專利名稱：一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方法。
背景技術(shù)：
積雪草Ce"fe〃""W""M (L.) Urban為傘形科積雪草屬植物，在許多國家和地區(qū)傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用有悠久的歷史，我國中醫(yī)中藥對積雪草的內(nèi)服和外用已有兩千年的歷史。積雪草味苦、辛，性寒，歸肝、脾、腎、胃經(jīng)。古藥典記載主要用于治療濕熱黃疸、中暑腹瀉、砂淋血淋、癰腫瘡毒、跌打損傷等病癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究和應(yīng)用表明，積雪草可用于治療抑郁癥、皮膚創(chuàng)傷、胃漬瘍、傳染性肝炎、皮膚病和流行性腦脊髓膜炎等。
積雪草的藥理作用同它的化學(xué)成分是密不可分的。積雪草的化學(xué)成分十分復(fù)雜，其主要成分有三萜類、多炔烯烴類、黃酮類和揮發(fā)油類等。此外，積雪草中還含有氯原酸、內(nèi)消旋肌醇、黃酮醇、脂肪酸、天胡荽堿、甾醇、蠟、葉綠素、烴類、木脂素類、糖、鞣質(zhì)和多元酚類等成分。積雪草的化學(xué)成分中，三萜類皂苷及其皂苷元是研究的最早、生物學(xué)活性研究較深入的一大類組分，其中羥基積雪草苷、羥基積雪草酸是其重要的活性成分。
羥基積雪草苷(Madecassoside，又稱O-6-Deoxy-alpha-L-mannopyranosyl-( 1.4)-0-beta畫D-glucopyranosyl-( 1.6)-beta-D畫glucopyranosyl(2alpha,3beta，4alpha，6beta)-2,3,6，23- tetrahydroxyurs-12隱en-28-oate , CASNo.:34540-22-2)，白色針狀結(jié)晶，分子式為C48H7802o，分子量為975.12， 口感微苦，熔點(diǎn)220 223。C，羥基積雪草苷在水中極微溶解，溶于乙醇和吡啶。羥基禾只 雪 草 酸 ( Madecassic acid ， 又 名 Brahmic acid;8， 10， 11 -trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1 ，2,6a,6b,9， 12a-hexamethyl-2，3,4,5,6,6a,7,8，8a,10,ll,12，13,14b隱tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylic acid ， CASNo.:18449-41-7)是白色針狀結(jié)晶，無臭，味苦，分子式為C3。H4806，分子量為504.70，熔點(diǎn)265 268。C，羥基積雪草酸不溶于水，溶于乙醇。羥基積雪草苷和羥基積雪草酸結(jié)構(gòu)上屬于烏蘇垸型的五環(huán)三萜類，其結(jié)構(gòu)式分別如下<formula>formula see original document page 4</formula>
羥基積雪草苷的結(jié)構(gòu)式 羥基積雪草酸的結(jié)構(gòu)式研究表明，羥基積雪草酸具有抗抑郁、抗菌和抗氧化等功效，并對高血壓有一定的治療作用。而且，從羥基積雪草酸出發(fā)，通過半合成可以制備出一系
列羥基積雪草酸衍生物，如專利CN1347398所述，獲得了部分羥基積雪草酸E環(huán)17位羧基上的羥基積雪草酸鹽的衍生物，發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品的抗抑郁效果不同程度的增加。另外，這些衍生物還可用于治療紅斑、燒傷、皮膚營養(yǎng)疾病等的藥物組合物和治療發(fā)炎的化妝品組合物，從而克服了羥基積雪草苷制劑穩(wěn)定性不足的缺點(diǎn)，有效地提高了羥基積雪草酸的生物利用度，為積雪草相關(guān)新藥的開發(fā)提供了廣闊的前景。因此，.羥基積雪草酸的制備對更好地利用積雪草資源具有重要的意義。
目前，羥基積雪草酸制備方法主要是從積雪草原草中直接提取，經(jīng)過繁瑣的萃取、層析、結(jié)晶等分離純化過程而獲得，較為費(fèi)時(shí)費(fèi)力。資料表明，積雪草中的羥基積雪草酸含量明顯低于羥基積雪草苷的含量，從積雪草中直接獲得的羥基積雪草酸的量相對較少；此外羥基積雪草苷較易水解，因此從羥基積雪草苷出發(fā)進(jìn)行水解而獲得羥基積雪草酸是一種有效的途徑。
本發(fā)明擬在無機(jī)堿的水溶液中水解羥基積雪草苷結(jié)合結(jié)晶工藝制備羥基積雪草酸。本發(fā)明羥基積雪草酸產(chǎn)品收率和純度高，產(chǎn)品可用作原料藥或羥基積雪草酸衍生物的制備；同時(shí)該方法工藝過程簡單、所需投資少、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方法。方法的步驟如下-
1 )在無機(jī)堿的水溶液中分批加入羥基積雪草苷原料，在45 9(TC下水解1 24
h;2) 水解液加入酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾，得沉淀物；
3) 沉淀物晾干后加入有機(jī)溶劑溶解、過濾，濾液加入水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得羥基積雪草酸產(chǎn)品。
其中步驟l)中所用的無機(jī)堿為NaOH、 KOH或Na2C03，無機(jī)堿水溶液中無機(jī)堿的濃度為0.1 2mol/L;水解溫度為45 9(TC，其中較佳溫度為55~80°C;水解時(shí)間為l 24h，其中較佳水解時(shí)間為2 15h;步驟2)中調(diào)節(jié)pH值所用酸為鹽酸或硫酸；步驟3)中的有機(jī)溶劑為乙醇或甲醇，有機(jī)溶劑的用量為5 30mL/g沉淀物(經(jīng)晾干后稱量)；步驟3)中水的用量為有機(jī)溶劑體積的8 16倍。
步驟l)中羥基積雪草苷原料采用分批方式加入到無機(jī)堿的水溶液中，根據(jù)羥基積雪草苷原料加入量的不同一般分2 5批，加料時(shí)間一般控制在反應(yīng)時(shí)間的30%以內(nèi)。
本發(fā)明羥基積雪草酸產(chǎn)品收率和純度高(羥基積雪草酸質(zhì)量含量^90% )，產(chǎn)品可用作原料藥或羥基積雪草酸衍生物的制備；同時(shí)該方法工藝過程簡單、所需投資少、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
附圖是羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的工藝流程簡圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所使用的羥基積雪草苷原料購自廣西昌洲天然藥業(yè)有限公司，經(jīng)檢測羥基積雪草苷的質(zhì)量含量為90.1%。
羥基積雪草苷和羥基積雪草酸含量采用高效液相色譜法(HPLC)測定，采用外標(biāo)法定量。采用Agilent1100液相色譜分析系統(tǒng)，分析條件如下Eclipse XDB—C18反相柱(04.6mm x 250mm, 5jmi, Agilent);采用梯度洗脫，流速0.6 mL/min;柱溫為35"C;檢測波長210nm。
表1 HPLC法測定羥基積雪草苷和羥基積雪草酸的流動(dòng)相梯度時(shí)間(min) 乙腈 水 醋酸水溶液(0.3%)
010855
385535
455535
5510855
以下用實(shí)施例對本發(fā)明的工藝方法作進(jìn)一步的說明。本發(fā)明的保護(hù)范圍不受實(shí)施例的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書決定。實(shí)施例中收率的計(jì)算公式如下
收率羥基積雪草酸產(chǎn)品的量x產(chǎn)品中羥基積雪草酸的質(zhì)量含量/羥基積雪草 酸產(chǎn)品的理論產(chǎn)量
羥基積雪草酸產(chǎn)品的理論產(chǎn)量二羥基積雪草苷原料的量x羥基積雪草苷的
質(zhì)量含量x504.7/975.12 實(shí)施例1
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.1 mol/LNaOH水溶液500 mL， 放入90°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分2批加入羥基積雪草苷原料10 g(反 應(yīng)2h后加入第二批)，水解8h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后 過濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得5.3g;收集晾干后的沉淀物加入26.5mL 甲醇溶解、過濾，濾液加入212mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真 空干燥后得3.2 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量82.6%，收率56.7%。
