專利名稱：新型野尻霉素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-脫氧野尻霉素的新型衍生物、其制備方法、及其在治療糖尿病中的應(yīng)用、和在抗腫瘤病毒，特別是治療愛滋病(AIDS)中的應(yīng)用。
更具體地說，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ的1-脫氧野尻霉素衍生物、其異構(gòu)體、及其藥物許可鹽，式中
Q為C1-7亞烷基、(CH2)mCH＝CH(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH＝C＝CH(CH2)n、(CH2)p亞苯基、(CH2)m環(huán)亞戊烯基、(CH2)m環(huán)亞己烯基、(CH2)pT，其中的T，連同與之相連的硅原子形成一種5-6個(gè)原子的環(huán)硅烷，該環(huán)硅烷可以有，也可以沒有雙鍵，m為1、2或3，n為0、1或2，p為0、1、2、3或4，R1為C1-7烷基、C1-7烷氧基、單或多羥基C1-6烷基、單或多烷氧基C1-6烷基、氯代C1-6烷基，R2與R3為C1-10烷基、(CH2)p-X，Y-取代的苯基、其中X與Y各為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、CN、NO2、SH或-S-C1-6烷基，當(dāng)Q為(CH2)pT時(shí)，R1、R2、R3中的一個(gè)可刪去。
在本發(fā)明中使用的Q是結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的一個(gè)“二價(jià)部分”，它把1-脫氧野尻霉素和與Q相連的硅原子橋連起來。在本發(fā)明的所有情況下，這個(gè)Q部分總是直接連在1-脫氧野尻霉素的N原子上。C1-7的亞烷基部分為直鏈、支鏈和環(huán)化的飽和低級(jí)脂族烴，包括如來源于下列烷基的這類亞烷基部分，它們是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、戊基、己基、環(huán)己基、環(huán)己甲基、最好是正丁基、正丙基、甲基或乙基〔由此自然生成如(-CH2-)、(-CH2-CH2-)、(-CH2CH2CH2-)、(-CH2-(C6H10-)等亞烷基部分，后者式中的硅最好連在環(huán)己基部分的間位上〕。(CH2)mCH＝CH(CH2)n部分最好以反式構(gòu)型存在，最好是m為1，n為0。(CH2)m環(huán)亞戊烯和環(huán)亞己烯部分最好在與硅相連的碳原子上有不飽和性〔例如
或
〕。
最好，(CH2)p亞苯基部分中，p為1或2，而--SiR1R2R3部分連在苯基的3位上。優(yōu)先選用的(CH2)pT
當(dāng)R1為C1-7烷基或C1-7烷氧基時(shí)，優(yōu)先選用的是甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。當(dāng)R1為C1-6的羥烷基時(shí)，優(yōu)先選用羥甲基。當(dāng)R1為C1-6的多羥烷基時(shí)，最好有1、2或3個(gè)羥基，每個(gè)都連在C1-6烷基的不同碳原子上，這時(shí)羥基的位置最好不是在直接與硅相連的碳原子上;在優(yōu)先選用甲氧基的單與多烷氧基取代的C1-6烷基時(shí)，上述的設(shè)計(jì)思想也是適用的。(CH2)p-X、Y-取代的苯基，最好其中X和Y皆為H，或者其一為H另一為OH、Cl、甲基或甲氧基，或兩者皆為OH、Cl、甲基或甲氧基。通常當(dāng)Q基含有(CH2)m部分時(shí)最好m為1或2，而當(dāng)Q含有(CH2)n部分時(shí)最好n為0或1。為了方便起見，結(jié)構(gòu)式Ⅰ的
部分和
部分還將分別用-SiR1R2R3和-Q-Si-R1R2R3來表示。通常，反式異構(gòu)體比順式異構(gòu)體優(yōu)先選用。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的藥物許可鹽包括那些與無毒的有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽類，例如鹽酸、氫溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、4，4′-亞甲基雙〔3-羥基-2-萘甲酸〕、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕櫚酸、衣康酸和苯磺酸等等。
通常制造本發(fā)明的化合物所用的化學(xué)反應(yīng)和方法是技術(shù)上已知的，而對(duì)任何具體化合物的特定路線的選定原則也是本行業(yè)的人熟知和理解的。
通常本發(fā)明的化合物可根據(jù)下列反應(yīng)流程A來制造。
反應(yīng)流程A
式中Q-SiR1R2R3定義如上，R為H或Bz，Bz為芐基(一個(gè)優(yōu)選的羥基保護(hù)基)，X′為鹵代基、甲磺酸基或甲苯磺酸基。
使任意被護(hù)羥基的1-脫氧野尻霉素與過量(約3倍量)的專用X′-Q-SiR1R2R3反應(yīng)物在有過量三乙胺(NEt3)的二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行縮合反應(yīng)來起動(dòng)上列流程圖A的合成。X′最好是碘化物。生成的化合物(3)最好用色譜法提純，然后按已知的標(biāo)準(zhǔn)方法使羥基脫去保護(hù)。優(yōu)先選用兩種方法進(jìn)行“脫護(hù)”一種是在甲醇中和Pd/c存在下用甲酸轉(zhuǎn)移氫化(HCOOH/MeOH/Pd/C);一種是在合適溶劑(如乙醇)中用Pd/c催化氫化(Pd/C/乙醇溶劑)。當(dāng)用轉(zhuǎn)移氫化法時(shí)脫護(hù)產(chǎn)物(4)以帶HCOO-陰離子的季銨鹽形式存在，因而一定要中和。優(yōu)選的中和劑是諸如Dowex AX-8之類的離子交換樹脂。
當(dāng)Q代表一個(gè)含有不飽和基的橋連部分時(shí)，2-、3-和6-位羥基最好不要“被護(hù)”。這是由于當(dāng)Q含這種不飽和基在脫去芐基保護(hù)基時(shí)遇到的困難，除非使用特殊方法(例如優(yōu)先選用Na/NH3法)。Q中所含的不飽和基例如有烯丙基、丙二烯基、炔基、環(huán)亞戊烯基、環(huán)亞己烯基或者不飽和(CH2)pT部分。當(dāng)Q中不含上述不飽和基時(shí)，2-、3-和6-位最好帶有芐基保護(hù)基，在“脫護(hù)”時(shí)就可使用前述的正常方法。芐基保護(hù)法還能獲得更純凈的產(chǎn)物雖然沒有必要，4位羥基也可帶有保護(hù)基。
應(yīng)該注意，上述涉及被護(hù)羥基所用的命名法是用于糖化學(xué)中的結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的己糖醇的位次其中，羥甲基部分的羥基是在6位，別的β-羥基是在3位，兩個(gè)α-羥基是在2和4位。在縮合反應(yīng)前需要保護(hù)的是2-、3-和6-位羥基(4位羥基不需要保護(hù))。當(dāng)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物作為哌啶衍生物來命名時(shí)，化合物(1和4)應(yīng)該叫作2(β)-羥甲基-1-〔R1R2R3Si-Q〕-3α，4β，5α-哌啶三醇，因而結(jié)構(gòu)式2和3中，哌啶的2-、4-和5-位的羥基應(yīng)該用芐基來保護(hù)。
為了具體說明本發(fā)明化合物作為哌啶衍生物的命名法，下式化合物
