專利名稱：一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方法。
背景技術(shù)：
積雪草Ce"W/a咖'加^ (L. ) Urban為傘形科積雪草屬植物，在許多國(guó) 家和地區(qū)傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用有悠久的歷史，我國(guó)中醫(yī)中藥對(duì)積雪草的內(nèi)服 和外用已有兩千年的歷史。積雪草味苦、辛，性寒，歸肝、脾、腎、胃經(jīng)。古 藥典記載主要用于治療濕熱黃疸、中暑腹瀉、砂淋血淋、癰腫瘡毒、跌打損傷 等病癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究和應(yīng)用表明，積雪草可用于治療抑郁癥、皮膚創(chuàng)傷、 胃潰瘍、傳染性肝炎、皮膚病和流行性腦脊髓膜炎等。
積雪草的藥理作用同它的化學(xué)成分是密不可分的。積雪草的化學(xué)成分十分 復(fù)雜，其主要成分有三萜類、多炔烯烴類、黃酮類和揮發(fā)油類等。此外，積雪 草中還含有氯原酸、內(nèi)消旋肌醇、黃酮醇、脂肪酸、天胡荽堿、甾醇、蠟、葉 綠素、烴類、木脂素類、糖、鞣質(zhì)和多元酚類等成分。積雪草的化學(xué)成分中， 三砲類皂苷及其皂苷元是研究的最早、生物學(xué)活性研究較深入的一大類組分， 其中羥基積雪草苷、羥基積雪草酸是其重要的活性成分。
羥基積雪草苷 (Madecassoside， 又稱 0-6-Deoxy-alpha-L-mannopyranosyl-( 1.4)-0-beta-D-glucopyranosyl-( 1.6)-beta-D-gl ucopyranosyl (2alpha,3beta,4alpha，6beta)-2,3,6,23- tetrahydroxyurs-12-en-28-oate， CASNo.:34540-22-2)，白色針狀結(jié)晶，分子式為C48H7802o，分子量為975.12， 口感微苦，熔點(diǎn)220 223"C，羥基積雪草苷在水中極微溶解，溶于乙醇和吡啶。 羥基積雪草酸(Madecassic acid ，又名 Brahmic acid; 8， 10， 11 -trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,2，6a，6b，9， 12a-hexamethyl-2,3，4，5，6，6a，7,8，8 a， 10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1 H-picene-4a-carboxylic acid ， CAS No.:18449-41-7)是白色針狀結(jié)晶，無(wú)臭，味苦，分子式為C3()H4806，分子量為 504.70，熔點(diǎn)265 268匸，羥基積雪草酸不溶于水，溶于乙醇。羥基積雪草苷和 羥基積雪草酸結(jié)構(gòu)上屬于烏蘇烷型的五環(huán)三萜類，其結(jié)構(gòu)式分別如下<formula>formula see original document page 4</formula>
基積雪草苷的結(jié)構(gòu)式
羥基積雪草酸的結(jié)構(gòu)式
研究表明，羥基積雪草酸具有抗抑郁、抗菌和抗氧化等功效，并對(duì)高血壓 有一定的治療作用。而且，從羥基積雪草酸出發(fā)，通過(guò)半合成可以制備出一系 列羥基積雪草酸衍生物，如專利CN1347398所述，獲得了部分羥基積雪草酸E 環(huán)17位羧基上的羥基積雪草酸鹽的衍生物，發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品的抗抑郁效果不同程 度的增加。另外，這些衍生物還可用于治療紅斑、燒傷、皮膚營(yíng)養(yǎng)疾病等的藥 物組合物和治療發(fā)炎的化妝品組合物，從而克服了羥基積雪草苷制劑穩(wěn)定性不 足的缺點(diǎn)，有效地提高了羥基積雪草酸的生物利用度，為積雪草相關(guān)新藥的開(kāi) 發(fā)提供了廣闊的前景。因此，羥基積雪草酸的制備對(duì)更好地利用積雪草資源具 有重要的意義。
目前，羥基積雪草酸制備方法主要是從積雪草原草中直接提取，經(jīng)過(guò)繁瑣 的萃取、層析、結(jié)晶等分離純化過(guò)程而獲得，較為費(fèi)時(shí)費(fèi)力。資料表明，積雪 草中的羥基積雪草酸含量明顯低于羥基積雪草苷的含量，從積雪草中直接獲得 的羥基積雪草酸的量相對(duì)較少；此外羥基積雪草苷較易水解，因此從羥基積雪 草苷出發(fā)進(jìn)行水解而獲得羥基積雪草酸是一種有效的途徑。
本發(fā)明擬在無(wú)機(jī)酸的水溶液中水解羥基積雪草苷結(jié)合結(jié)晶工藝制備羥基積 雪草酸。本發(fā)明羥基積雪草酸產(chǎn)品收率和純度高，產(chǎn)品可用作原料藥或羥基積
雪草酸衍生物的制備；同時(shí)該方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、所需投資少、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè) 化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種羥基積雪草苷酸水解制備 羥基積雪草酸的方法。 方法的步驟如下-
1)在有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中加入羥基積雪草苷原料，在 45 8(TC下水解l 24h;2) 水解液減壓濃縮除去有機(jī)溶劑I，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物；
3) 沉淀物晾干后加入有機(jī)溶劑n溶解、過(guò)濾，濾液加入水結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾后 得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得羥基積雪草酸產(chǎn)品。
其中步驟1)中的有機(jī)溶劑I為甲醇或乙醇，有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合 溶液中有機(jī)溶劑I的體積百分比為10 90%;步驟l)中的無(wú)機(jī)酸為鹽酸或硫酸， 有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中無(wú)機(jī)酸的濃度為0.1~2.0 N;步驟l)中的 水解溫度為45 80°C，其中較佳溫度為55~78°C;步驟l)中的水解時(shí)間為l~24h， 其中較佳水解時(shí)間為2 15h;步驟3)中的有機(jī)溶劑II為甲醇或乙醇，有機(jī)溶劑 II的用量為5 30 mL/g沉淀物(經(jīng)晾干后稱量)；步驟3)中的水的用量為有機(jī)溶 劑II體積的8 16倍。
本發(fā)明步驟l)中有機(jī)溶劑I的作用是增加羥基積雪草苷原料的溶解度，羥基 積雪草苷原料加入到有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中宜形成均相溶液，若 有沉淀，需要過(guò)濾掉。水解反應(yīng)和水解液減壓濃縮除去有機(jī)溶劑I過(guò)程中產(chǎn)生沉 淀屬于正?，F(xiàn)象。
本發(fā)明羥基積雪草酸產(chǎn)品收率和純度高(羥基積雪草酸質(zhì)量含量^卯％)， 產(chǎn)品可用作原料藥或羥基積雪草酸衍生物的制備；同時(shí)該方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、 所需投資少、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。


附圖是羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的工藝流程簡(jiǎn)圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所使用的羥基積雪草苷原料購(gòu)自廣西昌洲天然藥業(yè)有限公司，經(jīng)檢 測(cè)羥基積雪草苷的質(zhì)量含量為90.1%。
羥基積雪草苷和羥基積雪草酸含量采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定，采 用外標(biāo)法定量。采用AgilentllOO液相色譜分析系統(tǒng)，分析條件如下EclipseXDB —C18反相柱(04.6mm x 250mm， 5pm, Agilent);采用梯度洗脫，流速0.6 mL/min; 柱溫為35'C;檢測(cè)波長(zhǎng)210mn。
表1 HPLC法測(cè)定羥基積雪草苷和羥基積雪草酸的流動(dòng)相梯度 時(shí)間(min)乙腈 水 醋酸水溶液(0.3%)
010855
385535
455535
5510855以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的工藝方法作進(jìn)一步的說(shuō)明。本發(fā)明的保護(hù)范圍不 受實(shí)施例的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書(shū)決定。 實(shí)施例中收率的計(jì)算公式如下
收率-羥基積雪草酸產(chǎn)品的量x產(chǎn)品中羥基積雪草酸的質(zhì)量含量/羥基積雪草 酸產(chǎn)品的理論產(chǎn)量
羥基積雪草酸產(chǎn)品的理論產(chǎn)量二羥基積雪草苷原料的量x羥基積雪草苷的
質(zhì)量含量x504.7/975.12
實(shí)施例1
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為10。％，硫酸的當(dāng)量濃度為O.l N;三口燒瓶放入 65'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入10g羥基積雪草苷原料，水解24h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾千后稱重得4.7g; 收集晾干后的沉淀物加入23.5mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入423mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得3.3g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量85.9%，收率60.8%。 實(shí)施例2