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.3 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入85°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分3批加入羥基積雪草苷原料20 g(總 加料時(shí)間為lh)，水解4h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得10.1 g;收集晾干后的沉淀物加入101 mL乙醇 溶解、過濾，濾液加入1010 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得7.3 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量 90.5%，收率70.8%。 實(shí)施例3
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.5 mol/LNa2C03水溶液500 mL，放入8(TC的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分4批加入羥基積雪草苷原料 30g(總加料時(shí)間為1.5 h)，水解5h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉 淀后過濾，得沉淀物，沉淀物晾千后稱重得15.4 g;收集晾干后的沉淀物加入 231mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2772mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶 物再經(jīng)真空干燥后得11.0 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草 酸的質(zhì)量含量91.2%，收率71.7%。 實(shí)施例4
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.7 mol/LNaOH水溶液500 mL， 放入75°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分5批加入羥基積雪草苷原料40 g(總加料時(shí)間為1.5 h)，水解5h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得20.5 g;收集晾干后的沉淀物加入410mL甲醇 溶解、過濾，濾液加入5740 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得14.1 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量91.4%，收率69.1%。 實(shí)施例5
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.9 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入70°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分6批加入羥基積雪草苷原料50 g(總 加料時(shí)間為1.5 h)， 7JC解5h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得25.4 g;收集晾干后的沉淀物加入635 mL甲醇 溶解、過濾，濾液加入10160 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得19.2 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量89.5%，收率73.3%。 實(shí)施例6
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.1 mol/LNa2C03水溶液500 mL，放入65'C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分2批加入羥基積雪草苷原料 10g(反應(yīng)L5h后加入第二批)，水解6h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4， 沉淀后過濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得5.1 g;收集晾干后的沉淀物加入 153mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2754mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶 物再經(jīng)真空干燥后得3.1 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸 的質(zhì)量含量91.0%，收率60.5%。 實(shí)施例7
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.3 mol/LNaOH水溶液500mL， 放入60°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分3批加入羥基積雪草苷原料20 g(總 加料時(shí)間為2h)， 7K解8h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得10.2 g;收集晾干后的沉淀物加入51 mL乙醇溶 解、過濾，濾液加入918mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥 后得6.7 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量 91.3%，收率65.6%。 實(shí)施例8
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.5 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入55°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分4批加入羥基積雪草苷原料30 g(總
7加料時(shí)間為3h)，水解10h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得15.3 g;收集晾干后的沉淀物加入153mL甲醇 溶解、過濾，濾液加入2448 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得10.2 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量90.7%，收率66.1%。 實(shí)施例9
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.7 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入50°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分5批加入羥基積雪草苷原料40 g(總 加料時(shí)間為4.5h)，水解15h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過 濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得21.3g;收集晾干后的沉淀物加入319.5 mL 甲醇溶解、過濾，濾液加入4473 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng) 真空干燥后得15.0 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì) 量含量85.7%，收率68.9%。 實(shí)施例10