應(yīng)該叫作〔2R-(2β，3α，4β，5α〕-2-羥甲基-1-〔1-(3，3-二甲基-3-硅代-1-環(huán)己烯基)甲基-3，4 5-哌啶三醇。
1-脫氧野尻霉素的制備方法是，用Tetrahedron Letters，24，2125-2144，1968，中所述的方法使野尻霉素(5-氨基-5-脫氧-D-吡喃葡萄糖)還原。參考文獻(xiàn)是歐洲專利申請(qǐng)EP-89 112284.8(1990年1月10日公開)，公開號(hào)0350012。其中也以具體實(shí)施例的形式公開了1-脫氧野尻霉素及其被護(hù)羥基類似物(2)的制備方法。
X-Q-SiR1R2R3反應(yīng)物可以是已知的化合物，也可通過技術(shù)上已知的類似方法自行制備。
下列實(shí)施例具體說明本發(fā)明化合物的制備。
實(shí)施例1制備3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯將甲磺酰氯(0.73ml，9mmol)逐滴加到3-(三甲硅烷基)-1-丙醇(1.2ml，7.56mmol)的20ml二氯甲烷溶液(冷卻在0℃)中。45分鐘攪拌后，使反應(yīng)混合物在水與二氯甲烷之間進(jìn)行分配，分離出有機(jī)相，減壓蒸出溶劑，以定量的收率得到要求的粗制3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯。
實(shí)施例2制備(3-碘丙基)三甲基硅烷先制備碘化鎂的乙醚溶液將0.46g(19mmol)鎂屑懸浮在40ml干乙醚中，再加入4.85g(19mmol)碘。把上述溶液28ml加入由粗制3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯和10ml乙醚組成的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)然后使之在乙醚和水之間進(jìn)行分配，分離出有機(jī)相，再用硫代硫酸鈉水溶液洗滌。蒸出溶劑后，得到1.6g無色液態(tài)(3-碘丙基)三甲基硅烷。
實(shí)施例3制備(3-溴丙基)三甲基硅烷把1.02ml(10.9mmol)三溴化磷置于20ml乙醚所得溶液加入被冷卻(0℃，-10℃)的4g(30.2mmol)3-(三甲硅烷基)-1-丙醇和40ml干乙醚組成的溶液中。使反應(yīng)混合物溫度恢復(fù)到室溫并回流15分鐘。粗制反應(yīng)混合物經(jīng)球?qū)η蛘麴s后，分離出4.3g無色液態(tài)(3-溴丙基)三甲基硅烷。
實(shí)施例4制備4-(三甲硅烷基)-丁酸把3g(15.4mmol)(3-溴丙基)三甲基硅烷加3ml干乙醚的溶液加到含0.375g(15.4mmol)鎂屑的乙醚中，溶液最終體積為40ml，經(jīng)1小時(shí)回流后，使氣體二氧化碳(3g，77mmol干冰)作泡狀通過反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)后，使之在氯化銨水溶液與乙醚之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)相，再用1N鹽酸酸化水相并用乙醚萃取。將醚相匯集一起并減壓蒸出溶劑。最后用酸堿萃取法從起始的(3-溴丙基)三甲基硅烷的二聚物中分離出要求的4-(三甲硅烷基)-丁酸。得到0.62g無色液態(tài)3-(三甲硅烷基)-丁酸。
實(shí)施例5制備4-(三甲硅烷基)-1-丁醇把1.5ml(11.4mmol)1M甲硼烷二甲硫加到冷卻(0℃)的0.61g(3.8mmol)4-(三甲硅烷基)-丁酸同20ml干四氫呋喃組成的溶液中。用標(biāo)準(zhǔn)方法(甲醇、四甲基乙二胺)和在硅膠上用9∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜(flash Chromatography)分離純化綜合加工后，得到0.4g無色液態(tài)4-(三甲硅烷基)-1-丁醇。
實(shí)施例6制備4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯由0.4g(2.53mmol)4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，0.245ml(3.16mmol)甲磺酰氯和0.528ml(4.3mmol)三乙胺開始，用象制備3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯的同樣方法得到0.5g要求的4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯。
實(shí)施例7制備4-(碘丁基)三甲基硅烷用象制備(3-碘丙基)三甲基硅烷所述的同樣方法，由0.5g(2.53mmol)4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯和12ml 0.34M碘化鎂的乙醚溶液開始，分離出0.5g無色液態(tài)4-(碘丁基)三甲基硅烷。
實(shí)施例8制備(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷將4-(三甲硅烷基)-2-丁炔醇〔J.Pernet，B.Randrianoelina，and L.Miginiac，Tetrahedron Letters，25，651，(1984)〕(10g，70mmol)溶于干乙醚(150ml)中，接著逐滴加入PBr3(2.2ml，23.3mmol)。然后避光回流混合物2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物先用水洗兩次，用NaHCO3水溶液洗一次，再用水洗滌一次。有機(jī)層用Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，得到要求的溴化物(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷(1.4g，97%)，不須提純即可使用。
實(shí)施例9制備(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷將4-(三甲硅烷基)-2(E)-丁烯-1-醇〔H.Mastalerz，J.Org.Chem.，49，4094(1984)(10g，70mmol)溶于干乙醚(150ml)中，接著逐滴加入PBr3(2.2ml，23.3mmol)。然后避光回流混合物2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物先用水洗兩次，用NaHCO3水溶液洗一次，再用水洗滌一次。有機(jī)層用Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，得到要求的溴化物(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷(1.4g，97%)，不須提純即可使用。
實(shí)施例10制備二甲基(3-碘丙基)苯基硅烷將二甲基(3-氯丙基)苯基硅烷〔J.W.Wilt，W.K.Chwang，C.F.Dockus and N.M.Tomiuk，J.Am.Chem.Soc.，100，5534，(1978)〕(9g 48.8mmol)和NaI(29.5g，195mmol)在丙酮中回流24小時(shí)。過濾混合物并減壓蒸出溶劑。將殘余物溶于乙醚并用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到淺黃色油狀純二甲基(3-碘丙基)苯基硅烷(12.5g，93%)實(shí)施例11制備芐基(碘甲基)二甲基硅烷將芐基(溴甲基)二甲基硅烷〔Colm，Earborn and Foad M.S.Malmond J.Organomet，Chem.，209，13(1981)〕(12g，0.05mmol)和NaI(45g，0.3mmol)在丙酮(500ml)中攪拌回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾并減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙醚并用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到淺黃色油狀芐基(碘甲基)二甲基硅烷(13.7g，95%)。
