可將結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的混合異構(gòu)體分離成為單個(gè)異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的這些化合物中，其離去基團(tuán)Z可以是一個(gè)疊氮基或一個(gè)三氯苯氧基或琥珀酸亞胺基-N-氧化基團(tuán)。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅱ)的化合物與結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的化合物之間的反應(yīng)，最好是在有溶劑存在下進(jìn)行，并最好使用過量的結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的化合物，例如，每摩爾化合物(Ⅱ)大約要用1.1到2摩爾的化合物(Ⅲ)。溶劑最好是一種惰性有機(jī)溶劑，例如，選自二烷基亞砜，如二甲基亞砜，脂肪酸二烷基酰胺，如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，磷酸三酰胺或六甲基磷酰胺，或例如二惡烷或二甲氧基乙烷。二甲基甲酰胺(DMF)是特別推薦的溶劑。
反應(yīng)溫度的范圍可以大約-10℃到大約25℃，不過0℃是特別推薦的反應(yīng)溫度。
反應(yīng)所需時(shí)間可以從大約0.5到6小時(shí)范圍內(nèi)變動。
在結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的這個(gè)化合物中，離去基團(tuán)Z′可以是一鹵原子，例如氯或溴，也可以是一個(gè)咪唑基或苯氧基。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅱ)的化合物與結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的化合物之間的反應(yīng)，最好是在有溶劑存在下進(jìn)行，并且最好使用過量的結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的化合物，例如，每摩爾的化合物(Ⅱ)大約需用1.1到大約2摩爾的化合物(Ⅳ)。溶劑最好是一種惰性的有機(jī)溶劑，選自二烷基亞砜如，二甲基亞砜，脂肪酸二烷基酰胺，如，二甲基甲酰胺，雜環(huán)胺如吡啶，脂肪酸以及水。特別推薦的溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)。
反應(yīng)溫度的范圍，可以從大約-50℃到大約50℃。反應(yīng)所需時(shí)間大約可以在0.5到24小時(shí)范圍內(nèi)變動。
在結(jié)構(gòu)式為(Ⅴ)的化合物中，當(dāng)X是鹵代甲基時(shí)，它最好是氯甲基或溴甲基。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅱ)的化合物和結(jié)構(gòu)式為(Ⅴ)的化合物之間的反應(yīng)，最好是有溶劑存在下進(jìn)行，而且最好使用過量的結(jié)構(gòu)式為(Ⅴ)的化合物，例如，每摩爾的化合物(Ⅱ)大約需25摩爾到大約50摩爾的化合物(Ⅴ)。
溶劑可以是水、脂肪醇，例如甲醇或乙醇、脂肪羧酸、例如醋酸、脂肪酸二烷基酰胺，例如二甲基甲酰胺、或二烷基亞砜，例如二甲基亞砜、二惡烷或二甲氧基乙烷。甲醇是特別推薦的溶劑。
反應(yīng)溫度范圍可以從大約-20℃到大約25℃。
反應(yīng)所需時(shí)間，可以從大約2到大約48小時(shí)范圍內(nèi)變動。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅵ)的化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物，其式(Ⅰ)中R是
基團(tuán)，而其中R6和R7前面已作過規(guī)定，可以通過在有機(jī)化學(xué)中通常所使用的反應(yīng)來進(jìn)行。
例如，結(jié)構(gòu)式為(Ⅵ)的化合物，其中每一個(gè)X基團(tuán)是氫或C1-C2烷基可以與鹵化劑反應(yīng)，如與鹵素諸如氯或溴化物，或亞硫酰鹵化物，如亞硫酰氯反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物，式(Ⅰ)中R是一個(gè)
