專利名稱：使用屈洛昔芬治療心血管疾病的制作方法
這是1994年7月19日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)流水號(hào)08/276,969的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及治療心血管疾病的藥物，其包含作為活性成分的具有如下化學(xué)式的屈洛昔芬
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
屈洛昔芬是美國(guó)專利5,047,431公開的一種已知化合物，在該專利中，屈洛昔芬是一種抗腫瘤藥物，尤其是用于乳腺癌的治療和防治。屈洛昔芬對(duì)由于雌激素或類似物缺乏引起的骨骼疾病的緩解也很有用，該病在婦女絕經(jīng)或子宮切除后比較常見。美國(guó)專利5,254,594。
在Gill-Sharma等人，J.Reproduction and Fertility(1993)99,395中公開了使用200和400毫克/千克/天的它莫西芬減少了雄性鼠的睪丸和第二性器官的重量。
Neubauer等人，The Prostate 23245(1993)報(bào)道了雷洛昔芬治療雄性鼠可導(dǎo)致腹側(cè)的前列腺的退化。
本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的選自心血管疾病或血膽固醇過高的癥狀或疾病的方法，包括給藥于所述哺乳動(dòng)物一定量的有效治療所述癥狀或疾病的屈洛昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。
制備屈洛昔芬(1-[4′-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(3′-羥苯基)-2-苯基丁-1-烯)及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法記載于美國(guó)專利5,047,431，在此引入本文作為參考。
在本說明書中，“前列腺疾病”表示良性前列腺增生或前列腺癌?！靶难芗膊　北硎狙懝檀歼^高或動(dòng)脈粥樣硬化?！爸委煛北硎緦?duì)疾病或病癥的癥狀的治愈、減輕或防止疾病的發(fā)生。
本發(fā)明用于心血管疾病、血膽固醇過高或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物包括作為活性成分的屈洛昔芬及其鹽。屈洛昔芬的藥學(xué)上可接受的鹽是那些常用的無(wú)毒類型的鹽，例如有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸)的鹽，無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸)的鹽，以及氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)的鹽。這些鹽可以由本領(lǐng)域熟練化學(xué)師用公知的方法來制備。
本發(fā)明的用于疾病和病癥的藥物可以口服或非腸道給藥于包括人的動(dòng)物，制劑可以采用常規(guī)劑型，例如膠囊劑、微膠囊劑、片劑、顆粒劑、粉劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射液、懸浮液和糖漿。
本發(fā)明用于疾病或病癥的藥物可以由常用方法來制備，使用常規(guī)的有機(jī)或無(wú)機(jī)添加劑，例如賦形劑(如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石粉、磷酸鈣或碳酸鈣)，粘合劑(如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)，分解劑(如淀粉、羧甲基纖維素、羥丙基淀粉、低級(jí)取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸鈉)，矯味劑(如檸檬酸、甲醇、甘氨酸或橘子粉)，防腐劑(如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)，穩(wěn)定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)，懸浮劑(如甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸鋁)，分散劑(如羥丙基甲基纖維素)，稀釋劑(如水)和基質(zhì)蠟(如可可油、白凡士林或聚乙二醇)。在醫(yī)藥組合物中，活性成分可以為達(dá)到所需治療效果的量，例如，口服和非腸道給藥的單劑含量為1～100毫克。
