專利名稱：磷霉素單氨丁三醇鹽的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷霉素單氨丁三醇鹽的合成新法。本發(fā)明提出了一條更加簡便、 低成本的合成磷霉素單氨丁三醇鹽的方法。
背景技術(shù)：
磷霉素為廣譜抗生素。對葡萄球菌、大腸桿菌、腦膜炎雙球菌、淋球菌、傷寒桿菌、 沙雷氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌以及幽門螺旋桿菌等均敏感，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁 的合成，是一種繁殖期的殺菌劑，對大部分鏈球菌、綠膿桿菌、奇異變形桿菌以及部分肺炎 桿菌和吲哚陰性變形菌均具有抑制作用。磷霉素適用于尿路、呼吸道、消化道、婦科、皮膚 軟組織以及其他部位感染和敗血癥?？诜o藥可治療腸道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、 幽門螺旋桿菌感染以及瞼炎、麥粒腫、中耳炎、副鼻竇炎、淚囊炎等等；靜脈注射可治療呼吸 道感染、泌尿道感染、敗血癥以及盆腔炎、附件炎、子宮內(nèi)感染等婦科疾病，應(yīng)用范圍十分廣 泛。磷霉素單氨丁三醇鹽是臨床廣泛使用的口服磷霉素鹽，專利文獻(xiàn)報(bào)道的主要方法 有如下幾條(1)西班牙專利ES511527以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料，在甲醇中與氨丁三 醇鹽磺酸鹽反應(yīng)，加入異丙醇析晶，再兩次重結(jié)晶，得到磷霉素單氨丁三醇鹽；(2)歐洲專利EP1762573以磷霉素二堿金屬為原料，在甲醇中與單氨丁三醇二羧 酸鹽(如草酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸等)反應(yīng)，除去生成的二羧酸二堿金屬鹽，濃縮，加 1 1乙醇/丙酮混合溶劑析晶，得到磷霉素單氨丁三醇鹽；(3)中國專利CN1060470以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料，在低溫甲醇中與H型 陽離子交換樹脂反應(yīng)生成左旋磷霉素游離酸，再用氨丁三醇中和，濃縮，加C2-C5醇或酮析 晶，得到磷霉素單氨丁三醇鹽；(4)中國專利CN1544440以磷霉素二堿金屬鹽為原料，在低溫甲醇中與H型陽離子 交換樹脂反應(yīng)生成左旋磷霉素游離酸，再用氨丁三醇中和，濃縮，加C2-C5醇或酮析晶，得
到磷霉素單氨丁三醇鹽；(5)中國專利CN1060657以左旋磷霉素鈣鹽為原料，在水中與單氨丁三醇單草酸 鹽反應(yīng)，過濾除去草酸鈣，濃縮，重結(jié)晶，得到磷霉素單氨丁三醇鹽；(6)GB2062640以磷霉素雙氨丁三醇鹽為原料，在乙醇中與對甲苯磺酸加熱反應(yīng)， 冷卻結(jié)晶，得到磷霉素單氨丁三醇鹽；(7)US5162309以磷霉素雙氨丁三醇鹽為原料，在甲醇中與對甲苯磺酸和左旋磷霉 素右旋苯乙胺鹽反應(yīng)，加乙醇析晶，得到磷霉素單氨丁三醇鹽；以上磷霉素單氨丁三醇鹽的制造方法可以分成兩類一類屬于離子交換法，另 一類屬于復(fù)分解法。兩類方法都有這樣或那樣的不足，例如離子交換法(CN1060470和 CN1544440)采用H型陽離子交換樹脂使磷霉素鹽變成磷霉素游離酸，雖然不存在磺酸鹽廢 水處理困難的問題，但是樹脂再生需消耗多幾倍的強(qiáng)酸，而且磷霉素游離酸很不穩(wěn)定，環(huán)氧
3鍵易開環(huán)生成二醇物，影響產(chǎn)品質(zhì)量，再者減壓濃縮時(shí)甲醇損耗大，還存在甲醇和乙醇的分 離問題；又例如復(fù)分解法中ES511527和US5162309存在產(chǎn)品中殘留磺酸和右旋苯乙胺的風(fēng) 險(xiǎn)。此外西班牙專利ES511527中不但存在甲醇和異丙醇很難分離和循環(huán)使用的問題，而 且還存在磺酸鹽廢水處理困難的問題；歐洲專利EP1762573也存在甲醇、丙酮和乙醇難分離和羧酸鹽的回收處理的問 題；中國專利CN1060657是以磷霉素鈣鹽為原料，該專利中沒有說明結(jié)晶和重結(jié)晶的 條件，而磷霉素鈣需從左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽或磷霉素二堿金屬鹽與氯化鈣反應(yīng)得來， 總的過程仍然比較復(fù)雜，同時(shí)還要考慮草酸鈣的回收利用。