基團(tuán)，在該基團(tuán)中，每一個(gè)R6和R7是2-位被鹵素，例如氯或溴取代的C2-C4烷基。類似地，結(jié)構(gòu)式為(Ⅵ)的化合物，X是氫或C1-C2烷基可以與分子式R8SO3H的磺酸起反應(yīng)，而分子式R8SO3H中的R8按上面所規(guī)定的，或最好與它們的活潑衍生物反應(yīng)，例如，相應(yīng)的磺酰鹵化物，如氯化物或酸酐，以得到結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物，式(Ⅰ)中R是
基團(tuán)，該基團(tuán)中，每一個(gè)R6和R7是2位上被-O-SO2R8基團(tuán)取代的C2-C4烷基，而-O-SO2R8基團(tuán)中的R8如上面所規(guī)定的。
另一方面，結(jié)構(gòu)式為(Ⅵ)的化合物，其中每一個(gè)X基是鹵代甲基，例如氯甲基或溴甲基，可以與堿反應(yīng)，以得到結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物，其中，R是一個(gè)
的基團(tuán)，其中每一個(gè)R6和R7是環(huán)氧乙烷甲基。
這種堿既可以是一種無機(jī)堿，例如，堿金屬，如氫氧化鈉或鉀，或一堿土金屬，如氫氧化鈣或鎂，或是一種有機(jī)堿，例如，脂肪胺，如三甲胺，或雜環(huán)胺，如吡啶、哌啶、嗎啉或甲基嗎啉。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的其它化合物，其中，R是一個(gè)
基團(tuán)，可以由結(jié)構(gòu)式為(Ⅵ)的化合物，通過有機(jī)化學(xué)中熟知的反應(yīng)和已知的下列方法來制取。
同樣地，結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的一種化合物，可以任意轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的另一種化合物，結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物成鹽和由鹽制備游離化合物都可按已知的方法來進(jìn)行。
通用的方法，例如部分結(jié)晶和色層法，也可以用來將結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的異構(gòu)體混合物，任意地分離為單個(gè)異構(gòu)體。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅱ)的化合物可以用下列已知方法制備，例如，這些步驟類似與那些在Gazz.Chim.Ital.(意大利化學(xué)雜志)97 1110(1967)中制備偏端霉素衍生物所述的方法。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的這些化合物，都是已知的化合物，它們可以，例如，按照J(rèn).Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志)(1982)，25，178-182來制備。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)和(Ⅴ)的這些化合物也是已知的化合物，也是可以用已知化合物通過已知方法來制備的。例如，尤其是結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的化合物既是商品(工業(yè)用)的化合物又可以用通常的方法，使羧基母體化合物的活化來制得。
結(jié)構(gòu)式為(Ⅴ)的化合物，市場上都能買得到。
結(jié)構(gòu)式(ⅠA)的本發(fā)明的化合物，能有用于作抗病毒和抗腫瘤劑。
它們在病原病毒的再生活性的干擾上顯示出顯著的有效性，并能保護(hù)組織細(xì)胞免于病毒感染。
例如，它們對抵抗DNA病毒顯示了活性，DNA病毒，例如，如皰疹，單純性皰疹和帶狀皰疹、病毒和腺病毒，并對抵抗逆轉(zhuǎn)病毒例如肉瘤病毒如鼠性(Marine)肉瘤病毒和白血病病毒，例如弗蘭德(Friend)白血病病毒也顯示活性。因此，如皰疹、柯薩基和呼吸合胞體病毒都在液體介質(zhì)中作如下試驗(yàn)。連續(xù)的將這些化合物由200到1.5毫厘克/毫升稀釋兩倍、以一式兩份的0.1毫升/孔穴配置在微片的96個(gè)孔穴中，供細(xì)胞組織培養(yǎng)。