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為20%，鹽酸的當(dāng)量濃度為0.5 N;三口燒瓶放入 65'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解10h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得9.3 g; 收集晾干后的沉淀物加入93mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入1488 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得6.7g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.6%，收率65.1%。 實(shí)施例3
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為30%，硫酸的當(dāng)量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 60。C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得14.0 g; 收集晾干后的沉淀物加入210mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2940mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得9.9g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.0%，收率64.4%。 實(shí)施例4
6在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為40%，鹽酸的當(dāng)量濃度為1.5 N;三口燒瓶放入 6(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解6h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得18.6 g; 收集晾干后的沉淀物加入372mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入4464mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得13.0 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.2%，收率63.6%。 實(shí)施例5
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為50%，硫酸的當(dāng)量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 55'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入50g羥基積雪草苷原料，水解9h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得23.2g; 收集晾干后的沉淀物加入580mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入5800mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得15.9 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.2。/。，收率61.5%。 實(shí)施例6
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為60%，鹽酸的當(dāng)量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 55"C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解12h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得9.3 g; 收集晾干后的沉淀物加入279mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2232mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得6.2§羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.5%,收率60.2%。 實(shí)施例7
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為70%，硫酸的當(dāng)量濃度為1.6 N;三口燒瓶放入 5(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解18h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得14.2g; 收集晾干后的沉淀物加入142mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2272mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得10.2 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.3%，收率65.8%。 實(shí)施例8在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為80%，鹽酸的當(dāng)量濃度為1.2 N;三口燒瓶放入 5(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解20h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得18.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入283.5 mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入3969 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得13.2 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.1%，收率63.8%。 實(shí)施例9
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為90%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.8 N;三口燒瓶放入 45'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解24h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得9.6 g; 收集晾干后的沉淀物加入192mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2304mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得7.0g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量82.4%，收率61.8%。 實(shí)施例10
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為20%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.6 N;三口燒瓶放入 65"的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得13.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入347.5 mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入3475 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得9.2g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.2%，收率60.0%。 實(shí)施例11
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為40%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.2 N;三口燒瓶放入 65'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解9h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得18.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入185 mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2960 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得13.5 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.9%,收率65.8%。 實(shí)施例12在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為60%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.4 N;三口燒瓶放入 6(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入25g羥基積雪草苷原料，水解10h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得11.4 g; 收集晾干后的沉淀物加入171 mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2394 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得8.3g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量卯.7%，收率64.6%。 實(shí)施例13
