專利名稱：紅霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗菌劑、特別對(duì)包括多藥抗性細(xì)菌在內(nèi)的非典型抗酸菌具有優(yōu)異抗菌活性的新型紅霉素衍生物或其鹽，并涉及含有這種衍生或其鹽作為有效成分的藥物。
背景技術(shù)：
非典型抗酸菌對(duì)各種抗菌劑，包括抗結(jié)核劑的敏感性低，因此，非典型抗酸菌感染癥是極其難治的疾病。作為具有與本發(fā)明的化合物類似的應(yīng)用性的化合物已知的有利福平(Rifampicin，Merck索引第12版，8382)等。此外，作為具有與本發(fā)明化合物類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯衍生物，已知的有作為抗菌劑的甲紅霉素(Merck索引第12版，2400)和呈9-肟型化合物的羅紅霉素(Merck索引第12版，8433)等。另外，特開昭63-107921號(hào)公報(bào)報(bào)告了具有病毒復(fù)制抑制作用的4″-O-乙?；t霉素A9-(O-甲基肟)等。但是，迄今為止幾乎還不知道這類大環(huán)內(nèi)酯衍生物對(duì)非典型抗酸菌具有抗菌活性。在美國和其它國家已經(jīng)批準(zhǔn)了甲紅霉素的臨床應(yīng)用，甲紅霉素被認(rèn)為是大環(huán)內(nèi)酯衍生物中目前最有希望的優(yōu)異的非典型抗酸菌感染癥的治療劑。但是作為非典型抗酸菌感染癥的治療劑甲紅霉素的抗菌活性還是不夠強(qiáng)的。因此，一直希望開發(fā)出更優(yōu)異的抗菌劑。
近幾年來，機(jī)會(huì)性感染的增加已成為一個(gè)大的社會(huì)問題。機(jī)會(huì)性感染增加的原因可以列舉諸如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者、癌癥患者、糖尿病患者以及老年人等生物防御機(jī)能衰退的易感染者的增加，抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌等代表的多藥抗性細(xì)菌的增加，或者說，因這類細(xì)菌的感染而生病的患者的細(xì)菌交代癥等。由于這些原因，機(jī)會(huì)性感染的化學(xué)治療變得更加困難。
非典型抗酸菌感染癥是機(jī)會(huì)性感染癥之一。作為這種感染癥的起因細(xì)菌的非典型抗酸菌繁殖很慢，因此甚至當(dāng)它們被吞噬細(xì)胞捕獲時(shí)它們?nèi)阅茉谠摷?xì)胞中長(zhǎng)期生存。因此，對(duì)于這種細(xì)菌的感染癥來說需要長(zhǎng)期的化學(xué)治療。尤其，在非典型抗酸菌中，缺乏對(duì)烏分支桿菌復(fù)合體(Mycobacterium avium complex(MAC))有效的抗菌劑，因此，目前也在研究治療這種感染癥的外科療法。此外，連上述甲紅霉素也缺乏對(duì)非典型抗酸菌的選擇性，而且對(duì)甲紅霉有抗性的MAC也是已經(jīng)知道的。正如上面所解釋的，非典型抗酸菌感染癥的化學(xué)療法存在對(duì)已知抗菌劑缺乏敏感性的問題和在細(xì)菌交代癥或抗性菌容易出現(xiàn)的環(huán)境下存在的各種問題。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供對(duì)非典型抗酸菌有選擇性和優(yōu)異抗菌活性的化合物。
本發(fā)明者們?yōu)檫_(dá)到上述目的進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的新型紅霉素衍生物及其鹽是有效的抗菌劑，尤其對(duì)非典型抗酸菌具有優(yōu)異的抗菌活性。在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下面通式(I)代表的新型紅霉素衍生物或其鹽 式中R代表氫原子或低級(jí)烷基；R1代表也可以有取代基的碳原子數(shù)5-12的烷基、也可以有取代基的環(huán)烷基、也可以有取代基的(環(huán)烷基)烷基、也可以有取代基的芳烷基或式-(CH2)n-X-R4所示的基團(tuán)；R2代表氫原子或乙?；?；R3代表也可以有取代基的酰基或式-C(＝O)-Y-R5所示的基團(tuán)；R4代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的烷氧基烷基、也可以有取代基的烷硫基烷基、也可以有取代基的烷氨基烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；R5代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；n代表1-6的整數(shù)；X代表氧原子、硫原子或-NZ-所示的基團(tuán)；Y代表氧原子或-NH-所示的基團(tuán)；Z代表氫原子或也可以有取代基的烷基。
按照本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了上述通式(I)所示的化合物中R是氫原子的下面通式(II)所代表的化合物或其鹽 式中R1、R2和R3的定義與上述相同。
按照本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了R2為氫原子的上述通式(I)和(II)所示的化合物或其鹽。
按照本發(fā)明的其它方面，提供了含有上述通式(I)和(II)所示的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物。本發(fā)明提供的藥物或適合于用作例如抗菌劑，尤其可用作非典型抗酸菌感染癥的治療劑。
此外，本發(fā)明還提供上述通式(I)和(II)所代表的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽用于制造上述藥物的用途和用于治療感染癥的方法，尤其用于治療非典型抗酸菌的方法，該方法包括對(duì)包括人體在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給藥有效量的上述通式(I)和(II)所代表的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的步驟。實(shí)施本發(fā)明的最佳形態(tài)下面具體說明按照本發(fā)明的上述通式(I)代表的新型紅霉素衍生物。對(duì)業(yè)內(nèi)人士而言，很明顯的是，上述通式(II)所代表的本發(fā)明的化合物屬于上述通式(I)所代表的化合物的范圍。