美國專利US5162309和英國專利GB2062640也都存在甲醇和乙醇的分離問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的各種問題，提供一種更加簡便、實(shí)用、低成 本的以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料合成磷霉素單氨丁三醇鹽的新方法。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在一定的條件下，氨丁三醇無機(jī)酸酸式鹽與磷 霉素二堿金屬鹽也可以順利發(fā)生復(fù)分解法(鹽基交換)反應(yīng)，生成磷霉素單氨丁三醇鹽和 無機(jī)鹽。與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明的優(yōu)勢在于一是產(chǎn)品中不會殘留磺酸和右旋苯乙胺； 二是環(huán)氧鍵很少開環(huán)生成二醇物，產(chǎn)品質(zhì)量提高；三是溶劑可以方便地回收、分離和再利 用；四是不使用磺酸或有機(jī)酸，不存在磺酸難回收利用而污染環(huán)境的問題，也不需考慮有機(jī) 酸的回收利用問題；五是無機(jī)酸價(jià)廉，副產(chǎn)物即使不利用，對環(huán)境影響也很??；六是生產(chǎn)條 件要求平和，成本低。對于本發(fā)明，有幾點(diǎn)需要進(jìn)一步說明1、作為萃取苯乙胺的溶劑，其可以選擇的范圍十分寬，既可以用單一溶劑，也可以 用混合溶劑，但是發(fā)明人認(rèn)為與單一溶劑相比，混合溶劑并沒有額外的好處，反而使得溶劑 回收再利用將變得復(fù)雜甚至困難。單一溶劑優(yōu)選廉價(jià)的石油醚、環(huán)己烷、甲苯、二氯甲烷、三 氯甲烷、甲基叔丁基醚。2、研究發(fā)現(xiàn)在混合鹽的制備過程中，控制適當(dāng)?shù)臐饪s脫水的溫度和混合鹽中的水 份含量十分重要。溫度過低導(dǎo)致含水率過高，將可能導(dǎo)致后面的稀釋結(jié)晶失敗；溫度過高導(dǎo) 致含水率過低，也導(dǎo)致甲醇中的復(fù)分解(除去無機(jī)堿金屬鹽)不徹底，影響產(chǎn)品質(zhì)量；通過 控制濃縮溫度，可以有效控制水份。3、稀釋結(jié)晶的溶劑選擇也非常關(guān)鍵，雖然添加許多其它的溶劑也可以使磷霉素單 氨丁三醇鹽從甲醇溶液中結(jié)晶析出，但是本發(fā)明人認(rèn)為合適的溶劑應(yīng)該滿足幾個(gè)條件一 是不與甲醇形成共沸物，便于結(jié)晶母液中甲醇和稀釋溶劑的分離、再利用。二是溶劑的固有 毒性要小，應(yīng)該是二類溶劑。三是溶劑的沸點(diǎn)不應(yīng)過高，以便于產(chǎn)品的干燥，否則產(chǎn)品中的 殘留溶劑將成為問題。四是溶劑應(yīng)該具備溶解適量水份的能力，如果溶劑溶解水份的能力 太低，稀釋結(jié)晶過程中將出現(xiàn)分層或結(jié)塊。雖然可以使用本發(fā)明中提到的任何兩種或多種 溶劑的任意比例的混合物作為稀釋結(jié)晶的溶劑，但是與單一溶劑相比，并沒有額外的好處，反而使得溶劑回收再利用將變得復(fù)雜甚至困難。4、由于鹽酸和硝酸是一元酸，不能形成真正意義上的酸式鹽。因此本發(fā)明人將由 氨丁三醇和鹽酸或硝酸按照1 2摩爾比以及適量水配制而成溶液稱為“名義上的酸式鹽 酸鹽”或“名義上的酸式硝酸鹽”。5、雖然可以使用本發(fā)明中提到的任何兩種或三種氨丁三醇酸式無機(jī)酸鹽的任意 比例的混合物來制備混合鹽，但是與單一無機(jī)鹽相比，也沒有額外的好處，反而使得操作過 程變得復(fù)雜甚至困難。本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)方式為將左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽經(jīng)過兩步化學(xué)反應(yīng)制成磷霉素 單氨丁三醇鹽，包括下列步驟1、一種以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料合成左旋磷霉素單氨丁三醇鹽的方法， 包括下列步驟(1)制備磷霉素二堿金屬鹽水溶液將左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽與堿金屬氫氧化物水溶液反應(yīng)，使左旋苯乙胺游離， 有機(jī)溶劑萃取左旋苯乙胺，得到磷霉素二堿金屬鹽水溶液；上述步驟(1)中反應(yīng)溫度控制在30°C以下；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧 化鉀其中的一種；萃取所用有機(jī)溶劑選用沸點(diǎn)150°C以下的烴類、鹵代烴類、醚類中的任一 種。