對于細(xì)胞毒性控制用的細(xì)胞懸浮體(2×105個(gè)細(xì)胞/毫升)未被感染的，或感染上大約5×103TCID50的病毒/細(xì)胞都立即加入0.1毫升/孔穴的上述化合物。在37℃、5%的CO2中保溫3-5天以后，細(xì)胞培養(yǎng)就可用顯微鏡的觀察結(jié)果來估量而且可測定出最大耐藥力的劑量(MXTD)和最小抑制濃度(MIC)。MXTD是該化合物的最大濃度，它使之單層的生長，類似于以密度和形態(tài)方面的控制。MIC是最小濃度，它決定了致細(xì)胞病變的作用要比感染控制低。當(dāng)用MXTD/MIC之比計(jì)算出它們的活性指數(shù)≥2時(shí)，就可以認(rèn)為這些化合物是有活性的。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(lA)化合物對腫瘤細(xì)胞也顯示有細(xì)胞抑制性能，因此它們能夠有用于抑制各種各樣腫瘤的生長，例如癌，如乳房癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌。其他的瘤子，而其中發(fā)現(xiàn)能使用本發(fā)明的這些化合物有，例如肉瘤如軟組織和骨肉瘤和血液中的惡性毒素，例如白血病。
本發(fā)明的這些化合物，可以通過一般的常規(guī)方式用藥，例如，非腸道的，例如，也可以通過靜脈注射或輸注，肌注、皮下用藥、局部用藥或口服用藥。
用藥劑量決定于病人的年齡、體重和身體狀況，也決定于用藥的方式。例如，對成年人最合適的用藥劑量，可以按一日四次，每次約0.1到約100毫克。
本發(fā)明的藥用組成，含有結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物作為活性物質(zhì)，和與之有關(guān)的一種或幾種藥用容許的賦形劑。
本發(fā)明的藥用組成通常按慣用的方法來制取，并以適宜的藥用形式用藥，例如，輸注用的靜脈注射液，其中可以含載液，例如，無菌水，或最好是無菌生理鹽水溶液。
懸浮液或肌注用的溶液可以同時(shí)含有活性化合物和藥用容許的載液，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、鄰二醇，如丙二醇。如果需要，還可含有適量的鹽酸利多卡因。
局部用的形式，例如乳劑、洗劑或糊劑，是用于皮膚的治療，主要的活性組成部分可以與常用的含油的或乳化的賦形劑混合。
固體口服的形式，例如片劑和膠囊可以同時(shí)含有活性化合物、稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;潤滑劑例如硅石、滑石粉、硬酯酸、硬酯酸鎂或硬酯酸鈣和/或聚乙二醇;粘合劑如淀粉、阿拉伯樹膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮;解聚劑如淀粉、藻酸、藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉;泡騰合劑;著色劑、增香劑、潤濕劑例如卵磷脂、多乙氧基醚、硫酸十二酯，以及一般的非毒性的和藥理上無活性的物質(zhì)都可用于藥用配方中。以上所述的藥物制備可以用熟知的方法來生產(chǎn)，例如用混合、造粒、壓片，涂漬糖衣或包膜的方法。
此外，在病人需要用此藥時(shí)，按照本發(fā)明提供治療病毒感染和腫瘤的方法，包括給上述病人一種本發(fā)明組成的用藥方法。
縮寫DMSO，THF和DMF分別代表二甲基亞砜、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。
下列的實(shí)施例作舉例說明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1將N-脫甲酰偏端霉素A二鹽酸鹽(2克)的(100毫升)甲醇溶液，攪拌，冷卻至-10℃，再加入冷的環(huán)氧乙烷(20毫升)。
密封反應(yīng)燒瓶，使其在室溫下過夜。
在減壓下除去甲醇和過量的環(huán)氧乙烷。
殘留物在硅膠上進(jìn)行色層分離，并用鹽酸沖洗，用氯仿70/甲醇30作洗提液，得到1.32克的N-脫甲酰-N-〔N，N-雙-(2-羥乙基)〕偏端霉素A鹽酸鹽紫外光譜 λmax(乙醇95%)(ε)244(24，140);306(27，142)納米質(zhì)譜 m/e(f.d)542M++1，524M+-NH3;