活性成分每單劑含0.25-100毫克，通常每天對(duì)病人給藥一到四次，但是上述劑量可以根據(jù)病人年齡、體重、病情和給藥方式適當(dāng)有所變化。優(yōu)選每天一劑。
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而非限定本發(fā)明的權(quán)利要求書的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1對(duì)前列腺重量的影響三月齡雄性Sprague-Dawley鼠，14天內(nèi)每天皮下注射給藥賦形劑(水中10％乙醇)、雌二醇(30微克/公斤)、睪酮(1毫克/公斤)或屈洛昔芬的檸檬酸鹽(10毫克/公斤)(n＝6/組)。14天后處死動(dòng)物，取出前列腺并稱量其濕重。測(cè)定平均重量并且用Student試驗(yàn)法確定相對(duì)于賦形劑治療組的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0.05)。
與賦形劑組比較，10毫克/公斤/天的屈洛昔芬的檸檬酸鹽顯著降低了前列腺的重量(p＜0.05)。睪酮組沒有效果，而30微克/公斤的雌激素顯著地降低了前列腺的重量。
這些數(shù)據(jù)表明屈洛昔芬的檸檬酸鹽在治療良性前列腺肥大和前列腺癌方面是有用的。
實(shí)施例2對(duì)總膽固醇水平的影響本發(fā)明的化合物對(duì)血漿中總膽固醇水平的影響采用以下方法測(cè)定。麻醉的4-6月齡的雌性Sprague-Dawley鼠被雙側(cè)卵巢切除，用屈洛昔芬的檸檬酸鹽(5毫克/公斤/天，口服)或賦形劑處理28天，或做假性手術(shù)，血樣即從這些鼠心臟刺孔獲取。血樣置于含30微升5％EDTA中(10微升EDTA/1毫升血)。在20℃2500rpm轉(zhuǎn)速下離心后，移出血漿并在-20℃下保存至分析。總膽固醇的分析采用標(biāo)準(zhǔn)酶測(cè)定藥盒，該藥盒來自Sigma Diagnostic，P.O.Box 14508，St。Louis MO 61378(Procedure No.352)。下表表明了屈洛昔芬的檸檬酸鹽對(duì)總膽固醇的影響。當(dāng)服用屈洛昔芬的檸檬酸鹽后(5mg/kg/天，28天，口服)，血漿總膽固醇顯著下降(相對(duì)于賦形劑處理的卵巢切除鼠降低30％)。
屈洛昔芬的檸檬酸鹽對(duì)雌性鼠血漿總膽固醇水平的影響
對(duì)雄性Sprague-Dawley鼠(3月齡)進(jìn)行同樣的試驗(yàn)，用賦形劑和屈洛昔芬的檸檬酸鹽(10毫克/公斤/天，14天，口服)治療處理假性手術(shù)和睪丸切除的鼠。如下表所示，屈洛昔芬的檸檬酸鹽顯著降低了血漿總膽固醇，相對(duì)于假性手術(shù)組降低48％，相對(duì)于睪丸切除的賦形劑處理的動(dòng)物降低59％。
屈洛普芬的檸檬酸鹽對(duì)雄性鼠血漿總膽固醇水平的影響
這些數(shù)據(jù)表明屈洛昔芬的檸檬酸鹽在治療例如血膽固醇過高和動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾病方面是有效的。
實(shí)施例3屈洛昔芬的檸檬酸鹽片劑屈洛昔芬的檸檬酸鹽100克乳糖 1190克低級(jí)取代的羥丙基纖維素250克聚乙烯基吡咯烷酮 50克硬脂酸鎂 10克上述所列成分采取常用方法混合，如此所得混合物壓成10,000片，每片含活性成分屈洛昔芬檸檬酸鹽10毫克。
權(quán)利要求
1.一種治療良性前列腺增生的方法，包括給藥于患有良性前列腺增生癥的哺乳動(dòng)物有療效用量的屈洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽。
2.一種治療或預(yù)防心血管疾病的方法，包括給藥于待治的哺乳動(dòng)物一定量的有效治療或預(yù)防所述心血管疾病的屈洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，所述心血管疾病為動(dòng)脈粥樣硬化。
4.權(quán)利要求2的方法，其中，所述心血管疾病為血膽固醇過高。
5.權(quán)利要求2的方法，其中，所述藥學(xué)可接受鹽為檸檬酸鹽。
全文摘要
使用屈洛昔芬治療心血管疾病。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1153473SQ95194200
公開日1997年7月2日 申請(qǐng)日期1995年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月19日
發(fā)明者羅蘭·洛瑟, 邁克爾·施里?？? 戴維·D·湯普森 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司