積雪草酸氨丁三醇鹽晶型及其制備方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?01110164382. 8,申請日為2011年6月17日，發(fā)明名稱為"一 類積雪草酸氨丁三醇鹽晶型及其制備方法"專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A和B，及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 積雪草酸（2α，3β，23-三羥基脲-12-烯-28-酸），又稱亞細亞酸，最早由邦德蒙 斯等人從圣特納積雪草中分離得到，它的藥理作用十分廣泛，常用來治療燒傷或慢性潰瘍， 肺結(jié)核或麻風(fēng)病造成的皮膚變形，還對心血管疾病及肝中毒等有一定的療效。另外也有研 究顯示，積雪草酸具有抗抑郁、抗纖維化、抗菌、抗腫瘤和抗氧化等功效。
[0004] 雖然在積雪草酸分子結(jié)構(gòu)中有4個親水基團（3個醇羥基，1個羧基），但它的可濕 性比較差，幾乎不溶于水，其理化特性要求在配置適用于局部使用的制劑、尤其是親水性制 劑時需要使用獨特方法和特殊的賦形劑。另外，皮膚吸收主要是以經(jīng)表皮的方式（在細胞 內(nèi)和通過細胞）進行，并且主要通過有效組分對主要由角蛋白和水組成的角質(zhì)層的作用來 控制。因此，除了配置方面的問題外，積雪草酸在表皮水平上具有適當?shù)纳锢枚冗@個問 題也仍然未能得到解決。
[0005] 積雪草酸鹽是積雪草酸與醫(yī)學(xué)上可以接受的堿結(jié)合形成的質(zhì)子化鹽。積雪草酸鹽 的水溶性比積雪草酸要大，這就使得積雪草酸鹽的開發(fā)具有很重要的意義。
[0006] 目前已經(jīng)有專利報道的積雪草酸鹽有USPΝ. 3, 366, 669中公布的積雪草酸半琥?白 酸和半琥珀酸鹽以及積雪草酸的烷基氨基鏈烷醇鹽和二烷基氨基鏈烷醇鹽。CN1238330C中 公布了積雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、賴氨酸、氫氧化芐基三甲基胺、氫氧化四甲基 胺等鹽。W02009/089365中公布了積雪草酸的銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、碳酸鈉鹽、磷酸鈉鹽、三乙酸 氨基鹽和氨丁三醇鹽。
[0007] 上述化合物均可以用于制備局部用藥的水溶液。
[0008] 與積雪草酸游離酸和其他形式的積雪草酸鹽相比，積雪草酸氨丁三醇鹽的溶解性 較好。目前現(xiàn)有技術(shù)中的積雪草酸氨丁三醇鹽都是以半晶體（semi-crystal)或無定型的 狀態(tài)存在的，尚未有積雪草酸氨丁三醇鹽晶型的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了滿足制藥需要，而提供一類全新的、具有優(yōu)異 穩(wěn)定性的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型以及其制備方法。
[0010] 本發(fā)明提供了一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，其在使用輻射源為Cu-Kα的粉末 X射線衍射光譜中，在衍射角 2Θ= 5·98、6·87、9· 12、1(λ38、12·00、12·47、12·93、13·42、 14. 72、15. 10、17. 01 和 18. 14 度處有主峰；在 2θ= 3· 44、13. 87、15. 89、19. 04、19. 64、 20. 17、20· 94、21· 75、22· 56、23· 33、24· 18、26· 38、26· 98 和 27. 75 度處有次要峰，2Θ誤差范 圍為±0. 2。
[0011] 本發(fā)明還提供了所述積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的制備方法，其采用下述方案中 的任一種：
[0012] 方案一：其包括下述步驟：在攪拌條件下，將原料積雪草酸氨丁三醇鹽懸浮于有 機溶劑中制漿；分離出積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，干燥即可；其中，所述的有機溶劑為單 種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑；當所述有機溶劑為單種溶劑時，所述的溶劑為乙腈和 /或丁酮；當所述的有機溶劑為混合溶劑時，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶 劑，所述的醇類溶劑包括甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，所述的非醇類溶劑包括乙 腈、丙酮和丁酮中的一種或多種；所述非醇類溶劑與所述醇類溶劑的體積比為4:1以上。