實(shí)施例12制備叔丁基(碘甲基)二甲基硅烷將叔丁基(氯甲基)二甲基硅烷〔Makoto Kumada，Mitsuo Ishikawa，Sajiro Meada and Katsu-yata Ikura，J.Organometal.Chem.2，146，(1964)〕(16.4g，0.1mmol)和NaI(60g，0.4mmol)的丙酮(500ml)溶液在攪拌下回流24小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物、過濾和減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙醚并用水洗滌有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到淺黃色油狀叔丁基(碘甲基)二甲基硅烷(20.9g，80%)。
實(shí)施例13制備5-疊氮基-3，6-二-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡萄糖將疊氮化物5-疊氮基-3，6-二-O-芐基-5-脫氧-12-O-異亞丙基-α-D-呋喃葡萄糖苷〔U.G.Nayak and R.L.Whisler，J.Org.Chem.33，3582(1968)〕(15.02g，35.3mmol)在0℃溶于100ml 9∶1的三氟乙酸和水的混合物中?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)。室溫下減壓蒸出三氟乙酸，殘余物用乙醚處理并用水洗滌，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。在硅膠上，用1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離接著在己烷和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶，得到要求的化合物5-疊氮基-3，6-二-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡萄糖。
實(shí)施例14制備甲基5-疊氮基-3，6-二-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡萄糖苷將甲醇(11ml)和三氟化硼乙醚配合物(1.5ml)加到5-疊氮基-3，6-二-O-芐基-5-D-呋喃葡萄糖(10.23g，26.5mmol)的二氯甲烷(170ml)溶液中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物先用NaHCO3飽和水溶液，然后用鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行氣壓液相色譜分離，用1∶1己烷和乙酸乙酯混合物洗提，得到無色油狀甲基5-疊氮基-3，6-二-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡萄糖苷(9.15g，85%)。
實(shí)施例15制備甲基5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡萄糖苷在室溫和氮?dú)夥罩袑⒋?，甲?-疊氮基-3，6-二-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡糖苷(9.15g，22.9mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液快速滴加到氫化鈉(1.2g，27.5mmol，配成55%的礦物油液，此液事先要用戊烷洗滌3次)的無水四氫呋喃(200ml)懸浮液中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)。混合物為黃色。然后加入n-Bu4N+I-(76mg，0.20mmol)繼之以滴加芐基溴(3.30ml，27.5mmol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜。用飽和氯化銨水溶液水解后，減壓蒸出四氫呋喃。殘余物用水稀釋并用乙醚萃取三次。有機(jī)相用Na2SO4干燥。過濾并減壓蒸餾得-油狀物。在硅膠上用20∶80的乙酸乙酯和己烷的混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離得到要求的無色油狀化合物甲基5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡糖苷(10.88克，97%)。
實(shí)施例16制備5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡萄糖將甲基5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡糖苷(10.8g，22.2mmol)在室溫下溶于四氫呋喃(20ml)中。溶液冷卻到-10℃接著滴加三氟乙酸(120ml)繼之以添加水(20ml)?；旌衔镌?℃攪拌24小時(shí)。混合物在不加熱的情況下減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚處理并用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。在硅膠上用20∶80的乙酸乙酯和己烷的混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到無色油狀5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡糖(9.63g，90%)。
實(shí)施例17制備5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-葡糖酸-γ-內(nèi)酯將瓊斯試劑2M(11.5ml)滴加到乳醇5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-呋喃葡糖(9.36g，20mmol)的丙酮(240ml)溶液中(冷卻到0℃)，直到呈橙色。用2-丙醇(0.5ml)破壞過量的瓊斯試劑?；旌衔餃p壓濃縮，殘余物用水處理并用乙醚萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮以得到一油狀產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行氣壓液相色譜分離，1∶9的乙酸乙酯和己烷混合物洗提，得到γ-內(nèi)酯5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-葡糖酸-γ-內(nèi)酯。