在本發(fā)明的上述通式(I)中，作為R所代表的低級(jí)烷基，可以列舉例如甲基、乙基、正丙基、正丁基等。R1代表的也可以有取代基的碳原子數(shù)5-12的烷基中的烷基表示碳原子數(shù)5-12的直鏈或支化的烷基，可以列舉例如正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基等。R1代表的也可以有取代基的環(huán)烷基中的環(huán)烷基表示碳原子數(shù)3-6的環(huán)烷基，可以列舉例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。R1代表的也可以有取代基的(環(huán)烷基)烷基中的(環(huán)烷基)烷基表示在碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷基的任意位置上取代了上述環(huán)烷基的基團(tuán)，可以列舉例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)己基丁基、環(huán)己基戊基、環(huán)己基己基、環(huán)己基庚基、環(huán)己基辛基、環(huán)己基壬基、環(huán)己基癸基、環(huán)己基十一烷基和環(huán)己基十二烷基等。
在本發(fā)明的上述通式(I)中，R1、R4或R5代表的也可以有取代基的芳烷基中的芳烷基表示在任意位置上被芳基取代的碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷基基團(tuán)，可以列舉例如芐基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶丙基、嘧啶甲基、嘧啶乙基、嘧啶丙基、吡嗪甲基、吡嗪乙基、吡嗪丙基、呋喃甲基、呋喃乙基、呋喃丙基、苯并呋喃甲基、苯并呋喃乙基、苯并呋喃丙基、噻吩甲基、噻吩乙基、噻吩丙基、苯并[b]噻吩甲基、苯并噻吩乙基、苯并噻吩丙基、吡咯甲基、吡咯乙基、吡咯丙基、吲哚甲基、吲哚乙基、吲哚丙基、咪唑甲基、咪唑乙基、咪唑丙基、苯并咪唑甲基、苯并咪唑乙基、苯并咪唑丙基、喹啉甲基、喹啉乙基、喹啉丙基、異喹啉甲基、異喹啉乙基、異喹啉丙基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、苯十一烷基和苯十二烷基等。
R3代表的也可以有取代基的酰基中的?；硎炯柞；蛟谕榛?、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基或芳烷基的任意位置上取代了羰基的基團(tuán)，可以列舉例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、正戊?；愇祯；?、新戊?；?、正己?；⒄；?、正辛?；?、正壬酰基、正癸酰基、正十烷?；?、正十二烷?；⒄轷；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)丙基乙?；?、環(huán)丁基乙?；?、環(huán)戊基乙?；?、環(huán)己基乙酰基、環(huán)己基丙?；?、環(huán)己基丁酰基、環(huán)己基戊?；h(huán)己基己?；h(huán)己基庚?；?、環(huán)己基辛?；?、環(huán)己基壬?；?、環(huán)己基癸?；?、環(huán)己基十一烷酰基、環(huán)己基十二烷酰基、環(huán)己基十三烷?；?、苯甲?；?、萘甲?；?、煙?；悷燉；?、噠酮基羰基、吡嗪基羰基、呋喃甲?；⒈讲⑦秽驶?、噻吩甲酰基、苯并[b]噻吩羰基、吡咯羰基、吲哚羰基、咪唑羰基、苯并咪唑羰基、喹啉羰基、異喹啉羰基、苯乙?；?、萘乙?；⑦拎ひ阴；?、呋喃乙?；?、噻吩乙?；⑦量┮阴；?、苯丙?；⒈蕉□；⒈轿祯；?、苯己酰基、苯庚酰基、苯辛酰基、苯壬?；⒈焦秕；?、苯十一烷?；?、苯十二烷酰基、苯十三烷酰基和α-甲基苯乙?；?。
R4、R5或Z代表的也可以有取代基的烷基中的烷基表示碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基等。R4代表的也可以有取代基的烷氧基烷基中的烷氧基烷基表示在碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷基上的任意位置上取代了碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷氧基的基團(tuán)，可以列舉例如甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基、異丁氧甲基、仲丁氧甲基、叔丁氧甲基、正戊氧甲基、異戊氧甲基、新戊氧甲基、叔戊氧甲基、正己氧甲基、正庚氧甲基、正辛氧甲基、正壬氧甲基、正癸氧甲基、正十一烷氧甲基、正十二烷氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、甲氧庚基、甲氧辛基、甲氧壬基、甲氧癸基、甲氧十一烷基、甲氧十二烷基、乙氧乙基、正己氧乙基、正十二烷氧乙基和正丙氧丙基等。R4代表的也可以有取代基的烷硫基烷基中的烷硫基烷基表示在碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷基上的任意位置上取代了碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷硫基的基團(tuán)，可以列舉例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、異丙硫基甲基、正丁硫基甲基、異丁硫基甲基、仲丁硫基甲基、叔丁硫基甲基、正戊硫基甲基、異戊硫基甲基、新戊硫基甲基、叔戊硫基甲基、正己硫基甲基、正庚硫基甲基、正辛硫基甲基、正壬硫基甲基、正癸硫基甲基、正十一烷硫基甲基、正十二烷硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、甲硫基戊基、甲硫基己基、甲硫基庚基、甲硫基辛基、甲硫基壬基、甲硫基癸基、甲硫基十一烷基和甲硫基十二烷基等。R4代表的也可以有取代基的烷氨基烷基中的烷氨基烷基表示在碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷基上的任意位置上取代了被1個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)1-12的直鏈或支化的烷基取代的氨基的基團(tuán)，可以列舉例如甲氨基甲基、乙氨基甲基、正丙氨基甲基、異丙氨基甲基、正丁氨基甲基、異丁氨基甲基、仲丁氨基甲基、叔丁氨基甲基、正戊氨基甲基、異戊氨基甲基、新戊氨基甲基、叔戊氨基甲基、正己氨基甲基、正庚氨基甲基、正辛氨基甲基、正壬氨基甲基、正癸氨基甲基、正十一烷氨基甲基、正十二烷氨基甲基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、甲氨基丁基、甲氨基戊基、甲氨基己基、甲氨基庚基、甲氨基辛基、甲氨基壬基、甲氨基癸基、甲氨基十一烷基、甲氨基十二烷基、二甲氨基甲基和二甲氨基乙基等。