核磁共振譜(DMSO-d6)δ2.63(2H，t);
3.00-3.30(4H，m);3.3-3.7(6H，m);4.6(2H，t);6.25-7.25(6H，m);7.20(1H，t);
7.62(2H，S);7.95(2H，S);
9.62(1H，S);9.86(1H，S)。
實(shí)施例2將N-脫甲酰-N-1N，N-雙(2-羥乙基)偏端霉素A鹽酸鹽(680毫克)的吡啶(7毫升)溶液，冷卻至0-5℃，并用甲磺酰氯(0.21毫升)的吡啶(2毫升)溶液處理1小時(shí)。
在加入甲醇(7毫升)酸，將反應(yīng)混合物加熱至室溫。
用真空除去溶劑，殘留物在硅膠上進(jìn)行色層分離，用氯仿-甲醇(75∶25)作洗提液，得到N-脫甲酰-N-1N，N-雙-(2-氯乙基)-偏端霉素A鹽酸鹽(310毫克)。
紫外光譜 λmax(乙醇95%)(ε)245(21，139)，309(21，273)納米，質(zhì)譜m/e(f.d)578M++1，559M+-NH+4505M+-CHCl，452M++1-2(CH2CH2Cl)M.W.游離基峰＝577核磁共振譜(DMSO-d6)δ2.64(2H，t);
3.2-3.8(10H，m);
6.40-7.25(6H，m);
8.20(H，t);8.62(2H，S);
8.90(2H，S);9.78(2H，S);
9.88(H，S)。
實(shí)施例3在一冰水冷卻的N-脫甲酰偏端霉素A，鹽酸鹽(0.132克)的DMF(2毫升)溶液和78毫克的2，4，5-三氯苯基-N-甲基-N-亞硝基氨基甲酸酯中〔根據(jù)J.Med.Chem 25，178(1982)加以制備的〕，滴加二異丙基乙胺(0.041毫升)的DMF(2毫升)溶液。
將所得到的溶液，在0℃，攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，而殘留物是用色譜柱提純的，得到62毫克的N-脫甲酰-N-〔N′-甲基-N′-亞硝基氨基甲酰〕偏端霉素A.的鹽酸鹽。
紫外(乙醇95%)波長，λmaxε(消光系數(shù))239 21，611306-8 28，207紅外KBrγcm-13500-2800;
2500-2200;1460;
970;660。
核磁共振DMSO-d6δ2.63(2H，m);
3.17(3H，S);3.48(2H，m);
3.81(3H，S);3.84(3H，S);
3.87(3H，S);6.90-7.27(6H，m);8.17(1H，bt);8.62(2H，bt);8.98(2H，br);9.86(1H，bs);9.93(1H，bs);
10.66(1H，bs)。
用類似的方法，得到下列化合物N-脫甲酰-N-〔N′-(2-氯乙基)-N′-亞硝基氨基甲酰-〕-偏端霉素A.鹽酸鹽核磁共振(DMSO-d6)δ2.61(2H，t);
3.50(2H，dt);
3.65(2H，t);3.81(3H，s);
3.86(3H，S);3.89(3H，s);
4.19(2H，t);6.90-7.25(6H，m);8.18(1H，t);8.56(2H，s);
8.94(2H，S);9.88(1H，S);
9.93(1H，S);10.93(1H，S);
紫外(乙醇95%)波長λmax240 ε＝30，286λmax310 ε＝42，783。
實(shí)施例4將(2R，3R)-3-甲基環(huán)氧乙烷羧酸(153毫克)溶于干燥的四氫呋喃(4毫升)中的溶液，冷卻至-20℃，加入N-甲基嗎啉(0.165毫升)，再加入三甲基乙酰氯(0.184毫升)。得到的懸浮液，在-20℃下攪拌20分鐘，然后將全部懸浮液加入到N-脫甲酰偏端霉素A(500毫克)的DMF(10毫升)和NaHCO3(80毫克)的冷卻溶液中?；旌衔镌跍囟葹?℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。溶劑在真空下蒸發(fā)至干燥，殘留物在二氧化硅上(溶劑CHCl380/ CH3OH 20)進(jìn)行色壓分離，得到280毫克的N-脫甲酰-N-〔3-甲基-(2R，3R)環(huán)氧乙烷-1-羰基〕偏端霉素A鹽酸鹽。核磁共振(DMSO)-d6)δ 1.26(3H，d);3.3(1H，m);3.36(1H，d)〔J 4.7Hz(順式)〕用類似的方法得到下列各化合物N-脫甲酰-N-(2-氯乙基羰基)偏端霉素A。鹽酸鹽，熔點(diǎn)為160℃(分解)。
核磁共振(DMSO-d6)δ2.67(2H，bt);
2.75(2H，t);3.52(2H，m);
3.81(3H，s);3.84(6H，s);