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為80%，硫酸的當(dāng)量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 6(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入35g羥基積雪草苷原料，水解9h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得16.1 g; 收集晾干后的沉淀物加入322mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入3864mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得11.4 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.3%，收率63.8%。 實(shí)施例14
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為10%，硫酸的當(dāng)量濃度為O.l N;三口燒瓶放入 8(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入10g羥基積雪草苷原料，水解14h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得4.8 g; 收集晾干后的沉淀物加入24mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入432mL水結(jié)晶，經(jīng) 過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得3.5 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量86.3%，收率64.8%。 實(shí)施例15
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為20%，鹽酸的當(dāng)量濃度為0.5 N;三口燒瓶放入 75。C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解5h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得9.1g; 收集晾干后的沉淀物加入91 mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入1456 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得6.7g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.7%，收率65.2%。 實(shí)施例16
9在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為30%，硫酸的當(dāng)量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 7(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入30 g羥基積雪草苷原料，水解4h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得13.8 g; 收集晾干后的沉淀物加入207mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2898mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得9.9g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.1%，收率64.5%。 實(shí)施例17
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為40%，鹽酸的當(dāng)量濃度為1.5 N;三口燒瓶放入 65'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解5h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得18.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入370mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入4440mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得12.9 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.4%，收率63.2%。 實(shí)施例18
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為50%，硫酸的當(dāng)量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 65"C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入50g羥基積雪草苷原料，水解5h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得23.0 g; 收集晾干后的沉淀物加入575 mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入5750 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得15.4 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.8%，收率60.0%。 實(shí)施例19
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為60%，鹽酸的當(dāng)量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 6(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解7h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得9.0 g; 收集晾干后的沉淀物加入270mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2160mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得6.0g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.2%，收率58.0%。 實(shí)施例20在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為70%，硫酸的當(dāng)量濃度為1.6 N;三口燒瓶放入 55'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解12h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得13.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入139mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2224mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得10.1 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.4%，收率65.3%。 實(shí)施例21
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為80%，鹽酸的當(dāng)量濃度為1.2 N;三口燒瓶放入 5(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解18h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得18.7 g; 收集晾干后的沉淀物加入280.5 mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入3927 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得13.5 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量89.7%，收率64.9%。 實(shí)施例22
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為90%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.8 N;三口燒瓶放入 45。C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解24h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得9.6 g; 收集晾干后的沉淀物加入192 mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2304 raL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得7.0g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量84.2%，收率63.2%。 實(shí)施例23