在本發(fā)明的上述通式(I)中，R4或R5代表的也可以有取代基的芳基中的芳基，可以列舉例如苯基萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基等。
在本發(fā)明的上述通式(I)中，當(dāng)官能基定義為“也可以有取代基的”基團(tuán)時(shí)，其取代基不受限制，只要它存在于該官能基上即可。取代基的數(shù)目和種類沒有具有限制。當(dāng)存在2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，它們可以相同或不同。取代基的位置也不受限制。可能的取代基的例子包括，例如也可以有保護(hù)基的羥基、烷氧基、也可以有取代基的氨基、也可以有取代基的氨基甲?；Ⅺu原子、烷基、三氟甲基、酰基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、氰基、硝基、胍基、脒基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基等。羥基保護(hù)基可以是任何保護(hù)性基團(tuán)，只要在羥基不參與反應(yīng)的反應(yīng)體系中保護(hù)基實(shí)質(zhì)上是沒有活性的，而且在特定的脫保護(hù)反應(yīng)條件下容易開裂就行。保護(hù)基團(tuán)的例子包括例如?；榛坠柰榛缛谆坠柰榛腿一坠柰榛?，以及芐基等。此外，烷氧基表示直鏈或支化的烷氧基，可以列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和正己氧基等。作為也可以有取代基的氨基，可以列舉例如氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、異戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、正己氨基、二甲氨基和二乙氨基等。作為也可以有取代基的氨基甲?；?，可以列舉例如氨基甲?；-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；-正丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-正丁基氨基甲酰基、N-異丁基氨基甲?；?、N-仲丁基氨基甲?；-叔丁基氨基甲?；-正戊基氨基甲?；?、N-異戊基氨基甲酰基、N-新戊基氨基甲酰基、N-叔戊基氨基甲?；-正己基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲酰基等。作為鹵原子，可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作為芳氧基，可以列舉例如苯氧基、萘氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、苯并呋喃氧基、噻吩氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基等。作為烷氧羰基，可以列舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基和正己氧羰基等。作為芳氧羰基，可以列舉例如苯氧羰基、萘氧羰基、吡啶氧羰基、嘧啶氧羰基、苯并呋喃氧羰基、噻吩氧羰基、吲哚氧羰基、苯并咪唑氧羰基、喹啉氧羰基和異喹啉氧羰基等。作為芳烷氧羰基，可以列舉例如芐氧羰基、萘甲氧羰基、吡啶基甲氧羰基、呋喃基甲氧羰基、苯并呋喃基甲氧羰基、噻吩基甲氧羰基、吲哚基甲氧羰基、咪唑基甲氧羰基、苯并咪唑基甲氧羰基、喹啉基甲氧羰基和異喹啉基甲氧羰基等。
作為上述可以被取代的烷基、?；h(huán)烷基、芳基，可以列舉例如上述列舉的基團(tuán)。
在本說明書中，作為“芳烷基”、“?；薄ⅰ胺蓟?、“芳氧基”、“芳氧羰基”和“芳烷氧羰基”中的“芳基”上的取代或結(jié)合部位，可以是任何位置，只要在該位置上的環(huán)構(gòu)成元素是可取代的或能形成結(jié)合的就可以。
上述通式(I)代表的本發(fā)明的化合物含有不對(duì)稱碳原子，因此它們能以立體異構(gòu)體形式存在，例如以旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體的形式存在。這些異構(gòu)體中的任何一種及其任何一種混合物或其外消旋物，以及它們的鹽也都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如果希望的話，上述通式(I)代表的本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)變成鹽，優(yōu)選生理學(xué)上可接受的鹽，而所生成的鹽也可以再轉(zhuǎn)變成游離形式的化合物。作為上述通式(I)代表的本發(fā)明的化合物的鹽，可以列舉酸加成鹽或堿加成鹽。作為酸加成鹽，可以列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽和磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，和乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、甲酸鹽、戊酸鹽、異戊酸鹽、新戊酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、月桂酸鹽、硬脂酸鹽、肉豆蔻酸鹽、琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、戊二酸鹽、癸二酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、肉桂酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、グルセプト酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、煙酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、10-樟腦磺酸鹽、乳酸鹽、5-氧代四氫呋喃-2-羧酸鹽和2-羥基戊二酸鹽等有機(jī)酸鹽。作為堿加成鹽，可以列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽等無機(jī)堿的鹽，和乙醇胺鹽和N，N-二烷基乙醇胺鹽等有機(jī)堿的鹽，以及它們的旋光異構(gòu)體的鹽。