實(shí)施例18制備2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-葡糖酸-δ-內(nèi)酰胺將Lindlar催化劑(1.7g)加到內(nèi)酯5-疊氮基-2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-葡糖酸-γ-內(nèi)酯(8.16g，17mmol)的乙醇(180ml)溶液中?；旌衔镌诔合職浠?4小時(shí)。過濾并減壓蒸餾，所得的油狀物在己烷和乙醚的混合物中結(jié)晶。得到白色晶態(tài)內(nèi)酰胺2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-葡糖酸-δ-內(nèi)酰胺(7.4g，96%)mp85-85.5℃。
實(shí)施例19制備2，3，6-三-O-芐基-1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇將10M甲硼烷的二甲硫溶液(0.58ml)在氮?dú)夥蘸?℃下加到2，3，6-三-O-芐基-5-脫氧-D-葡糖酸-δ-內(nèi)酰胺(實(shí)施例18中所述的化合物)(0.75g，1.6mmol)的干四氫呋喃(15ml)溶液中?；旌衔镌?℃攪拌15分鐘，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后回流6小時(shí)，最后在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔锢鋮s到0℃，用甲醇破壞過量的甲硼烷并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用氣態(tài)鹽酸處理并回流1小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯并用NaHCO3飽和水溶液洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀物。在硅膠上用乙酸乙酯洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到2，3，6-三-O-芐基-1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇，在甲醇中結(jié)晶(0.655g，90%);產(chǎn)物熔點(diǎn)mp.73-74℃。
實(shí)施例20制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亞氨基〕-D-己糖醇將1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.5g，3.06mmol)和(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷(0.943g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)(含水0.5ml)。加入三乙胺(0.85ml)。混合物在80℃加熱24小時(shí)。減壓蒸出溶劑，在硅膠上用8∶2的氯仿和甲醇洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到固態(tài)無定形的1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.24g，27%)。
實(shí)施例21制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2(Z)-丁炔基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.1g，0.35mmol)溶于甲醇(5ml)并加入lindlar催化劑(25mg)。混合物在常壓下氫化過夜。濾除催化劑且減壓蒸出溶劑，得到固態(tài)無定形的1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-(Z)丁炔基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.09g，90%)。
實(shí)施例22制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2(E)-丁炔基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇(也叫1-脫氧野尻霉素)(0.5g，3.06mmol)和(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷(0.95g，4.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)、水(0.5ml)和三乙胺(0.85ml)的混合物溶液在80℃加熱24小時(shí)。減壓蒸出溶劑。在硅膠上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，進(jìn)行薄層色譜分離得到海綿狀1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-(E)-丁炔基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.12g，14%)。
實(shí)施例23制備1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-亞氨基｝-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和二甲基(3-碘丙基)-苯基硅烷(0.912g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加熱24小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀物。在硅膠上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)-丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.493g，81%)。
實(shí)施例24制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.45g，0.74mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接著添加入Pd〔復(fù)蓋在活性炭(0.45g)上，含量10%〕?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。用過濾法除去催化劑，減壓蒸出溶劑。殘余物溶于水并通過Amberlyst A260H
柱。減壓蒸出水份并在硅膠上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的固態(tài)無定形產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)-丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.208g，83%)。
實(shí)施例25制備1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(芐基二甲基硅烷基)-甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和芐基(碘甲基)二甲基硅烷(0.87g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加熱24小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀物。在硅膠上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔芐基二甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.386g，65%)。
