專利名稱：一類積雪草酸氨丁三醇鹽晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A和B，及其制備方法。
背景技術(shù)：
積雪草酸(2α，3β，23_三羥基脲-12-烯-28-酸)，又稱亞細(xì)亞酸，最早由邦德蒙斯等人從圣特納積雪草中分離得到，它的藥理作用十分廣泛，常用來治療燒傷或慢性潰瘍，肺結(jié)核或麻風(fēng)病造成的皮膚變形，還對(duì)心血管疾病及肝中毒等有一定的療效。另外也有研究顯示，積雪草酸具有抗抑郁、抗纖維化、抗菌、抗腫瘤和抗氧化等功效。雖然在積雪草酸分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)親水基團(tuán)(3個(gè)醇羥基，I個(gè)羧基)，但它的可濕性比較差，幾乎不溶于水，其理化特性要求在配置適用于局部使用的制劑、尤其是親水性制劑時(shí)需要使用獨(dú)特方法和特殊的賦形劑。另外，皮膚吸收主要是以經(jīng)表皮的方式(在細(xì)胞內(nèi)和通過細(xì)胞)進(jìn)行，并且主要通過有效組分對(duì)主要由角蛋白和水組成的角質(zhì)層的作用來 控制。因此，除了配置方面的問題外，積雪草酸在表皮水平上具有適當(dāng)?shù)纳锢枚冗@個(gè)問題也仍然未能得到解決。積雪草酸鹽是積雪草酸與醫(yī)學(xué)上可以接受的堿結(jié)合形成的質(zhì)子化鹽。積雪草酸鹽的水溶性比積雪草酸要大，這就使得積雪草酸鹽的開發(fā)具有很重要的意義。目前已經(jīng)有專利報(bào)道的積雪草酸鹽有USP N. 3，366，669中公布的積雪草酸半琥珀酸和半琥珀酸鹽以及積雪草酸的烷基氨基鏈烷醇鹽和二烷基氨基鏈烷醇鹽。CN1238330C中公布了積雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、賴氨酸、氫氧化芐基三甲基胺、氫氧化四甲基胺等鹽。W02009/089365中公布了積雪草酸的銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、碳酸鈉鹽、磷酸鈉鹽、三乙酸氨基鹽和氨丁三醇鹽。上述化合物均可以用于制備局部用藥的水溶液。與積雪草酸游離酸和其他形式的積雪草酸鹽相比，積雪草酸氨丁三醇鹽的溶解性較好。目前現(xiàn)有技術(shù)中的積雪草酸氨丁三醇鹽都是以半晶體(semi-crystal)或無定型的狀態(tài)存在的，尚未有積雪草酸氨丁三醇鹽晶型的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了滿足制藥需要，而提供一類全新的、具有優(yōu)異穩(wěn)定性的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型以及其制備方法。本發(fā)明提供了一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，其在使用輻射源為Cu-Ka的粉末X 射線衍射光譜中，在衍射角 2 Θ = 5. 98,6. 87,9. 12、10. 38、12. 00、12. 47、12. 93、13. 42、14. 72,15. 10,17. 01 和 18. 14 度處有主峰；在 2 Θ = 3. 44,13. 87,15. 89,19. 04,19. 64、20. 17,20. 94,21. 75,22. 56,23. 33,24. 18,26. 38,26. 98 和 27. 75 度處有次要峰，2 Θ 誤差范圍為±0. 2。本發(fā)明還提供了所述積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的制備方法，其采用下述方案中的任一種
方案一其包括下述步驟在攪拌條件下，將原料積雪草酸氨丁三醇鹽懸浮于有機(jī)溶劑中制漿；分離出積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，干燥即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為單種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶剤；當(dāng)所述有機(jī)溶劑為單種溶劑時(shí)，所述的溶劑為こ腈和/或丁酮；當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶齊U，所述的醇類溶劑包括甲醇、こ醇和異丙醇中的ー種或多種，所述的非醇類溶劑包括こ腈、丙酮和丁酮中的ー種或多種；所述非醇類溶劑與所述醇類溶劑的體積比為4 I以上。方案ニ 其包括下述步驟將原料積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于有機(jī)溶劑中；除去有機(jī)溶劑后得到積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為單種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑；當(dāng)所述有機(jī)溶劑為單種溶劑時(shí)，所述的溶劑為こ酸こ酯和/或こ酸丁酯；當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶剤，所述的醇類溶劑包括甲醇和/或こ醇，所述的非醇類溶劑包括こ腈、丙酮、こ酸こ酷、こ酸丁酯和丁酮中的ー種或多種；所述醇類溶劑與非所述醇類溶劑的體積比為I : I 4 : I。方案三其包括下述步驟將原料積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于醇類溶劑中；再滴 加積雪草酸氨丁三醇鹽的反溶劑得懸浮液；過濾得到的懸浮液，干燥濾餅；其中，所述的醇類溶劑為甲醇和/或こ醇；所述的反溶劑為こ酸こ酷、こ酸丁酷、こ腈和丁酮中的一種或多種。