按照本發(fā)明的上述通式(I)代表的化合物或其鹽依制造條件不同能以任何結(jié)晶形式存在，也能以和水或有機(jī)溶劑形成的任何水合物或溶劑合物的形式存在。這些結(jié)晶、水合物、溶劑合物及其混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，茲列舉以下記載的化合物，但本發(fā)明并不只限于這些化合物。要說明的是，表中Me代表甲基，Et代表乙基，n-Pr代表正丙基；i-Pr代表異丙基，n-Bu代表正丁基，i-Bu代表異丁基，s-Bu代表仲丁基，t-Bu代表叔丁基，n-Pent代表正戊基，i-Pent代表異戊基，neo-Pent代表新戊基，t-Pent代表叔戊基，n-Hex代表正己基，n-Hept代表正庚基，n-Oct代表正辛基，n-Non代表正壬基，n-Dec代表正癸基，n-Undec代表正十一烷基，n-Dodec代表正十二烷基，Ac代表乙?；?。

上述通式(I)所示的本發(fā)明的新型紅霉素衍生物可用例如，下述方法制備，但本發(fā)明化合物的制備方法不限于這些方法。
按照本發(fā)明化合物制備方法的第一個(gè)具體方案，其中R2和R3都是乙酰基的上述通式(I)代表的化合物可通過下述方法制備，即，使下面通式(III)所示的化合物 式中R和R1的定義與前述相同，在有或沒有堿存在下，在沒有溶劑的條件下或在溶劑中與乙酰氯或乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)。
在該制備方法中所使用的堿的例子包括例如有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，或無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等。在該制備方法中所使用的溶劑可以是任何一種溶劑，只要該溶劑本身在該反應(yīng)中是惰性的，且不會(huì)抑制該反應(yīng)就可以。這樣的溶劑包括例如鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烴類溶劑，如苯和甲苯等，非質(zhì)子傳遞極性溶劑，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜和六亞甲基磷酰三胺等，酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，有機(jī)堿溶劑，如吡啶、甲基吡啶、盧剔啶和可力丁等，或這些溶劑的混合物。該反應(yīng)在冰冷卻下～200℃的溫度范圍進(jìn)行。
按照本發(fā)明化合物制備方法的第二個(gè)具體方案，其中R2為乙?；纳鲜鐾ㄊ?I)代表的化合物可通過下述方法制備，即，使下面通式(IV)所示的化合物 式中R和R1的定義與前述相同，Ac代表乙酰基，在有或沒有高氯酸存在下，在沒有溶劑的條件下或在溶劑中與甲酸進(jìn)行反應(yīng)；或在有或沒有堿的存在下，在沒有溶劑的條件下或在溶劑中與下面通式(V)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)R6-C(＝O)OW(V)式中R6代表氫原子、也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的環(huán)烷基、也可以有取代基的(環(huán)烷基)烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基、W代表酸酐殘基，或與下面通式(VI)所示的酰鹵或鹵代碳酸酯衍生物進(jìn)行反應(yīng)R7-C(＝O)-Q(VI)式中R7代表氫原子、也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的環(huán)烷基、也可以有取代基的(環(huán)烷基)烷基、也可以有取代基的芳基、也可以有取代基的芳烷基、也可以有取代基的烷氧基、也可以有取代基的芳氧基或也可以有取代基的芳烷氧基，Q代表鹵原子，或者在有或沒有堿存在下，在沒有溶劑的條件下或在溶劑中與下面通式(VII)所示的異氰酸酯衍生物進(jìn)行反應(yīng)R8-N＝C＝O(VII)式中R8代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基。
在該制備方法中所使用的堿的例子包括例如有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，或無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等。在該制備方法中所使用的溶劑可以是任何一種溶劑，只要該溶劑本身在該反應(yīng)中是惰性的，且不會(huì)抑制該反應(yīng)就可以。這樣的溶劑包括例如鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烴類溶劑，如苯和甲苯等，非質(zhì)子傳遞極性溶劑，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜和六亞甲基磷酰三胺等，酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，有機(jī)堿溶劑，如吡啶、甲基吡啶、盧剔啶和可力丁等，或這些溶劑的混合物。該反應(yīng)在冰冷卻下～200℃的溫度范圍進(jìn)行。
按照本發(fā)明化合物制備方法的第三個(gè)具體方案，上述通式(I)代表的化合物可通過下述方法制備，即，使下面通式(VIII)所示的化合物 式中R、R2和R3的定義與前述相同，在有或沒有碘化鈉或堿存在下，在沒有溶劑的條件下或在溶劑中與下面通式(IX)所示的化合物R1-T(IX)式中R1的定義與前述相同，T代表鹵原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，和碘化四丁銨進(jìn)行反應(yīng)。
在該制備方法中所使用的堿的例子包括例如有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，或無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀等。所使用的溶劑可以是任何一種溶劑，只要該溶劑本身在該反應(yīng)中是惰性的，且不會(huì)抑制該反應(yīng)就可以。這樣的溶劑包括例如鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烴類溶劑，如苯和甲苯等，非質(zhì)子傳遞極性溶劑，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜和六亞甲基磷酰三胺等，酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，有機(jī)堿溶劑，如吡啶、甲基吡啶、盧剔啶和可力丁等，或這些溶劑的混合物。該反應(yīng)在冰冷卻下～200℃的溫度范圍進(jìn)行。