[0013] 方案二：其包括下述步驟：將原料積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于有機溶劑中；除去 有機溶劑后得到積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，即可；其中，所述的有機溶劑為單種溶劑或兩 種以上溶劑的混合溶劑；當所述有機溶劑為單種溶劑時，所述的溶劑為乙酸乙酯和/或乙 酸丁酯；當所述的有機溶劑為混合溶劑時，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶劑， 所述的醇類溶劑包括甲醇和/或乙醇，所述的非醇類溶劑包括乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸 丁酯和丁酮中的一種或多種；所述醇類溶劑與非所述醇類溶劑的體積比為1:1~4:1。
[0014] 方案三：其包括下述步驟：將原料積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于醇類溶劑中；再滴 加積雪草酸氨丁三醇鹽的反溶劑得懸浮液；過濾得到的懸浮液，干燥濾餅；其中，所述的醇 類溶劑為甲醇和/或乙醇；所述的反溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈和丁酮中的一種或多 種。
[0015] 方案一中，所述有機溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽能夠充分溶解為準，較 佳地為50~ 100ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當所述的有機溶劑為混合溶劑時，所述的混合 溶劑較佳地為甲醇和乙腈、甲醇和丁酮，或異丙醇和乙腈。其中，乙腈和甲醇的體積比、丁酮 和甲醇的體積比，或乙腈和異丙醇的體積比較佳地為4:1以上，更佳地為4:1。所述的制漿 時間較佳地為24小時以上，更佳地為24~72小時。本發(fā)明中所述制漿的溫度可為本領(lǐng)域 常用的制漿溫度，較佳地為20~40°C。所述的分離可采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離方法進行，如 抽濾。所述的干燥可采用本領(lǐng)域各種常規(guī)的干燥方法進行，一般為常溫真空干燥。
[0016] 方案二中，所述有機溶劑的用量較佳地為40~100ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當 所述的有機溶劑為混合溶劑時，所述的混合溶劑較佳地為甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙腈、乙 醇和丁酮，或乙醇和乙酸丁酯。其中，甲醇和乙酸乙酯的體積比、甲醇和乙腈的體積比、乙醇 和丁酮的體積比，或乙醇和乙酸丁酯的體積比較佳地為1:1~4:1，更佳地為1: 1。較佳地， 所述的溶解可在攪拌條件下進行。本發(fā)明中對于所述溶解的溫度沒有特殊要求，只要積雪 草酸氨丁三醇鹽能夠溶解即可，優(yōu)選20~40°C。所述的除去有機溶劑的方法可為本領(lǐng)域中 各種常規(guī)的除去有機溶劑的方法，較佳地為在〇.05~0.IMP的壓力條件下蒸發(fā)，所述的蒸 發(fā)溫度較佳地為20~50 °C。
[0017] 方案三中，所述的醇類溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽能夠充分溶解為準， 較佳地為10~20ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當有機溶劑為甲醇時，所述的反溶劑較佳地 為乙酸乙酯或乙腈；當有機溶劑為乙醇時，所述的反溶劑較佳地為乙酸丁酯或丁酮。所述反 溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A能夠充分析出為準，所述反溶劑的用量為所述 醇類溶劑體積的1~4倍。本發(fā)明中對于所述溶解的溫度沒有特殊要求，只要積雪草酸氨 丁三醇鹽能夠溶解即可，優(yōu)選20~30°C。所述的干燥可采用本領(lǐng)域各種常規(guī)的干燥方法進 行，一般為常溫真空干燥。
[0018] 本發(fā)明提供了一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B，其在使用輻射源為Cu-Kα的粉末 X射線衍射光譜中，在衍射角2Θ= 3. 54、7. 05、10. 04、11. 88、13. 38、14. 29和15. 18度處有 主峰；在 2θ= 9· 28、9· 59、12· 43、16· 68、17· 03、17· 57、18· 16、18· 91、19· 24、20· 07、20· 68、 22. 46、24· 84、25· 20、26· 86、27· 73、28· 30、28· 85、30· 43、30· 83 和 33. 93 度處有次要峰，2Θ 值誤差范圍為±0.2。
[0019] 本發(fā)明還提供了所述積雪草酸氨丁三醇鹽晶型Β的制備方法，其包括下述步驟： 在攪拌條件下，將原料積雪草酸氨丁三醇鹽懸浮于有機溶劑中制漿；分離得積雪草酸氨丁 三醇鹽晶型Β，干燥即可；其中，所述的有機溶劑為單種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑， 當所述有機溶劑為單種溶劑時，所述的溶劑為丙酮；當所述的有機溶劑為混合溶劑時，所述 的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶劑，所述的醇類溶劑包括正丁醇和/或正丙醇，所 述的非醇類溶劑包括乙腈、丙酮和丁酮中的一種或多種。