方案一中，所述有機(jī)溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽能夠充分溶解為準(zhǔn)，較佳地為50 100ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑較佳地為甲醇和こ腈、甲醇和丁酮，或異丙醇和こ腈。其中，こ腈和甲醇的體積比、丁酮和甲醇的體積比，或こ腈和異丙醇的體積比較佳地為4 I以上，更佳地為4 I。所述的制漿時(shí)間較佳地為24小時(shí)以上，更佳地為24 72小吋。本發(fā)明中所述制漿的溫度可為本領(lǐng)域常用的制漿溫度，較佳地為20 40°C。所述的分離可采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離方法進(jìn)行，如抽濾。所述的干燥可采用本領(lǐng)域各種常規(guī)的干燥方法進(jìn)行，一般為常溫真空干燥。方案ニ中，所述有機(jī)溶劑的用量較佳地為40 100ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑較佳地為甲醇和こ酸こ酷、甲醇和こ腈、こ醇和丁酮，或こ醇和こ酸丁酷。其中，甲醇和こ酸こ酯的體積比、甲醇和こ腈的體積比、こ醇和丁酮的體積比，或こ醇和こ酸丁酯的體積比較佳地為I : I 4 : 1，更佳地為I : I。較佳地，所述的溶解可在攪拌條件下進(jìn)行。本發(fā)明中對(duì)于所述溶解的溫度沒有特殊要求，只要積雪草酸氨丁三醇鹽能夠溶解即可，優(yōu)選20 40°C。所述的除去有機(jī)溶劑的方法可為本領(lǐng)域中各種常規(guī)的除去有機(jī)溶劑的方法，較佳地為在O. 05 O. IMP的壓カ條件下蒸發(fā)，所述的蒸發(fā)溫度較佳地為20 50°C。方案三中，所述的醇類溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽能夠充分溶解為準(zhǔn)，較佳地為10 20ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當(dāng)有機(jī)溶劑為甲醇時(shí)，所述的反溶劑較佳地為こ酸こ酯或こ臆；當(dāng)有機(jī)溶劑為こ醇時(shí)，所述的反溶劑較佳地為こ酸丁酯或丁酮。所述反溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A能夠充分析出為準(zhǔn)，所述反溶劑的用量為所述醇類溶劑體積的I 4倍。本發(fā)明中對(duì)于所述溶解的溫度沒有特殊要求，只要積雪草酸氨丁三醇鹽能夠溶解即可，優(yōu)選20 30°C。所述的干燥可采用本領(lǐng)域各種常規(guī)的干燥方法進(jìn)行，一般為常溫真空干燥。本發(fā)明提供了一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B，其在使用輻射源為Cu-Ka的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2 0 = 3. 54,7. 05、10. 04、11. 88、13. 38、14. 29和15. 18度處有主峰;在2 Θ = 9. 28,9. 59,12. 43,16. 68,17. 03,17. 57,18. 16,18. 91,19. 24,20. 07,20. 68、22. 46,24. 84,25. 20,26. 86,27. 73,28. 30,28. 85,30. 43,30. 83 和 33. 93 度處有次要峰，2 Θ
值誤差范圍為±0. 2。本發(fā)明還提供了所述積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B的制備方法，其包括下述步驟在攪拌條件下，將原料積雪草酸氨丁三醇鹽懸浮于有機(jī)溶劑中制漿；分離得積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B，干燥即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為單種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑，當(dāng)所述有機(jī)溶劑為單種溶劑時(shí)，所述的溶劑為丙酮；當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶劑，所述的醇類溶劑包括正丁醇和/或正丙醇，所 述的非醇類溶劑包括乙腈、丙酮和丁酮中的一種或多種。其中，所述有機(jī)溶劑的用量以使積雪草酸氨丁三醇鹽能夠充分溶解為準(zhǔn)，較佳地為40 60ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽。當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述混合溶劑中所述非醇類溶劑與所述醇類溶劑的體積比較佳地為4I以上。所述的混合溶劑較佳地為丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇，此時(shí)丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇的體積比較佳地為4 I以上。所述制漿的時(shí)間較佳地為24小時(shí)以上，更佳地為24 72小時(shí)；所述制漿的溫度較佳地為20 40°C。