按照本發(fā)明化合物制備方法的第四個(gè)具體方案，其中R1為烷氧基代取代的環(huán)烷基的上述通式(I)代表的化合物可通過下述方法制備，即，使上述通式(VIII)所示的化合物在存在或不存在酸催化劑的條件下，在沒有溶劑的條件下或在溶劑中與下面通式(X)所示的環(huán)烷基化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中R9和R10各自獨(dú)立地代表烷氧基，m代表1-4的整數(shù)，或與下面通式(XI)所示的環(huán)烯烴化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中R11代表烷氧基，k代表1-4的整數(shù)。
本方法中所使用的酸包括例如吡啶鹽酸鹽、吡啶三氟乙酸鹽和吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽等，所使用的溶劑可以是任何一種溶劑，只要該溶劑本身在該反應(yīng)中是惰性的，且不會(huì)抑制該反應(yīng)就可以。這樣的溶劑包括例如鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等，芳族烴類溶劑，如苯和甲苯等，非質(zhì)子傳遞極性溶劑，如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、環(huán)丁亞砜和六亞甲基磷酰三胺等，酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等，或這些溶劑的混合物。該反應(yīng)在冰冷卻下～200℃的溫度范圍進(jìn)行。
按照本發(fā)明化合物制備方法的第五個(gè)具體方案，其中R2為氫原子的上述通式(I)代表的化合物可通過將上述式(I)中R2為乙?；幕衔镌谟谢驔]有溶劑的條件下，在存在或不存在酸或堿的條件下進(jìn)行水解。
本方法中所使用的酸包括例如鹽酸、硫酸等，所使用的堿包括例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鋇、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等。雖然這些酸和堿可以以水溶液形式使用，但它們也可以以在諸如甲醇、乙酸、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等醇類溶劑中，在諸如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、四亞甲基亞砜和六亞甲基磷酰三胺等非質(zhì)子傳遞極性溶劑中，以及在諸如四氫呋喃和1，4-二噁烷等醚類溶劑中，或在含有這些溶劑的含水溶劑中的溶液形式使用。該反應(yīng)在冰冷卻下～200℃的溫度范圍進(jìn)行。
在本發(fā)明化合物制備方法中用作起始原料的某些上述通式(III)、(IV)和(VIII)所示的化合物是在特開昭56-100799號(hào)、特開昭63-107921號(hào)，以及特開平3-204893號(hào)等公報(bào)中已經(jīng)公開的已知化合物，這些化合物可以按下述方案制備。新化合物的詳細(xì)制備方法記載在參考例中。 式中R和R1的定義與前述相同，Ac代表乙?；?。
作為與上述通式(I)代表的本發(fā)明的化合物有關(guān)的化合物，即下面通式(XII)代表的新化合物 式中R2和R3的定義與前述相同，R12代表也可以有取代基的的碳原子數(shù)2-4的烷基，可按照上述本發(fā)明化合物的制備方法來制備。這些化合物的詳細(xì)制備方法也記載在參考例中。
含有至少一種上述通式(I)代表的新型紅霉素衍生物或其鹽作為有效成分的藥物通常以膠囊劑、片劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、粉劑和糖漿劑等經(jīng)口劑，或注射劑、栓劑、滴眼劑、眼軟膏劑、滴耳劑、滴鼻劑或外皮用劑等劑型給藥。這些制劑可按傳統(tǒng)方法，通過與生理學(xué)和制劑學(xué)可接受的添加劑摻混來制造。對(duì)于經(jīng)口劑和栓劑而言，可以使用賦形劑(乳糖、白糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素等)、崩解劑(羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分預(yù)凝膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮等)、粘合劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮等)、潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、滑石、硬化油、二甲基聚硅氧烷、含水二氧化硅、膠體二氧化硅和巴西棕櫚蠟等)、涂布劑(羥丙基甲基纖維素、白糖和氧化鈦等)、增塑劑(檸檬酸三乙酸、聚乙二醇和脂肪酸甘油酯等)和基劑(聚乙二醇和硬脂等)等制劑用成分。對(duì)于注射劑，滴眼劑或滴耳劑等而言，可以使用能構(gòu)成水性劑型或用時(shí)溶解型劑型的溶解劑和溶解助劑(注射用蒸餾水、生理食鹽水和丙二醇等)、pH調(diào)節(jié)劑(無機(jī)或有機(jī)酸或堿等)、等滲劑(食鹽、葡萄糖和甘油等)和穩(wěn)定劑等制劑用成分。此外，對(duì)于眼軟膏劑和外皮用劑而言，可以使用適用于軟膏劑、霜?jiǎng)┖唾N劑的制劑用成分(白色軟石蠟、聚乙二醇、甘油、液體石蠟和棉布等)。
在對(duì)患者給藥含有本發(fā)明化合物作為有效成分的藥物時(shí)，其劑量依患者的癥狀而異。對(duì)成年人而言，日劑量通?？诜蔀?-1000mg，非經(jīng)腸可為1-1000mg，每日1次或分成數(shù)次給藥。較好是，根據(jù)給藥目的，即治療或預(yù)防、感染的部位和病原菌的種類、患者的年齡和癥狀等適當(dāng)增減劑量。