這些溶劑包括環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、庚烷、庚烷異構(gòu)體、辛 烷、辛烷異構(gòu)體、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，1-二氯 乙烷、1，1，1_三氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、 甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚。(2)制備混合鹽向磷霉素二堿金屬鹽水溶液中加入氨丁三醇酸式無機(jī)酸鹽水溶液，然后真空濃縮 脫水至干，得到混合鹽；上述步驟(2)中酸式無機(jī)酸鹽分別選自鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽其中的一 種；當(dāng)無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽或硝酸鹽時(shí)，所說的酸式無機(jī)酸鹽是由氨丁三醇和鹽酸或硝 酸按照1 2摩爾比以及適量水配制而成的名義上的酸式鹽酸鹽或酸式硝酸鹽；濃縮脫水 溫度不超過50°C。(3)制備磷霉素單氨丁三醇鹽向混合鹽中加入甲醇，溶解磷霉素單氨丁三醇鹽，過濾除去無機(jī)堿金屬鹽。濾液 中加入極性有機(jī)溶劑稀釋，使磷霉素單氨丁三醇鹽析出，過濾、干燥得到磷霉素單氨丁三醇
Τττ . ο上述步驟(3)中稀釋所用有機(jī)溶劑選自沸點(diǎn)在98-138 的、不與甲醇形成共沸 物的、含有4-5個(gè)碳原子的醇類或是含有5-6個(gè)碳原子的酯類溶劑其中的任一種。這些溶 劑包括正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、仲戊醇、叔戊醇、3-戊醇、2-甲 基-1- 丁醇、3-甲基-2- 丁醇、甲酸正丁酯、甲酸異丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸正 戊酯、甲酸異戊酯、甲酸仲戊酯、甲酸叔戊酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異 丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸異丙酯、正丁酯甲酯、正丁酸乙 酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、正戊酸甲酯、異戊酸甲酯、叔戊酸甲酯。
本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)原料價(jià)廉易得、毒性??；反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少；成本低、適 于工業(yè)化；不僅產(chǎn)生的三廢少，幾乎沒有廢水產(chǎn)生。為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面以實(shí)施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例一氨丁三醇酸式硫酸鹽法步驟(1)、制備左旋磷霉素二鈉鹽水溶液反應(yīng)瓶中加入0.2mol 30 %液堿、50ml水和IOOml甲苯，攪拌降溫到5 °C，加入 0. Imol左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽，待所有的固體消失，15°C以下攪拌30分鐘，靜止分層。取 水層，直接轉(zhuǎn)入下一步。步驟(2)、制備混合鹽向磷霉素二堿金屬鹽水溶液中加入0. Imol氨丁三醇酸式硫酸鹽(配制方法50ml 水中加入0. Imol氨丁三醇和0. Imol硫酸)，然后低溫濃縮脫水至干，得到混合鹽。濃縮溫 度不超過50°C。步驟(3)、制備磷霉素單氨丁三醇鹽向上步所得混合鹽中加入250ml甲醇，30_40°C攪拌1小時(shí)，過濾除去硫酸鈉。濾 液中加入250ml正丁醇，降溫冷卻到0°C以下，過濾，濾餅用50ml正丁醇/甲醇混合溶劑 (1 1V/V)洗滌，50°C以下真空干燥8小時(shí)，得到18g磷霉素單氨丁三醇鹽，收率約69%。