所述的分離可采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離方法進(jìn)行，如抽濾。所述的干燥可采用本領(lǐng)域各種常規(guī)的干燥方法進(jìn)行，一般為常溫真空干燥。本發(fā)明中，所述的原料積雪草酸氨丁三醇鹽可選用無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽或者積雪草酸氨丁三醇鹽的半晶體。其中所述的無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽可根據(jù)專利CN 201110069862. 6進(jìn)行制備，具體由下述方法制得(I)在加熱條件下將積雪草酸溶解于有機(jī)溶劑中，加熱溫度為所述有機(jī)溶劑的回流溫度；(2)在50 100°C下與氨丁三醇混合；(3)在50 100°C下，攪拌并進(jìn)行成鹽反應(yīng)O. 5 9小時(shí)，去除有機(jī)溶劑即可；其中，所述積雪草酸與所述氨丁三醇的摩爾比為O. 8 I I : 1.5 ;步驟(I)中，所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑,更佳地為碳原子數(shù)I 5的飽和一元醇和碳原子數(shù)7 8的芳香醇中的一種或多種，再更佳地為甲醇、無水乙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一種或多種，最佳地為甲醇、無水乙醇以及異丙醇中的一種或多種；所述有機(jī)溶劑的用量一般為50 150ml/g積雪草酸。所述的積雪草酸氨丁三醇鹽的半晶體可根據(jù)專利W02009/089365中0074段的記載制備。本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實(shí)例。本發(fā)明中，所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于I、本發(fā)明提供了兩種新的積雪草酸氨丁三醇鹽的晶型，它們相對(duì)于無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽以及半晶體的積雪草酸氨丁三醇鹽具有更好的穩(wěn)定性，能夠更好地滿足制藥的需要。2、本發(fā)明的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型的制備方法操作簡(jiǎn)單，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


圖I是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的PXRD圖譜。圖2是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B的PXRD圖譜。圖3是半晶體的積雪草酸氨丁三醇鹽的PXRD圖譜。圖4是無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽的PXRD圖譜圖5是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的DSC圖譜。圖6是積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B的DSC圖譜。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)ー步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。 下述實(shí)施例中積雪草酸氨丁三醇鹽的半晶體根據(jù)專利W02009/089365中0074段的記載制備。無定型積雪草酸氨丁三醇鹽的具體制備方法為將Ig (2. 046mmol)積雪草酸在室溫下與IOOml的無水こ醇混合,加熱到60°C至完全溶解，向其中加入O. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在該溫度下攪拌O. 5h后得到澄清溶液，在60°C下常壓蒸發(fā)除去溶剤，將產(chǎn)品放入50°C的真空干燥箱中進(jìn)行干燥，得到無定型積雪草酸氨丁三醇鹽。實(shí)施例1-15積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的制備實(shí)施例I將Ig無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，20°C下向其中加入IOOmlこ腈，開啟攪拌72h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例2將Ig無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，20°C下向其中加入IOOml丁酮，開啟攪拌72h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例3將2g無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，30°C下向其中80mlこ腈和20ml甲醇的混合液，開啟攪拌72h，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例4將2g半晶體積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，40°C下向其中加入80mlこ腈和20ml異丙醇的混合液，開啟攪拌48h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