實(shí)施例以下參照參考例和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些例子。要說明的是，下列表中Me代表甲基、Et代表乙基、n-Pr代表正丙基、i-Pr代表異丙基、n-Bu代表正丁基、n-Hex代表正己基、n-Oct代表正辛基、n-Dodec代表正十二烷基、Ac代表乙?；?。性狀欄中括弧內(nèi)表示重結(jié)晶溶劑。參考例1紅霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]在室溫下在攪拌下往4.00g紅霉素A9-肟、0.10g碘化四丁銨、0.12g碘化鈉和1.30ml 3-苯氧基丙基溴在40ml四氫呋喃中的混合物中加入0.43g氫氧化鉀粉末，然后在室溫下攪拌16.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，往所得殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。往殘留物中加入乙醚和二異丙醚，固化后得到2.80g無色固體。NMR波譜δ(CDCl3)ppm0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.02(3H， d，J＝6.5Hz)，1.08-1.80(31H，m)，1.87-2.05(2H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.21(1H，d，J＝10.5Hz)，2.29(6H，s)，2.33-2.48(1H，m)，2.36(1H，d，J＝15.5Hz)，2.63-2.72(1H，m)，2.85-2.96(1H，m)，3.02(1H，t，J＝10Hz)，3.10(1H，s)，3.22(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.32(3H，s)，3.41(1H，s)，3.44-3.53(1H，m)，3.57(1H，d，J＝7.5Hz)，3.64-3.76(2H，m)，3.96-4.10(4H，m)，4.16-4.27(2H，m)，4.38(1H，s)，4.42(1H，d，J＝7.5Hz)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，5.12(1H，dd，J＝11.2Hz)，6.84-6.96(3H，m)，7.21-7.32(2H，m)按參考例1所述相同方法制得了參考例2至參考例18的化合物。 參考例192′-O-乙?；t霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]往8.00g紅霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]在80ml丙酮中的溶液中滴加1.00ml乙酸酐，在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，往所得殘留物中加入二異丙醚，加熱并趁熱過濾，冷卻后再濾出析出的結(jié)晶，得到6.00g無色固體。用丙酮和二異丙醚的混合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為99-101℃的無色固體。NMR波譜δ(CDCl3)ppm0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.93(3H，d，J＝7.5Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.10-1.80(28H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.02-2.20(3H，m)，2.06(3H，s)，2.28(6H，s)，2.35(1H，d，J＝15.5Hz)，2.55-2.69(2H，m)，2.83-2.93(1H，m)，3.04(1H，t，J＝9.5Hz)，3.11(1H，s)，3，35(3H，s)，3.43-3.55(2H，m)，3.61-3.73(2H，m)，3.90-4.08(4H，m)，4.15-4.26(2H，m)，4.39(1H，s)，4.57(1H，d，J＝8Hz)，4.70-4.81(1H，m)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，5.11(1H，d，J＝9Hz)，6.84-6.96(3H，m)，7.22-7.31(2H，m)按參考例19所述相同的方法制得了參考例20至參考例25的化合物。
參考例262′，4″-O-二乙?；t霉素A9-(O-乙基肟)往0.50g紅霉素A9-(O-乙基肟)在5ml吡啶中的溶液中滴加0.61ml乙酸酐，在室溫下攪拌64小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠，乙酸乙酯)，得到無色無定形固體0.27g。NMR波譜δ(CDCl3)ppm0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝8Hz)，1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，1.08-1.78(30H，m)，1.80-2.00(3H，m)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.30(6H，s)，2.41(1H，d，J＝14.5Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.84-2.95(1H，m)，3.12(1H，s)，3.34(3H，s)，3.50(1H，d，J＝6.5Hz)，3.59-3.80(3H，m)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，4.25-4.36(1H，m)，4.46(1H，s)，4.64-4.84(3H，m)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)按參考例26所述相同的方法制得了參考例27至參考例28的化合物。


參考例294″-O-乙?；t霉素A9-(O-乙基肟)0.15g2′，4″-O-二乙?；t霉素A9-(O-乙基肟)的甲醇(3ml)溶液在室溫下攪拌64小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到0.10g淺棕色無定形固體。NMR波譜δ(CDCl3)ppm0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.97-2.07(39H，m)，2.11(3H，s)，2.31(6H，s)，2.42(1H，d，J＝14.5Hz)，2.50-2.60(1H，m)，2.63-2.70(1H，m)，2.87-2.97(1H，m)，3.10(1H，s)，3.22(1H，dd，J＝10.5，7.5Hz)，3.31(3H，s)，3.47(1H，s)，3.59(1H，d，J＝6.5Hz)，3.62-3.80(3H，m)，4.00-4.11(3H，m)，4.30-4.41(1H，m)，4.46(1H，s)，4.57(1H，d，J＝7.5Hz)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)按參考例29所述相同的方法制得了參考例30至參考例31的化合物。