實(shí)施例二 氨丁三醇酸式磷酸鹽法步驟(1)、制備左旋磷霉素二鉀鹽水溶液反應(yīng)瓶中加入0. 2mol氫氧化鉀、50ml水和IOOml甲基叔丁基醚，攪拌降溫到5°C， 加入0. Imol左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽，待所有的固體消失，15°C以下攪拌30分鐘，靜止分 層。取水層，直接轉(zhuǎn)入下一步。步驟(2)、制備混合鹽向磷霉素二鉀鹽水溶液中加入0. Imol氨丁三醇酸式磷酸鹽水溶液(配制方法 50ml水中加入0. Imol氨丁三醇和0. Imol磷酸)，然后低溫濃縮脫水至干，得到混合鹽。濃 縮溫度不超過45 °C。 步驟(3)、制備磷霉素單氨丁三醇鹽向上步所得混合鹽中加入250ml甲醇，30_40°C攪拌1小時(shí)，過濾除去磷酸氫二鈉 鹽。濾液中加入250ml甲酸正丁酯，降溫冷卻到10°C以下，過濾，濾餅用50ml甲酸正丁酯/ 甲醇混合溶劑(1 1V/V)洗滌，50°C以下真空干燥8小時(shí)，得到18.5g磷霉素單氨丁三醇 鹽，收率約71%。實(shí)施例三氨丁三醇酸式鹽酸鹽法步驟(1)、制備左旋磷霉素二鈉鹽水溶液反應(yīng)瓶中加入0. 2mol 30%液堿、50ml水和IOOml 二氯甲烷，攪拌降溫到5°C，加 入0. Imol左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽，待所有的固體消失，15°C以下攪拌30分鐘，靜止分層。 取水層，直接轉(zhuǎn)入下一步。步驟(2)、制備混合鹽向磷霉素二鈉鹽水溶液中加入0. Imol氨丁三醇酸式鹽酸鹽水溶液(配制方法取 4. Omol/L鹽酸50ml，加入0. Imol氨丁三醇，溶解即得)，然后低溫濃縮脫水至干，得到混合 鹽。濃縮溫度不超過50°C。
步驟(3)、制備磷霉素單氨丁三醇鹽向上步所得混合鹽中加入250ml甲醇，30_40°C攪拌1小時(shí)，過濾除去氯化鈉。濾 液中加入250ml異戊醇，降溫冷卻到10°C以下，過濾，濾餅用50ml異戊醇/甲醇混合溶劑 (1 1V/V)洗滌，50°C以下真空干燥8小時(shí)，得到17. 7g磷霉素單氨丁三醇鹽，收率約68%。實(shí)施例四氨丁三醇酸式硝酸鹽法步驟(1)、制備左旋磷霉素二鈉鹽水溶液反應(yīng)瓶中加入0. 2mol 30%液堿、50ml水和IOOml環(huán)己烷，攪拌降溫到5°C，加入 0. Imol左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽，待所有的固體消失，15°C以下攪拌30分鐘，靜止分層。取 水層，直接轉(zhuǎn)入下一步。步驟(2)、制備混合鹽向磷霉素二鈉鹽水溶液中加入0. Imol氨丁三醇酸式硝酸鹽水溶液(配制方法取 4. Omol/L硝酸50ml，加入0. Imol氨丁三醇，溶解即得)，然后低溫濃縮脫水至干，得到混合 鹽。濃縮溫度不超過50°C。步驟(3)、制備磷霉素單氨丁三醇鹽粗品向上步所得混合鹽中加入250ml甲醇，30_40°C攪拌1小時(shí)，過濾除去硝酸鈉。濾 液中加入250ml叔戊醇，降溫冷卻到10°C以下，過濾，濾餅用50ml叔戊醇/甲醇混合溶 劑(1 1V/V)洗滌，50°C以下真空干燥8小時(shí)，得到18. 2g磷霉素單氨丁三醇鹽，收率約 69. 9%。
權(quán)利要求
一種磷霉素單氨丁三醇鹽的制備新方法，包括下列步驟(1)制備磷霉素二堿金屬鹽水溶液將左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽與堿金屬氫氧化物水溶液反應(yīng)，使左旋苯乙胺游離，有機(jī)溶劑萃取左旋苯乙胺，得到磷霉素二堿金屬鹽水溶液；(2)制備混合鹽向磷霉素二堿金屬鹽水溶液中加入氨丁三醇酸式無機(jī)酸鹽水溶液，然后真空濃縮脫水至干，得到混合鹽；(3)制備磷霉素單氨丁三醇鹽向混合鹽中加入甲醇，溶解磷霉素單氨丁三醇鹽，過濾除去無機(jī)堿金屬鹽。濾液中加入極性有機(jī)溶劑稀釋，使磷霉素單氨丁三醇鹽析出，過濾、干燥得到磷霉素單氨丁三醇鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(1)中所說的堿金屬氫氧化物選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀其中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(1)中反應(yīng)溫度控制在30°C以下。