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為20%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.6 N;三口燒瓶放入 8(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解3h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得13.7 g; 收集晾干后的沉淀物加入342.5 mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入3425 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得9.4g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量92.1%，收率61.9%。 實(shí)施例24在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為40%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.2 N;三口燒瓶放入 7(TC的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得18.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入185mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2960mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得13.2 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.4%，收率64.7%。 實(shí)施例25
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為60%，硫酸的當(dāng)量濃度為0.4 N;三口燒瓶放入 65"C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入25g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得11.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入172.5 mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2415 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得7.8g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.6%，收率61.3%。 實(shí)施例26
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為80%，硫酸的當(dāng)量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 55'C的恒溫水浴中，開(kāi)攪拌和冷凝水，加入35g羥基積雪草苷原料，水解14h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得16.1 g; 收集晾干后的沉淀物加入322mL乙醇溶解、過(guò)濾，濾液加入3864mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得10.8 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品 經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量91.4%，收率60.5%。 實(shí)施例27
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為10%，硫酸的當(dāng)量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 8(TC的恒溫水浴中，幵攪拌和冷凝水，加入15g羥基積雪草苷原料，水解lh; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得6.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入172.5 mL甲醇溶解、過(guò)濾，濾液加入2415 mL水結(jié)晶， 經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得4.3g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng) HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量90.1%，收率55.4%。
1權(quán)利要求
1. 一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方法，其特征在于，方法的步驟如下1)在有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中加入羥基積雪草苷原料，在45～80℃下水解1～24h；2)水解液減壓濃縮除去有機(jī)溶劑I，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有機(jī)溶劑II溶解、過(guò)濾，濾液加入水結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得羥基積雪草酸產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟l
3. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟1 積百分比為10 卯％。
4. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟l
5. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟 0.1~2.0N。
6. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟l
7. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟l
8. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟3
9. 根據(jù)權(quán)利要求 法，其特征在于步驟3所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方 中的有機(jī)溶劑I為甲醇或乙醇。所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方 有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中的有機(jī)溶劑I的體所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方 中的無(wú)機(jī)酸為鹽酸或硫酸。所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方 )有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中無(wú)機(jī)酸的濃度為所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方 中的水解溫度為55~78°C。所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方 中的水解時(shí)間為2 15h。所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方中的有機(jī)溶劑n為甲醇或乙醇。所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方 中有機(jī)溶劑II的用量為5 30 mL/g沉淀物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的 方法，其特征在于步驟3)中水的用量為有機(jī)溶劑II體積的8 16倍。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種羥基積雪草苷酸水解制備羥基積雪草酸的方法。方法的步驟如下1)在有機(jī)溶劑I、水和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中加入羥基積雪草苷原料，在45～80℃下水解1～24h；2)水解液減壓濃縮除去有機(jī)溶劑I，沉淀后過(guò)濾，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有機(jī)溶劑II溶解、過(guò)濾，濾液加入水結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得羥基積雪草酸產(chǎn)品。本發(fā)明羥基積雪草酸產(chǎn)品收率和純度高，產(chǎn)品可用作原料藥或羥基積雪草酸衍生物的制備；同時(shí)該方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、所需投資少、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07J63/00GK101456893SQ20081016421
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者呂秀陽(yáng), 音 李, 賈廣韜 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)