實(shí)施例12′，4″-O-二乙?；t霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]a法)往0.50g紅霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的吡啶(2.3ml)溶液中滴加0.53ml乙酸酐，在室溫下攪拌29小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠，乙酸乙酯)，得到無色無定形固體0.21g。NMR波譜δ(CDCl3)ppm0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝7.5Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.06-1.83(28H，m)，1.87-2.18(4H，m)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.29(6H，brs)，2.40(1H，d，J＝14.5Hz)，2.61-2.80(2H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.10(1H，s)，3.34(1H，s)，3.49(1H，d，J＝6Hz)，3.60-3.80(3H，m)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，4.00-4.08(2H，m)，4.13-4.34(3H，m)，4.37(1H，s)，4.62-4.82(3H，m)，4.98(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2.5Hz)，6.86-6.96(3H，m)，7.22-7.30(2H，m)b法)在冰冷卻下往25.0g 2′-O-乙?；t霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的吡啶(250ml)溶液中滴加9.5ml乙酰氯，在同一溫度下攪拌4小時(shí)后再在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑，得到無色無定形固體。所得固體的TLC(Rf值)和NMR波譜與a法中所得固體的一致。
按實(shí)施例1所述相同的方法制得了實(shí)施例2至實(shí)施例52的化合物。 實(shí)施例532′-O-乙?；?4″-O-苯基氨基羰基紅霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]往1.20g2′-O-乙?；t霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的吡啶(6ml)溶液中滴加0.63ml異氰酸苯酯，在室溫下攪拌25小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性后用乙醚萃取。萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。殘留物用柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)處理后再用柱色譜法精制(硅膠，正庚烷∶丙酮∶三乙胺＝7∶3∶0.15)，得到無色無定形固體0.95g。NMR波譜δ(CDCl3)ppm0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝7.5Hz)，1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.07-1.86(28H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.02-2.19(2H，m)，2.08(3H，s)，2.34(6H，s)，2.44(1H，d，J＝15.5Hz)，2.61-2.69(1H，m)，2.72-2.94(2H，m)，3.11(1H，s)，3.37(3H，s)，3.52(1H，d，J＝6.5Hz)，3.60-3.75(3H，m)，3.99(1H，d，J＝9Hz)，4.01-4.08(2H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.28-4.36(1H，m)，4.38(1H，s)，4.59-4.69(2H，m)，4.73-4.83(1H，m)，4.97(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，dd，J＝11，2Hz)，6.73(1H，brs)，6.87-6.95(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.5Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.32(2H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例544″-O-乙?；t霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]0.13g2′，4″-O-二乙?；t霉素A9-[O-(3-苯氧基丙基)肟]的甲醇(10ml)溶液在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到0.12g無色固體。用甲醇和水的混合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為127-130℃的無色棱晶。NMR波譜δ(CDCl3)ppm0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，0.97-1.83(35H，m)，1.86-2.18(4H，m)，2.10(3H，s)，2.20-2.48(7H，m)，2.50-2.71(2H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.09(1H，s)，3.18-3.34(1H，m)，3.31(3H，s)，3.57(1H，d，J＝6.5Hz)，3.62-3.80(3H，m)，3.97-4.09(3H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.27-4.40(2H，m)，4.57(1H，d，J＝7.5Hz)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，4.98(1H，d，J＝5Hz)，5.13(1H，d，J＝8.5Hz)，6.86-6.96(3H，m)，7.21-7.30(2H，m)按實(shí)施例54所述相同方法制得了實(shí)施例55至實(shí)施例108的化合物。