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(1)中萃取所用的有機(jī)溶劑選用沸點(diǎn) 150°C以下的烴類、鹵代烴類、醚類中的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(2)中所說的酸式無機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、硝 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽其中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(2)中濃縮脫水溫度不超過50°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于當(dāng)步驟(2)中所說的無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽或硝酸 鹽時(shí)，所說的酸式無機(jī)酸鹽是由氨丁三醇和鹽酸或硝酸按照1 2摩爾比以及適量水配制 而成的名義上的酸式鹽酸鹽或酸式硝酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(3)所說的有機(jī)溶劑選自沸點(diǎn)在98-138°C 的、不與甲醇形成共沸物的、含有4-5個(gè)碳原子的醇類或是含有5-6個(gè)碳原子的酯類溶劑其 中的任一個(gè)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所說的烴類溶劑為環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、甲基 環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、庚烷、庚烷異構(gòu)體、辛烷、辛烷異構(gòu)體、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、乙苯； 所說的鹵代烴類溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、 二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯；所說的醚類為乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于所說的含有4-5個(gè)碳原子的醇類有機(jī)溶劑選 自正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、仲戊醇、叔戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁 醇、3-甲基-2- 丁醇；所說的含有5-6個(gè)碳原子的酯類有機(jī)溶劑選自甲酸正丁酯、甲酸異 丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸正戊酯、甲酸異戊酯、甲酸仲戊酯、甲酸叔戊酯、乙酸正 丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯、丙酸正丙 酯、丙酸異丙酯、正丁酯甲酯、正丁酸乙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、正戊酸甲酯、異戊酸甲 酯、叔戊酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種簡便、低成本的磷霉素單氨丁三醇鹽的制備新方法。具體是以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料，經(jīng)過堿金屬氫氧化物堿化除去右旋苯乙胺鹽，得到左旋磷霉素二堿金屬鹽水溶液，再加入氨丁三醇酸式無機(jī)鹽水溶液，低溫脫除水分，再在甲醇中進(jìn)行復(fù)分解鹽基交換，濾除堿金屬無機(jī)鹽，再向甲醇溶液中加入有機(jī)溶劑，使磷霉素單氨丁三醇鹽析出，過濾，干燥，得到磷霉素單氨丁三醇鹽。
文檔編號C07F9/655GK101928300SQ20091027240
公開日2010年12月29日 申請日期2009年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月19日
發(fā)明者易章國 申請人:湖北迅達(dá)藥業(yè)股份有限公司