實(shí)施例26制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔(芐基二甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(芐基二甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.3g，0.5mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，并添加入Pd〔復(fù)蓋在活性炭(0.3g)上，含量10%〕?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。濾出催化劑。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于水并通過Amberlyst A26 OH 柱。減壓蒸出水分并在硅膠上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的固態(tài)無定形產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔(芐基二甲硅烷基)-甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.09g，55%)。
實(shí)施例27制備1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)-甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和叔丁基(碘甲基)二甲硅烷(0.77g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加熱24小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層用NaSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀物。在硅膠上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.42g，75%)。
實(shí)施例28制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.4g，0.72mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸的混合物(10ml)中，添加入Pd〔復(fù)蓋在活性類(0.5g)上，含量10%〕?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。過濾除去催化劑。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于水并通過Amberlyst A26 OH
柱。減壓蒸出水分并在硅膠上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的固態(tài)無定形產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.127g，61%)。
實(shí)施例29制備1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和苯基(碘甲基)二甲硅烷〔Chin-Tang Huang and Pao-JenWang，Hua Hsüeh Hsüeh Pao，25，341，(1959)〕(0.77g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加熱24小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀產(chǎn)物。在硅膠上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)-甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.37g，64%)。
實(shí)施例30制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.35g，0.60mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接著添加入Pd〔復(fù)蓋在活性炭(0.35g)上，含量10%〕?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。濾出催化劑。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于水并通過Amberlyst A26 OH
柱。減壓蒸出水分并在硅膠上用8∶2的氯仿和甲醇洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的固態(tài)無定形產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.139g，75%)。
實(shí)施例31制備1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)-甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.1g，0.24mmol)和(碘甲基)三甲基硅烷(0.45ml，3.1mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)和三乙胺(0.44ml)混合物溶液在80℃加熱24小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮，得一油狀物。在硅膠上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.09g，75%)。
實(shí)施例32制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.075g，0.14mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(12ml)中，接著添加入Pd〔復(fù)蓋在活性炭(0.3g)上，含量10%)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。濾出催化劑。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于水并用AG1-X8，20-50目，OH
型離子交換樹脂中和。濾出樹脂，冷凍干燥除去水分，得到要求的固態(tài)無定形產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.016g，45%)。
實(shí)施例33制備1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.34g，0.78mmol)和(3-碘丙基)三甲硅烷(0.57g，2.34mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(0.33ml)混合物溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀物。在硅膠上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.405g，94%)。