[0020] 其中，所述有機溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽能夠充分溶解為準，較佳地 為40~60ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當所述的有機溶劑為混合溶劑時，所述混合溶劑中所 述非醇類溶劑與所述醇類溶劑的體積比較佳地為4:1以上。所述的混合溶劑較佳地為丙酮 和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇，此時丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正 丙醇的體積比較佳地為4:1以上。所述制漿的時間較佳地為24小時以上，更佳地為24~ 72小時；所述制漿的溫度較佳地為20~40°C。所述的分離可采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離方法 進行，如抽濾。所述的干燥可采用本領(lǐng)域各種常規(guī)的干燥方法進行，一般為常溫真空干燥。
[0021] 本發(fā)明中，所述的原料積雪草酸氨丁三醇鹽可選用無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽 或者積雪草酸氨丁三醇鹽的半晶體。其中所述的無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽可根據(jù)專利 CN201110069862. 6進行制備，具體由下述方法制得：（1)在加熱條件下將積雪草酸溶解于 有機溶劑中，加熱溫度為所述有機溶劑的回流溫度；（2)在50~100°C下與氨丁三醇混合； (3)在50~100°C下，攪拌并進行成鹽反應(yīng)0. 5~9小時，去除有機溶劑即可；其中，所述積 雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比為0.8 :1~1 :1. 5 ;步驟（1)中，所述的有機溶劑為醇類溶 劑，更佳地為碳原子數(shù)1~5的飽和一元醇和碳原子數(shù)7~8的芳香醇中的一種或多種，再 更佳地為甲醇、無水乙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一種或多種，最佳 地為甲醇、無水乙醇以及異丙醇中的一種或多種；所述有機溶劑的用量一般為50~150ml/ g積雪草酸。所述的積雪草酸氨丁三醇鹽的半晶體可根據(jù)專利W02009/089365中0074段的 記載制備。
[0022] 本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上任意組合，即可得本發(fā) 明各較佳實例。
[0023] 本發(fā)明中，所用試劑和原料均市售可得。
[0024] 本發(fā)明的積極進步效果在于：
[0025] 1、本發(fā)明提供了兩種新的積雪草酸氨丁三醇鹽的晶型，它們相對于無定型的積雪 草酸氨丁三醇鹽以及半晶體的積雪草酸氨丁三醇鹽具有更好的穩(wěn)定性，能夠更好地滿足制 藥的需要。
[0026] 2、本發(fā)明的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型的制備方法操作簡單，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0027] 圖1是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的PXRD圖譜。
[0028] 圖2是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B的PXRD圖譜。
[0029] 圖3是半晶體的積雪草酸氨丁三醇鹽的PXRD圖譜。
[0030] 圖4是無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽的PXRD圖譜
[0031] 圖5是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的DSC圖譜。
[0032] 圖6是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B的DSC圖譜。
【具體實施方式】
[0033] 下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
[0034] 下述實施例中積雪草酸氨丁三醇鹽的半晶體根據(jù)專利W02009/089365中0074段 的記載制備。
[0035] 無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的具體制備方法為：將lg(2. 046mmol)積雪草酸在室 溫下與l〇〇ml的無水乙醇混合，加熱到60°C至完全溶解，向其中加入0. 31g(2. 559mmol)氨 丁三醇，在該溫度下攪拌0. 5h后得到澄清溶液，在60°C下常壓蒸發(fā)除去溶劑，將產(chǎn)品放入 50°