實(shí)施例1094″-O-乙?；t霉素A9-[O-(正辛基)肟]將實(shí)施例66中得到的無色無定形固體0.50g在甲醇中進(jìn)行結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為157.5-160℃的無色結(jié)晶0.35g。該化合物的NMR波譜與實(shí)施例66中得到的化合物的NMR波譜一致。實(shí)施例1104″-O-乙?；t霉素A9-[O-(3-環(huán)己基丙基)肟]將實(shí)施例71中得到的無色無定形固體0.90g在正庚烷中進(jìn)行結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為130-132.5℃的無色結(jié)晶0.47g。該化合物的NMR波譜與實(shí)施例71中得到的化合物的NMR波譜一致。
為了評(píng)估本發(fā)明化合物的優(yōu)異功效，測(cè)定了其對(duì)非典型抗酸菌的抗菌譜。作為對(duì)照化合物，使用了甲紅霉素、利福平和4″-O-乙?；t霉素A9-(O-甲基肟)(特開昭63-107921號(hào)公報(bào)記載的化合物)。下列結(jié)構(gòu)式中，Ac代表乙?；?。
對(duì)照化合物1(甲紅霉素) 對(duì)照化合物2(利福平) 對(duì)照化合物3對(duì)非典型抗酸菌的抗菌活性對(duì)臨床分離的非典型抗酸菌的抗菌活性(最小發(fā)育抑制濃度)用瓊脂平板稀釋法(按照日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn))測(cè)定。即，把約5μl調(diào)整至106CFU/ml的細(xì)菌懸浮液點(diǎn)滴在含有試驗(yàn)化合物的7H11瓊脂培養(yǎng)板上。在37℃培養(yǎng)7天后根據(jù)細(xì)菌有無生長(zhǎng)來求出最小發(fā)育抑制濃度。結(jié)果示于下表中。與對(duì)照化合物相比，本發(fā)明的化合物對(duì)包括抗甲紅霉素的非典型抗酸菌(M.avium 20092等)在內(nèi)的非典型抗酸菌具有更優(yōu)異的抗菌活性。
表中細(xì)菌的名稱如下Mycobacterium avium(M.avium)Mycobacterium intracellulare(M.intracellulare)抗菌活性(最小發(fā)育抑制濃度μg/ml)

產(chǎn)業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明的新型紅霉素衍生物及其鹽對(duì)包括多藥抗性細(xì)菌在內(nèi)的非典型抗酸菌具有優(yōu)異的抗菌活性，因此作為抗菌劑非常有用。
權(quán)利要求
1.下面通式代表的紅霉素衍生物或其鹽 式中R代表氫原子或低級(jí)烷基；R1代表也可以有取代基的碳原子數(shù)5-12的烷基、也可以有取代基的環(huán)烷基、也可以有取代基的(環(huán)烷基)烷基、也可以有取代基的芳烷基或式-(CH2)n-X-R4所示的基團(tuán)；R2代表氫原子或乙?；?；R3代表也可以有取代基的?；蚴?C(＝O)-Y-R5所示的基團(tuán)；R4代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的烷氧基烷基、也可以有取代基的烷硫基烷基、也可以有取代基的烷氨基烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；R5代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；n代表1-6的整數(shù)；X代表氧原子、硫原子或-NZ-所示的基團(tuán)；Y代表氧原子或-NH-所示的基團(tuán)；Z代表氫原子或也可以有取代基的烷基。
2.下面通式代表的紅霉素衍生物或其鹽 式中R1代表也可以有取代基的碳原子數(shù)5-12的烷基、也可以有取代基的環(huán)烷基、也可以有取代基的(環(huán)烷基)烷基、也可以有取代基的芳烷基或式-(CH2)n-X-R4所示的基團(tuán)；R2代表氫原子或乙?；籖3代表也可以有取代基的?；蚴?C(＝O)-Y-R5所示的基團(tuán)；R4代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的烷氧基烷基、也可以有取代基的烷硫基烷基、也可以有取代基的烷氨基烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；R5代表也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的芳烷基；n代表1-6的整數(shù)；X代表氧原子、硫原子或-NZ-所示的基團(tuán)；Y代表氧原子或-NH-所示的基團(tuán)；Z代表氫原子或也可以有取代基的烷基。
3.權(quán)利要求1或2中任何一項(xiàng)記載的化合物或其鹽，其中R2是氫原子。
4.一種藥物，其中含有權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)記載的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽作為有效成分。
5.一種抗菌劑，其中含有權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)記載的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽作為有效成分。
6.一種非典型抗酸菌感染癥治療劑，其中含有權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)記載的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽作為有效成分。
7.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)記載的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽用于制造權(quán)利要求4記載的藥物的用途。
8.感染癥的治療方法，該方法包括對(duì)包括人體在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)記載的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽的步驟。
全文摘要
作為抗菌劑極為有效的通式(I)代表的紅霉素衍生物及其鹽,式中R是H或低級(jí)烷基;R
文檔編號(hào)C07H17/08GK1343216SQ00805014
公開日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月8日
發(fā)明者加藤日出男, 加戶典幸, 吉田敏彥, 西本明美, 成田研 申請(qǐng)人:北陸制藥株式會(huì)社