實(shí)施例34制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.39克，0.7毫克分子)溶于甲醇和甲酸的9∶1混合物(30ml)中，添加入鈀(復(fù)蓋在2克活性炭上，含量10%)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，濾出催化劑。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于水并用AGl-X8，20-50目的OH
型離子交換樹脂中和。濾出樹脂，冷凍干燥除去水分，得到要求的固態(tài)無定形產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5｛〔(三甲硅烷基)-丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.17克，85%)。
實(shí)施例35制備1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，-6-三-O-芐基-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.043g，0.1mmol)和(4-碘丁基)三甲硅烷(0.088g，0.3mmol)的二甲基甲酰胺(0.8ml)和三乙胺(0.04ml)混合物溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一油狀物。在硅膠上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.05g，90%)。
實(shí)施例36制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲基硅烷基)丁基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-2，3，6-三-O-芐基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.05g，0.09mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(15ml)中，接著添加入Pd〔復(fù)蓋在活性炭(0.2g)上，含量10%〕混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。濾出催化劑。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于水并用AG1-X8，20-50目，OH
型離子交換樹脂中和。濾出樹脂，冷凍干燥除去水分，得到固態(tài)無定形產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.02g，75%)。
實(shí)施例37制備1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇脫氧野尻霉素將2，3，6-三-O-芐基-1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.2g，0.46mmol)在惰性氣氛下溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接著添加入Pd〔復(fù)蓋在活性炭(0.4g)上，含量10%〕?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。濾出催化劑。減壓蒸出溶劑。殘余物溶于甲醇，接著通過Millex-SR 0.5μM膜過濾溶液。蒸出溶劑后所得的粘性固體再在乙醇中研磨成粉，得到要求的米色粉狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇(60mg，80%)。
實(shí)施例38制備(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇將2g(15.6mmol)1-三甲硅烷基-2-丙炔-1-醇的干乙醚(10ml)液滴加到用冰冷卻的雙(2-甲氧乙氧基)鋁鈉〔紅鋁.3.4M甲苯液，(7.3ml，25.1mmol)〕的干乙醚(10ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2.5小時(shí)并傾入用冰冷卻的H2SO4(1N)乙醚混合物中。如有需要調(diào)節(jié)PH至微堿性，然后分出有機(jī)相，用乙醚再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并減壓濃縮，殘余物在硅膠柱上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，進(jìn)行高速氣壓液相色譜分離，得到要求的無色液態(tài)產(chǎn)物(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇(1.8g，90%)。
實(shí)施例39制備(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯將1.6ml(11.5mmol)三乙胺，0.74ml(9.6mmol)甲磺酰氯的干二氯甲烷(10ml)溶液順序加到用冰冷卻的1g(7.6mmol)(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇的干二氯甲烷(20ml)溶液中。反應(yīng)混合物然后再在室溫下攪拌3小時(shí)并傾入水-二氯甲烷混合物中。分出有機(jī)相，用二氯甲烷再萃取水相。有機(jī)相合并并用NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，將所得的1.1克淡黃色液體再減壓球?qū)η蛘麴s(水泵、爐溫150-220℃)，得到要求的產(chǎn)物(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯(0.8g，50%)。
實(shí)施例40制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-2-丙烯基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.052g，0.32mmol)和(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯(0.133g，0.63mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(0.09ml，0.63mmol)混合物溶液在80℃加熱20小時(shí)。減壓蒸出溶劑，接著使殘余物在硅膠柱上用9∶1到7∶3的二氯甲烷和乙醇混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的白色粉狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-2-丙烯基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.022g，35%)。
實(shí)施例41制備1-甲基-3-三甲硅烷基-苯將9.2g(50mmol)3-溴-甲苯和5.84g(50mmol)氯三甲基硅烷的干乙醚(100ml)混合物逐滴添加到含1.2g(50mmol)鎂屑的乙醚(數(shù)ml)液中，加入一些碘晶體來起動(dòng)反應(yīng)。添加完畢后反應(yīng)混合物回流20小時(shí)，然后傾入NH4Cl飽和水溶液(200ml)中。再用乙醚萃取水溶液，將醚萃取液合并，用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得一淡黃色液體(4.4g)，在硅膠柱上用石油醚洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色液態(tài)產(chǎn)物1-甲基-3-三甲硅烷基苯(2.3g，30%)。
實(shí)施例42制備1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯在一定量的過氧化苯甲酰催化劑存在的情況下，使2.5g(15mmol)1-甲基-3-三甲硅烷基-苯和3.1g(16.5mmol)N-溴代琥珀酰亞胺的CCl4(80ml)混合物回流。當(dāng)琥珀酰亞胺完全沉淀在表面后，趁熱過濾混合物。減壓蒸發(fā)濾液，所得殘余物溶于鹽水一氯仿混合物中。分出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得一淡黃色液體(4g)。在硅膠上用石油醚洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的無色液態(tài)1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯(2g，60%)。
實(shí)施例43制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔(3-三甲硅烷基-苯基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.128g，0.78mmol)和1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯(0.3g，1.23mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(0.17ml)的混合物溶液在100℃加熱20小時(shí)。減壓蒸出溶劑，殘余物在硅膠柱上用9∶1至7∶3的二氯甲烷和乙醇混合物洗提，進(jìn)行氣壓液相色譜分離，得到要求的白色粉狀產(chǎn)物1，5-二脫氧-1，5-｛〔(3-三甲硅烷基-苯基)甲基〕亞氨基｝-D-己糖醇(0.1g，40%)。
實(shí)施例44制備1，5-二脫氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇階段A將3-氯丙基三甲硅烷(5.0g，33mmol)和NaI(7.5g，50mmol)的丙酮(45ml)溶液在攪拌下加熱回流16小時(shí)。溶液變成暗黃(碘)色并有白色沉淀(NaCl)。使所得混合物冷卻到室溫并濾除NaCl。用丙酮(3×5ml)洗滌NaCl。把洗滌液與濾液合并并濃縮(25℃/10Torr)留下一個(gè)兩相混合物，將提濃物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，先后用10%焦亞硫酸鈉水溶液(10ml)、水(20ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮(250℃/10Torr)，得一淡黃色油狀物(6.0g)。在抽氣水泵的真空下，用6英寸維格羅分餾柱蒸餾粗油狀物(以除去某些未反應(yīng)的氯丙基三甲硅烷)，得到一無色油狀物(4.2g，50%，b.p.72℃/10Torr)。
階段B1，5-二脫氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亞氨基｝-D-己糖醇將1，5-二脫氧-1，5-亞氨基-D-己糖醇(0.50g 3.1mmol)，3-碘丙基三甲硅烷(1.1g，4.6mmol)和NaHCO3(0.38g，4.6mmol)的四氫噻吩砜(5ml)混合液在充分?jǐn)嚢柘掠?0℃加熱3小時(shí)，然后冷卻到室溫。混合物用水(5ml)稀釋，用1M HCl(5ml)酸化到pH＝2-3，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉眉和?3×5ml)洗滌并用1M NaOH(3.2ml)調(diào)節(jié)到pH＝8，此時(shí)沉淀出粗產(chǎn)物?；旌衔镉帽±鋮s到5℃，過濾，濾餅用冰水(2×3ml)洗滌并空氣干燥1小時(shí)，得一白色固體(0.64g)。將此固體溶于80℃的熱水(12ml)中并冷卻，得到要求的白色片狀產(chǎn)物(0.56g，66%)。
催化復(fù)合糖類水解的酶，例如α-糖苷酶，把不能吸收的碳水化合物轉(zhuǎn)化成可吸收的糖類。這類酶的快速作用，特別在攝取高含量碳水化合物之后，導(dǎo)致急性高血糖含量，在糖尿病患者中產(chǎn)生不良現(xiàn)象因而尋找一種能夠排除由飲食不當(dāng)所引起的高血糖癥的化合物，已經(jīng)是長(zhǎng)期探求的目標(biāo)。同樣，在肥胖癥患者中，控制高血糖含量，包括由碳水化合物催化所引起的隨后轉(zhuǎn)化成脂肪，已經(jīng)激起人們探索一種能夠排除有關(guān)飲食不當(dāng)問題的化合物?！帮嬍巢划?dāng)”就是指與下列情況有關(guān)的飲食習(xí)慣過食、過飲、和未能保持平衡膳食，諸如碳水化合物的過量攝取之類的情況，使碳水化合物代謝成葡萄糖而導(dǎo)致肥胖癥。
本發(fā)明的化合物有助于需要這種治療的病人。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)是有效和持久的α-糖苷酶的抑制劑，而且通過血清葡萄糖含量的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法測(cè)定，證明本化合物可用于治療因血清葡萄糖利用不足和/或生產(chǎn)過剩所引起的病象，而不致給穿過細(xì)胞膜的傳送速度帶來不利影響。因此本化合物可用于治療糖尿病和肥胖癥。
在實(shí)施本發(fā)明中，本發(fā)明化合物的有效劑量是在攝取能轉(zhuǎn)化成可吸收葡萄糖的碳水化合物后要求降低的血清葡萄糖量(與對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)比較)。治療任何具體的糖尿病和肥胖癥患者所需的具體劑量要取決于病人的身材、體型和年齡，以及病人的飲食習(xí)慣和病情的嚴(yán)重程度。所有這些因素都是值班診斷醫(yī)生通常熟悉和重視的。一般說來，本化合物的口服劑量為0.01-2mg/kg體重(MPK)，優(yōu)先選用的口服劑量為0.025-0.5MPK。本化合物最好以單一或多樣的單位劑量(含有1mg-10mg)的形式在進(jìn)餐時(shí)間口服。當(dāng)然，治療肥胖癥時(shí)，給藥期包括病癥治療以及適于保持病人要求體重的連續(xù)給藥劑量計(jì)劃。
下面還指出，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)會(huì)對(duì)糖苷酶產(chǎn)生抑制效應(yīng)。這對(duì)闡明糖蛋白尤其是HIV(gp120)糖蛋白的低聚糖側(cè)鏈的最終結(jié)構(gòu)是必不可少的。合適的分析法，例如，融合細(xì)胞形成，逆轉(zhuǎn)錄酶分析、免疫熒光試驗(yàn)和電子(electien)顯微鏡檢查等都可用來評(píng)估對(duì)HIV病毒生長(zhǎng)的影響和確定劑量計(jì)劃。病毒感染病人的血清的免疫熒光檢查也能證實(shí)抗病毒效應(yīng)。在活療與HIV相關(guān)的病象(例如AIDS)以及其它與腫瘤病毒糖蛋白有關(guān)的病象時(shí)，不同于治療糖尿病和肥胖癥，本發(fā)明的化合物可用非腸通的方法給藥;具體劑量不超出上述治療糖尿病和肥胖癥的劑量范圍。除只用本藥物治療愛滋病之外，本發(fā)明的化合物事實(shí)上還應(yīng)用在同已知治療愛滋病患者有效的化合物一起的聯(lián)合療法中。后一種化合物例如2，3-二脫氧胞苷、2，3-二脫氧腺嘌呤、干擾素、白細(xì)胞介素-2等等。
在實(shí)施本發(fā)明化合物最終用途醫(yī)療法時(shí)，最好把該化合物加到一個(gè)含藥物載體附加劑的藥物配方中。藥物載體一詞是指一已知的藥物賦形劑，用于動(dòng)物內(nèi)服藥物活性化合物的配制，在使用中基本上無毒、無過敏性。這種制劑可用已知方法制成片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿乳劑、分散劑和可濕粉劑和泡騰粉劑。在制備要求的特殊類型制劑時(shí)，可含有合適的賦形劑。在標(biāo)準(zhǔn)的教科書，諸如Remington′s pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA.中可找到合適的藥物載體和配制方法。
作為對(duì)大多數(shù)種類治療劑適用，最好選用某些亞屬基團(tuán)和某些特定化合物。在本發(fā)明包括的化合物中，優(yōu)先選用的亞屬基團(tuán)中的Q為C1-7亞烷基、(CH2)mCH＝CH(CH2)n、(CH2)p亞苯基、(CH2)m環(huán)亞戊烯基、(CH2)m環(huán)亞己烯基或(CH2)pT部分。優(yōu)先選用的R1部分為C1-7烷基、苯基或羥烷基，優(yōu)先選用的R2和R3部分為C1-10烷基、苯基或芐基。
下列結(jié)構(gòu)式5的化合物為優(yōu)先選用的特定化合物的示例
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物、其異構(gòu)體、及其藥物許可鹽的制備方法
式中Q為C1-7亞烷基、(CH2)mCH=CH(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH=C=CH(CH2)n、(CH2)p亞苯基、(CH2)m環(huán)亞戊烯基(CH2)m環(huán)亞己烯基、(CH2)pT，其中的T，連同與之相連的硅原子形成一種5-6個(gè)原子的環(huán)硅烷，該環(huán)硅烷可以有，也可以沒有雙鍵，m為1、2或3，n為0、1或2，p為0、1、2、3或4，R1為C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-6單或多羥烷基、C1-6單或多烷氧基烷基、C1-6氯代烷基，R2與R3為C1-10烷基、(CH2)p-X，Y-取代苯基、其中X與Y各為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、CN、NO2、SH或-S-C1-6烷基，當(dāng)Q為(CH2)pT時(shí)，R1、R2或R3中的一個(gè)可刪去，該方法包括任意羥基保護(hù)的結(jié)構(gòu)式Ⅱ化合物
(式中R為H或一種任意的保護(hù)基)與一種反應(yīng)物X1-Q-siR1R2R3進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)物式中X1為鹵代基、甲磺酸基或甲苯磺酸基、隨即使全部羥基脫護(hù)，如有必要，把脫護(hù)過程中生成的陰離子加以中和。
2.權(quán)利要求1的方法，其中Q為C1-7亞烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1、R2和R3為C1-7烷基。
4.權(quán)利要求2的方法，其中C1-7烷基為甲基。
5.權(quán)利要求2的方法，其中R1為C1-7羥基化烷基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中Q為(CH2)mCH＝CH(CH2)n。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1、R2和R3為C1-7低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中Q為(CH2)pT。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R1和R2為C1-7烷基而R3被刪去。
10.權(quán)利要求9的方法，其中(CH2)pT的環(huán)硅烷不飽和。
11.權(quán)利要求1的方法，其中Q為-CH2-亞苯基，而R1R2和R3各為C1-7烷基。
12.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-CH2-Si-(CH3)3。
13.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-(CH2)3-Si(CH3)3。
14.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-(CH2)4-Si(CH3)3。
15.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-CH2Si(CH3)2C6H5。
16.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-CH2Si(CH3)2C2H5。
17.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-CH2Si(CH3)2C3H7。
18.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為反式-CH2-CH＝CH-Si(CH3)3。
19.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-CH2-C6H4-間-Si(CH3)3。
20.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-(CH2)3-Si(CH3)2CH2OH。
21.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為-(CH2)3-Si(CH3)2CH2CHOHCH2OH。
22.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為
。
23.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為
。
24.權(quán)利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3為
。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物還含有藥物許可載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-脫氧野尻霉素的新型N-衍生物、其制備方法、及其在治療糖尿病中的應(yīng)用、和在抗腫瘤病毒，特別是治療愛滋病(AIDS)中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07F7/08GK1056104SQ9110264
公開日1991年11月13日 申請(qǐng)日期1991年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月27日
發(fā)明者布里基特·勒蘇, 吉恩·博納德·杜森帕, 查勒斯·丹宗 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司