例5將2g無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，30°C下向其中加入80ml丁酮和20ml甲醇的混合液，開啟攪拌72h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例6將2g無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，40°C下向其中加入80mlこ腈和20ml甲醇的混合液，開啟攪拌24h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例7將2g半晶體積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，40°C下向其中加入40ml甲醇和40ml乙酸乙酯的混合液，開啟攪拌使溶質(zhì)在40°C下溶解，在O. OSMPa的壓力下蒸發(fā)除去溶劑，得到的固體經(jīng)干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例8將2g無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，20°C下向其中加入40ml甲醇和40ml乙腈的混合液，開啟攪拌使溶質(zhì)在20°C下溶解，在O. 05MPa的壓力下蒸發(fā)除去溶劑，得到的固體經(jīng)干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例9
將2g半晶體積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，40°C下向其中加入40ml乙醇和40ml 丁酮的混合液，開啟攪拌使溶質(zhì)在40°C下溶解，在O. 05MPa的壓力下蒸發(fā)除去溶劑，得到的固體經(jīng)干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例10將3g無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，30°C下向其中加入80ml乙醇和80ml乙酸丁酯的混合液，開啟攪拌使溶質(zhì)在30°C下溶解，在O. 05MPa的壓力下蒸發(fā)除去溶劑，得到的固體經(jīng)干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例11將Ig半晶體積雪草酸氨丁三醇鹽放于帶攪拌的容器中，50°C下向其中加入IOOml乙酸乙酯的混合液，開啟攪拌使溶質(zhì)在50°C下溶解，在O. 05MPa的壓力下蒸發(fā)除去溶劑，得到的固體經(jīng)干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例12室溫下，將Ig無定型積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于20ml甲醇中，在攪拌條件下向其中滴加入乙酸乙酯20ml，析出固體，過濾，將濾餅干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A0實(shí)施例13室溫下，將Ig半晶體積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于20ml甲醇中，在攪拌條件下向其中滴加入乙腈60ml，析出固體，過濾，將濾餅干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例14室溫下，將Ig無定型積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于20ml乙醇中，在攪拌條件下向其中滴加入乙酸丁酯40ml，析出固體，過濾，將濾餅干燥后檢其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A0實(shí)施例15室溫下，將Ig無定型積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于20ml乙醇中，在攪拌條件下向其中滴加入丁酮80ml，析出固體，過濾，將濾餅干燥后檢測(cè)其為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A。實(shí)施例16-19積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B的制備實(shí)施例16將2g半晶體積雪草酸氨丁三醇鹽放入帶攪拌的容器中，40°C下向其中加入80ml乙腈和20ml正丙醇的混合液，開啟攪拌24h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B。實(shí)施例17將2g無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放入帶攪拌的容器中，30°C下向其中加入80ml丙酮和20ml正丁醇的混合液，開啟攪拌72h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B。實(shí)施例18將2g半晶體積雪草酸氨丁三醇鹽放入帶攪拌的容器中，20°C下向其中加入80ml丁酮和20ml正丙醇的混合液，開啟攪拌72h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B。