3.87(2H，t);6.85-7.30(6H，m);8.22(1H，bt);
8.74(2H，br);9.04(2H，br);
9.90(2H，ds);10.08(1H，bs);紫外(乙酯95%)波長λmax＝241 ε＝26.283;λmax＝307 ε＝33，420N-脫甲酰-N-(3-甲基環(huán)氧乙烷羰基)偏端霉素A。鹽酸鹽核磁共振(DMSO-d6)δ1.26(3H，d);
3.3(1H，m);3.60(1H，d)〔J 4.7Hz(順式)〕;
N-脫甲酰-N-(環(huán)丙基羰基)偏端霉素A.鹽酸鹽核磁共振(DMSO-d1)δ0.75(4H，m);
1.76(1H，m);2.65(2H，t);
3.52(2H，m);3.83(9H，s);
6.8-7.3(6H，m);8.21(1H，bt);8.69(2H，bt);9.00(2H，br);9.88(2H，bs);
10.09(1H，s);
紫外(乙醇 95%)λmax241 ε＝28，471
λmax309 ε＝33，125N-脫甲酰-N-〔1-(氮丙啶)羰基〕偏端霉素A.鹽酸鹽，核磁共振(DMSO-d6)δ2.08(4H，s);
2.65(2H，t);3.52(2H，m);
3.70-3.90(9H，m);
6.80-7.25(6H，m);
8.24(1H，t);8.95(4H，bs);
9.70(1H，s);9.90(2H，s);
紫外(乙醇95%)λmax242 ε＝27，757;
λmax308 ε＝33，287;
N-脫甲酰-N-(溴甲基羰基)偏端霉素A.鹽酸鹽，核磁共振(DMSO-d6)δ2.63(2H，bt);
3.51(2H，dt);3.81(3H，s);
3.84(6H，s);4.20(2H，s);
6.9-7.35(6H，m);
8.12(1H，t);8.53(2H，br);
8.94(2H，br);9.87(1H，s);
9.90(1H，s);10.28(1H，s);
N-脫甲酰-N-(氯甲基羰基)偏端霉素A.鹽酸鹽，核磁共振(DMSO-d6)δ2.66(2H，bt);
3.6(2H，m);3.81(9H，s);
4.01(1H，s);4.22(1H，s);
6.9-7.3(6H，m);8.26(1H，bt);9.05(4H，bt);
9.90(1H，bs);9.97(1H，bs);
10.54(1H，bs);
N-脫甲酰-N-(環(huán)氧乙烷羰基)偏端霉素A.鹽酸鹽，核磁共振(DMSO-d6)δ2.64(2H，m);
2.89(2H，m);3.50(2H，m);
3.55(1H，dd);3.81(3H，s);
3.84(6H，s);6.9-7.3(6H，m);8.22(1H，bt);8.4-9.4(4H，br);9.9(3H，br)。
實(shí)施例5每片重0.250克，并含有50毫克活性物質(zhì)的片劑，可以按下列配方加工組成(10，000片)N-脫甲酰-N，N-雙(2-氯乙基)-偏端霉素A.鹽酸鹽 500克乳糖 1400克玉米淀粉 500克滑石粉 80克硬脂酸鎂 20克將N-脫甲酰-N，N-雙(2-氯乙基)偏端霉素A.鹽酸鹽、乳糖和一半的玉米淀粉混合，混合物用0.5毫米篩目過篩。將玉米淀粉(10克)懸浮在溫水(90毫升)中，并將所得糊劑用于使粉成粒，干燥該顆粒，并在1.4毫米篩目的篩子上面細(xì)分，然后加入剩余的淀粉，滑石粉和硬脂酸鎂，經(jīng)充分混合，制成片劑。
實(shí)施例6每劑為0.200克，并含20毫克活性物質(zhì)的膠囊，可以按下列方法制備500粒膠丸的組成N-脫甲酰-N-(N′-甲基-N′-亞硝基氨基甲?；?-偏端霉素A.鹽酸鹽 10克乳糖 80克玉米淀粉 5克硬脂酸鎂 5克這種配制方法可以用二個(gè)硬明膠膠囊套包住，每粒膠丸的劑量為0.200克實(shí)施例7肌注注射液 25毫克/毫升將25克N-脫甲酰-N-(3-甲基環(huán)氧乙烷羰基)偏端霉素A.鹽酸鹽溶解于注射用水(1000毫升)中并封裝于1-5毫升的密封安瓿中，可以制得可注射的藥用組成。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式為[I]化合物的制備方法
其中R是a/-NHR3，其中的R3是a′/一CON[NO]R4，在該基團(tuán)中R4是未取代的或被鹵素取代的C1-C4烷基；或b′/-CO[CH2]m-R5，在該基團(tuán)中R5是鹵素、環(huán)氧乙烷基、甲基環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、環(huán)丙基或一個(gè)脂環(huán)的α，β一不飽和酮基或內(nèi)酯基，和m是零或1到4的整數(shù)；或b/