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入2 mol/LNaOH水溶液500 mL， 放入45°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分6批加入羥基積雪草苷原料50 g(總 加料時(shí)間為7h)，水解24h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得26.2 g;收集晾干后的沉淀物加入524mL乙醇 溶解、過濾，濾液加入6288 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得18.4 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量80.1%，收率63.2%。 實(shí)施例11
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.5 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入55°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分3批加入羥基積雪草苷原料20 g(總 加料時(shí)間為3h)，水解12h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得10.3 g;收集晾干后的沉淀物加入257.5 mL乙 醇溶解、過濾，濾液加入2575 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真 空干燥后得7.0 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量90.1%，收率67.6%。 實(shí)施例12
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.0 mol/L Na2C03水溶液500 mL，放入6(TC的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分4批加入羥基積雪草苷原料30g(總加料時(shí)間為2h)，水解8h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀 后過濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得15.2g;收集晾干后的沉淀物加入456 mL甲醇溶解、過濾，濾液加入3648mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再 經(jīng)真空干燥后得ll.l g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的 質(zhì)量含量90.8%，收率72.0%。 實(shí)施例13
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.5 mol/LNaOH水溶液500 mL， 放入65°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分5批加入羥基積雪草苷原料40 g(總 加料時(shí)間為1.5 h)，水解6h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得20.1 g;收集晾干后的沉淀物加入100.5 mL甲 醇溶解、過濾，濾液加入1005 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真 空干燥后得14.8 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量 含量91.2%，收率72.4%。 實(shí)施例14
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.2 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入70°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分3批加入羥基積雪草苷原料20 g(總 加料時(shí)間為2h)，水解8h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得10.2 g;收集晾干后的沉淀物加入102 mL乙醇 溶解、過濾，濾液加入1224 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得7.0 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量 91.5%，收率68.7%。 實(shí)施例15
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.4 mol/LNa2C03水溶液500 mL，放入75'C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分4批加入羥基積雪草苷原料 30 g(總加料時(shí)間為1.5 h )，水解6h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉 淀后過濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得15.1 g;收集晾干后的沉淀物加入 226.5 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入3171 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié) 晶物再經(jīng)真空干燥后得11.4 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪 草酸的質(zhì)量含量90.3%，收率73.6%。 實(shí)施例16
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.6 mol/LNaOH水溶液500 mL， 放入80°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分5批加入羥基積雪草苷原料40 g(總加料時(shí)間為lh)，水解4h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾，
得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得20.4 g;收集晾干后的沉淀物加入408mL甲醇 溶解、過濾，濾液加入6528 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得15.1 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量91.6%，收率74.2%。 實(shí)施例17
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.8 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入60°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分3批加入羥基積雪草苷原料20 g(總 加料時(shí)間為1.5 h)，水解6h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得10.2 g;收集晾干后的沉淀物加入255 mL甲醇 溶解、過濾，濾液加入2550 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得7.3 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含量 92.0%，收率72.0%。 實(shí)施例18
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.0 mol/LNa2C03水溶液500 mL，放入65'C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分4批加入羥基積雪草苷原料 30 g(總加料時(shí)間為1.5 h )，水解5h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉 淀后過濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得15.5 g;收集晾干后的沉淀物加入 465 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入5580mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶 物再經(jīng)真空干燥后得11.0 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草 酸的質(zhì)量含量91.5%，收率71.9%。 實(shí)施例19
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.6 mol/LNaOH水溶液500 mL， 放入70°C的恒溫水浴中，開攪,拌和冷凝水，分5批加入羥基積雪草苷原料40 g(總 加料時(shí)間為lh)， 7K角早4h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過濾， 得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得20.2 g;收集晾干后的沉淀物加入202mL乙醇 溶解、過濾，濾液加入2828 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空 干燥后得15.1 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量含 量92.1%，收率74.6%。 實(shí)施例20
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.5 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入75°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分3批加入羥基積雪草苷原料20 g(總加料時(shí)間為45min)，水解3 h;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過 濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得10.4 g;收集晾干后的沉淀物加入156mL 甲醇溶解、過濾，濾液加入2496 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng) 真空干燥后得7.5 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì)量 含量91.8%，收率73.8%。
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入0.4 mol/LNaOH水溶液500 mL， 放入80°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分4批加入羥基積雪草苷原料30 g(總 加料時(shí)間為30min)，水解2h;水解液加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀后過 濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得15.5 g;收集晾干后的沉淀物加入310 mL 甲醇溶解、過濾，濾液加入3720 mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng) 真空干燥后得11.3 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì) 量含量91.3%，收率73.7%。 實(shí)施例22
在1L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入1.5 mol/LKOH水溶液500 mL， 放入90°C的恒溫水浴中，開攪拌和冷凝水，分2批加入羥基積雪草苷原料10 g(反 應(yīng)15min后加入第二批)，水解lh;水解液加入硫酸，調(diào)節(jié)pH值至2 4，沉淀 后過濾，得沉淀物，沉淀物晾干后稱重得4.9g;收集晾干后的沉淀物加入122.5 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入1715mL水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再 經(jīng)真空干燥后得2.8 g羥基積雪草酸產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析羥基積雪草酸的質(zhì) 量含量88.3%，收率53.0%。
ii
權(quán)利要求
1. 一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方法，其特征在于，方法的步驟如下1)在無機(jī)堿的水溶液中分批加入羥基積雪草苷原料，在45～90℃下水解1～24h；2)水解液加入酸，調(diào)節(jié)pH值至2～4，沉淀后過濾，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有機(jī)溶劑溶解、過濾，濾液加入水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得羥基積雪草酸產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于歩驟l
3. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于步驟l
4. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于步驟l
5. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于步驟l
6. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于步驟2
7. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于步驟3
8. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于步驟3
9. 根據(jù)權(quán)利要求法，其特征在于步驟3所述的一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方中的無機(jī)堿為NaOH、 KOH或Na2C03 。所述的一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方中的無機(jī)堿的濃度為0.1 2 mol/L。所述的一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方中的水解溫度為55~80°C。所述的一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方中的水解時(shí)間為2 15h。所述的一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方中的調(diào)節(jié)pH值所用酸為鹽酸或硫酸。所述的一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方中的有機(jī)溶劑為乙醇或甲醇。所述的一種羥基積雪草昔堿水解制備羥基積雪草酸的方中的有機(jī)溶劑的用量為5 30 mL/g沉淀物。所述的一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方中的水的用量為有機(jī)溶劑體積的8 16倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羥基積雪草苷堿水解制備羥基積雪草酸的方法。方法的步驟如下1)在無機(jī)堿的水溶液中分批加入羥基積雪草苷原料，在45～90℃下水解1～24h；2)水解液加入酸，調(diào)節(jié)pH值至2～4，沉淀后過濾，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有機(jī)溶劑溶解、過濾，濾液加入水結(jié)晶，經(jīng)過濾后得結(jié)晶物，結(jié)晶物再經(jīng)真空干燥后得羥基積雪草酸產(chǎn)品。本發(fā)明羥基積雪草酸產(chǎn)品收率和純度高，產(chǎn)品可用作原料藥或羥基積雪草酸衍生物的制備；同時(shí)該方法工藝過程簡單、所需投資少、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號C07J63/00GK101456892SQ20081016418
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者呂秀陽, 音 李, 賈廣韜 申請人:浙江大學(xué)