實(shí)施例19將Ig無定型積雪草酸氨丁三醇鹽放入帶攪拌的容器中，40°C下向其中加入IOOml丙酮，開啟攪拌72h后，將懸浮液抽濾，將濾餅干燥，經(jīng)檢測(cè)，該產(chǎn)品為積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B。效果實(shí)施例I對(duì)實(shí)施例1-15中積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A、實(shí)施例16-19中積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B、半晶體的積雪草酸氨丁三醇鹽以及無定型的積雪草酸氨丁三醇鹽分別進(jìn)行粉末X射線衍射，輻射源為Cu-K α，光譜圖分別見圖I-圖4，晶型A和晶型B的具體峰值見表I、2。表I積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的PXRD特征峰
權(quán)利要求
1.一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，其在使用輻射源為Cu-K a的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角 2 9 = 5. 98,6. 87,9. 12,10. 38,12. 00,12. 47,12. 93,13. 42,14. 72,15. 10、17.01 和 18. 14 度處有主峰；在 2 0 = 3. 44,13. 87,15. 89,19. 04,19. 64,20. 17,20. 94、21.75,22. 56,23. 33,24. 18,26. 38,26. 98 和 27. 75 度處有次要峰，2 0 誤差范圍為 ±0. 2。
2.如權(quán)利要求I所述的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，其特征在于，其熔點(diǎn)為1620C ±5°C。
3.如權(quán)利要求I或2所述的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A的制備方法，其采用下述方案中的任一種 方案一其包括下述步驟在攪拌條件下，將原料積雪草酸氨丁三醇鹽懸浮于有機(jī)溶劑中制漿；分離出積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，干燥即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為單種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑；當(dāng)所述有機(jī)溶劑為單種溶劑時(shí)，所述的溶劑為乙腈和/或丁酮；當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶劑，所述的醇類溶劑包括甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，所述的非醇類溶劑包括乙腈、丙酮和丁酮中的一種或多種；所述非醇類溶劑與所述醇類溶劑的體積比為4 : I以上； 方案二 其包括下述步驟將原料積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于有機(jī)溶劑中；除去有機(jī)溶劑后得到積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為單種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑；當(dāng)所述有機(jī)溶劑為單種溶劑時(shí)，所述的溶劑為乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶劑，所述的醇類溶劑包括甲醇和/或乙醇，所述的非醇類溶劑包括乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和丁酮中的一種或多種；所述醇類溶劑與所述非醇類溶劑的體積比為I : I 4 : I ； 方案三其包括下述步驟將原料積雪草酸氨丁三醇鹽溶解于醇類溶劑中；再滴加積雪草酸氨丁三醇鹽的反溶劑得懸浮液；過濾得到的懸浮液，干燥濾餅；其中，所述的醇類溶劑包括甲醇和/或乙醇；所述的反溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈和丁酮中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于 方案一中，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑為甲醇和乙腈、甲醇和丁酮，或異丙醇和乙臆； 方案二中，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑為甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙腈、乙醇和丁酮，或乙醇和乙酸丁酯； 方案三中，當(dāng)醇類溶劑為甲醇時(shí)，所述的反溶劑為乙酸乙酯或乙腈；當(dāng)醇類溶劑為乙醇時(shí)，所述的反溶劑為乙酸丁酯或丁酮。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于 方案一中，乙腈和甲醇的體積比、丁酮和甲醇的體積比，或乙腈和異丙醇的體積比為4:I以上； 方案二中，甲醇和乙酸乙酯的體積比、甲醇和乙腈的體積比、乙醇和丁酮的體積比，或乙醇和乙酸丁酯的體積比為I:I 4:I; 方案三中，所述反溶劑的用量為所述醇類溶劑體積的I 4倍。
6.如權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)所述的制備方法,其特征在于 方案一中，所述有機(jī)溶劑的用量為50 100ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽；所述制漿的時(shí)間為24小時(shí)以上，較佳地為24 72小時(shí)；所述制漿的溫度為20 40°C;所述的分離為抽濾；所述的干燥為常溫真空干燥； 方案二中，所述有機(jī)溶劑的用量為40 100ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽；所述溶解的溫度為20 40°C ;所述的除去有機(jī)溶劑的方法為在0. 05 0. IMP的壓力條件下蒸發(fā)，所述蒸發(fā)的溫度較佳地為20 50°C ; 方案三中，所述醇類溶劑的用量為10 20ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽；所述溶解的溫度為20 30°C ;所述的干燥為真空常壓干燥。
7.一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B，其在使用輻射源為Cu-K a的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角 2 9 = 3. 54,7. 05,10. 04,11. 88,13. 38,14. 29 和 15. 18 度處有主峰;在 2 0 =9.28,9. 59,12. 43,16. 68,17. 03,17. 57,18. 16,18. 91,19. 24,20. 07,20. 68,22. 46,24. 84、25.20,26. 86,27. 73,28. 30,28. 85,30. 43,30. 83 和 33. 93 度處有次要峰，2 0 值誤差范圍為±0. 2。
8.如權(quán)利要求7所述的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B，其特征在于，其熔點(diǎn)為153。?！?。。。
9.如權(quán)利要求7或8所述的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B的制備方法，其包括下述步驟在攪拌條件下，將原料積雪草酸氨丁三醇鹽懸浮于有機(jī)溶劑中制漿；分離得積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B，干燥即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為單種溶劑或兩種以上溶劑的混合溶劑，當(dāng)所述有機(jī)溶劑為單種溶劑時(shí)，所述的溶劑為丙酮；當(dāng)所述的有機(jī)溶劑為混合溶劑時(shí)，所述的混合溶劑包括醇類溶劑以及非醇類溶劑，所述的醇類溶劑包括正丁醇和/或正丙醇，所述的非醇類溶劑包括乙腈、丙酮和丁酮中的一種或多種；所述非醇類溶劑與所述醇類溶劑的體積比較佳地為4I以上。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑的用量為40 60ml/g積雪草酸氨丁三醇鹽；所述的混合溶劑為丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇，此時(shí)丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇的體積比較佳地為4 I以上；所述制漿的時(shí)間為24小時(shí)以上，較佳地為24 72小時(shí)；所述制漿的溫度為20 40°C;所述的分離為抽濾；所述的干燥為常溫真空干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A，其在衍射角2θ＝5.98、6.87、9.12、10.38、12.00、12.47、12.93、13.42、14.72、15.10、17.01和18.14度處有主峰；在2θ＝3.44、13.87、15.89、19.04、19.64、20.17、20.94、21.75、22.56、23.33、24.18、26.38、26.98和27.75度處有次要峰。本發(fā)明還公開了一種積雪草酸氨丁三醇鹽晶型B，其在衍射角2θ＝3.54、7.05、10.04、11.88、13.38、14.29和15.18度處有主峰；在2θ＝9.28、9.59、12.43、16.68、17.03、17.57、18.16、18.91、19.24、20.07、20.68、22.46、24.84、25.20、26.86、27.73、28.30、28.85、30.43、30.83和33.93度處有次要峰。本發(fā)明還公開了所述晶型A和B的制備方法。本發(fā)明的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型A和B是一類全新的、具有優(yōu)異穩(wěn)定性的積雪草酸氨丁三醇鹽晶型，本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、易于實(shí)現(xiàn)。
文檔編號(hào)C07C213/10GK102827237SQ20111016438
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者任國(guó)賓, 劉 英, 陳金瑤, 黃曉玲, 齊明輝, 劉珉宇, 張瑱, 肖璘, 吳學(xué)軍, 鄧軼方, 陳仁海, 湯生榮, 劉全海 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院, 黑龍江紅豆杉藥業(yè)有限責(zé)任公司