，在該基團(tuán)中R6和R7相同，都是環(huán)氧乙烷甲基、氮丙啶甲基或2-位被鹵素或被-OSO2R8基團(tuán)取代的C2-C4烷基，而基團(tuán)-OSO2R8中，R8是C1-C4烷基或苯基，或R6和R7中的一個(gè)基團(tuán)是氫而另一個(gè)基團(tuán)按上面所規(guī)定的；和每一個(gè)R1基團(tuán)是任意的氫或C1-C4烷基以及它們的藥用容許的鹽。所述的方法包括A)結(jié)構(gòu)式為[Ⅱ]的一種化合物
其中R1按上面所規(guī)定的，和結(jié)構(gòu)式為[Ⅲ]的一種化合物反應(yīng)
在結(jié)構(gòu)式Ⅲ中R4按上面所規(guī)定的，Z是一個(gè)離去基團(tuán)，這樣就得到了結(jié)構(gòu)式為[I]的化合物，式[I]中的R是-NHR3，而R3是-CON[NO]R4，該式中的R4按上面所規(guī)定的；或B)結(jié)構(gòu)式為[Ⅱ]的一種化合物，其中R1按上面所規(guī)定的，與結(jié)構(gòu)式為[Ⅳ]的一種化合物反應(yīng)式[Ⅳ]中R5和m如上面規(guī)定的，而Z′是一個(gè)離去基團(tuán)，這樣得到了結(jié)構(gòu)式為[I]的化合物，式[I]中R是-NHR3和R3是-CO[CH2]m-R5，式中的m和R5如上面所規(guī)定的；或C)結(jié)構(gòu)式為[Ⅱ]的一種化合物，式[Ⅱ]中R1按上面所規(guī)定的，與結(jié)構(gòu)式為[Ⅴ]的一種化合物反應(yīng)，
式中的X可以是氫、C1-C2烷基或鹵代甲基，得到結(jié)構(gòu)式為[Ⅵ]的一
R1按上面所規(guī)定的，每一個(gè)X所表示的與化合物[Ⅴ]中所表示的一致，并且將結(jié)構(gòu)式[Ⅵ]的化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)構(gòu)為[I]的化合物，式[I]中的R是
，該基團(tuán)中R6和R7按上面所規(guī)定的；并且，如果需要，可以把結(jié)構(gòu)式[I]的一種化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式[I]的另一種化合物，和/或，如果需要，可以把結(jié)構(gòu)式[I]的一種化合物成鹽或由一種鹽得到游離的化合物和/或，如果需要，可以把結(jié)構(gòu)式為[I]的異構(gòu)體混合物分離成單個(gè)異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，在權(quán)利要求
1中報(bào)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)化合物的制備其中R是-NHR3，其中R3是a′/-CON(NO)R4，該基團(tuán)中的R4是被鹵素取代的C1-C4烷基或b′/-CO(CH2)m-R5，該基團(tuán)中的R5是鹵素、環(huán)氧乙烷基、1-氮丙啶基、環(huán)丙基、或一種脂環(huán)的α，β-不飽和內(nèi)酯，和m是零、1或2;每一個(gè)R1基團(tuán)是任意的C1-C4烷基，和它們的藥用容許的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，在權(quán)利要求
1中報(bào)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的制備，其中R是
，該基團(tuán)中的R6和R7是相同的，每一個(gè)都可以是環(huán)氧乙烷甲基、1-氮丙啶甲基，或2位被鹵素或被-OSO2R8基團(tuán)取代的C2-C4烷基，而基團(tuán)-OSO2R8中，R8是C1-C4烷基;每一個(gè)R1基團(tuán)，是任選的C1-C4烷基，以及它們的藥用容許的鹽。
專利摘要
本發(fā)明涉及下列結(jié)構(gòu)式為[I]的偏端霉素A衍生物的制備方法
文檔編號A61K31/40GK86104774SQ86104774
公開日1987年2月11日 申請日期1986年7月16日
發(fā)明者費(fèi)德里科·阿卡莫尼, 尼科拉·蒙蓋利, 法比奧·阿尼馬蒂 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan