專利名稱：包含積雪草酸衍生物并用于治療癡呆或識別紊亂的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及積雪草酸衍生物的新醫(yī)藥用途以及包含該化合物的藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及通式1所示的積雪草酸衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和酯在治療癡呆或認(rèn)識紊亂中的用途

其中，R1表示氫、可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、疊氮基、乙氧基甲氧基、辛氧基甲氧基、甲磺酰氧基、苯硫基或者(甲硫基)硫代羰氧基；R2表示氫或可由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、甲氧基或者乙氧基；R1和R2可以形成一個羰基；R3表示氫或可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、乙烯基、甲基或者乙基；R4表示氫、甲基、乙基、乙烯基、或者可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥甲基；R2和R4可形成環(huán)氧基；R3和R4可以形成一個羰基；R5表示甲基、其中羥基可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、羧基、羧酸酯、羧酸酰胺或者醛基；R4和R5可以形成-OCR6R7OCH2-[其中，R6是氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，R7表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，并且R6和R7可以形成-(CH2)5-]；R8表示氫或甲基；R9表示-CH2COOR或-COOR[其中，R表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基、2-四氫吡喃基、CH(OR11)R10、CH(OR13)CH2R12(其中R10表示氫、甲基或乙基；R11表示含有1至4個碳原子的低級烷基、辛基、芐基、甲氧基甲基或者甲氧基乙基；R12表示氫、甲基或乙基；R13表示甲基或乙基；或者R12和R13形成-CH2CH2CH2-)、或者葡糖基或鼠李糖基]、其中羥基被乙酰劑或苯甲?；Ｗo(hù)的羥甲基、甲磺酰氧基甲基或者氰甲基；R14和R15獨立地表示氫或者形成羰基；其條件是如果R1是羥基，R2是氫，R3是氫，R4是羥基，R5是羥甲基，而且R8是甲基時，則R不是氫或甲基，而且R10也不是氫；以及如果R1是羥基，R2是氫，R3或R4可與R5形成-OC(R6)(R7)OCH2-，而且R6是甲基時，則R不是甲基。
現(xiàn)有技術(shù)由積雪草(Centella asiatica)中提取出的化合物——積雪草酸、羥基積雪草酸和積雪草甙(積雪草酸的三糖)，是由Bontems在1941年首次分離的[J.E.Bontems,Bull.Sci.Pharmacol.,49,186-91(1941)]，并由Polonsky確定了它們的結(jié)構(gòu)[J.Polonsky,Compt.Rend,,232,1878-80(1951)；J.Polonsky,Bull.Soc.Chim.,173-80(1953)]。
自早期以來，包括積雪草酸和積雪草甙在內(nèi)的積雪草提取物被用于治療創(chuàng)傷皮膚或慢性潰瘍，同時也被用于治療因頓挫性結(jié)核和麻風(fēng)引起的皮膚變形[P.Boiteau,A.Buzas,E.Lederer & J.Polonsky,Bull.Soc.Chim.,31,46-51(1949)]。
近來，Hoechst(EP 0383 171A2)報道了上述化合物對癡呆和認(rèn)識紊亂有一些作用。但是，從上述文獻(xiàn)所描述的實驗結(jié)果可以看出，治療癡呆的醫(yī)療作用非常弱，使得仍需要研制出對治療癡呆具有更強作用的藥物。
發(fā)明公開本發(fā)明人己合成了上述化學(xué)式1所代表的各種積雪草酸衍生物，并向韓國工業(yè)產(chǎn)權(quán)局(Korean Industrial Property Office)提出了專利申請(第95-46131和96-58175號韓國專利申請)，而且還對積雪草酸衍生物進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)式1的衍生物可用于治療癡呆和認(rèn)識紊亂，并由此完成本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是通過用于治療癡呆或認(rèn)識紊亂的藥物，該藥物包含通式1的積雪草酸衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和酯作為治療癡呆或認(rèn)識紊亂的活性成分

其中，R1表示氫、可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、疊氮基、乙氧基甲氧基、辛氧基甲氧基、甲磺酰氧基、苯硫基或者(甲硫基)硫代羰氧基；R2表示氫或可由乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、甲氧基或者乙氧基；R1和R2可以形成一個羰基；R3表示氫或可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、乙烯基、甲基或者乙基；R4表示氫、甲基、乙基、乙烯基、或者可被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥甲基；R2和R4可形成環(huán)氧基；R3和R4可以形成一個羰基；R5表示甲基、其中羥基可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、羧基、羧酸酯、羧酸酰胺或者醛基；R4和R5可以形成-OCR6R7OCH2-[其中，R6是氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，R7表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，并且R6和R7可以形成-(CH2)5-]；R8表示氫或甲基；R9表示-CH2COOR或-COOR[其中，R表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基、2-四氫吡喃基、CH(OR11)R10、CH(OR13)CH2R12(其中R10表示氫、甲基或乙基；R11表示含有1至4個碳原子的低級烷基、辛基、芐基、甲氧基甲基或者甲氧基乙基；R12表示氫、甲基或乙基；R13表示甲基或乙基；或者R12和R13形成-CH2CH2CH2-)、或者葡糖基或鼠李糖基]、其中羥基可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥甲基、甲磺酰氧基甲基或者氰甲基；R14和R15獨立地表示氫或者形成羰基；其條件是如果R1是羥基，R2是氫，R3是氫，R4是羥基，R5是羥甲基，而且R8是甲基時，則R不是氫或甲基，而且R10也不是氫；以及如果R1是羥基，R2是氫，R3或R4可與R5形成-OC(R6)(R7)OCH2-，而且R6是甲基時，則R不是甲基。
換言之，本發(fā)明涉及式1所示之積雪草酸衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和酯在治療癡呆或認(rèn)識紊亂中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的治療包括快速緩解癥狀或者作為預(yù)防措施。
本發(fā)明之通式1化合物的常規(guī)制備方法見第95-46131號韓國專利申請，但是，如果化合物中的通式為以下通式2，則希望根據(jù)方法1-8來制備。

其中，Ra表示氫、可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基、甲磺酰氧基、(甲硫基)硫代羰氧基、鹵素、乙氧基甲氧基或者辛氧基甲氧基；Rb表示氫或羥基；Ra和Rb可以形成一個羰基；Rc表示氫或可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基；Rb和Rc可形成環(huán)氧基；Rd表示可被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥甲基；Rc和Rd可以形成-OC(Rf)(Rg)OCH2-[其中，Rf是氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，Rg表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，并且Rf和Rg可以形成-(CH2)5-]；Re表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基、含有1至4個碳原子的烷氧基甲基、辛氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基或者2-四氫吡喃基。
本發(fā)明之上述化學(xué)式2的積雪草酸衍生物的制備方法將在下文加以描述。方法1將積雪草的滴定提取物(TECA)水解，得到積雪草酸和羥基積雪草酸的混合物，將該混合物在酸性催化劑下與2,2-二甲氧基丙烷反應(yīng)。所得反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化，分離出其中3,23-二羥基被保護(hù)的3,23-O-異亞丙基積雪草酸(3)。用重氮甲烷處理該產(chǎn)物以合成3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(4)[參見合成路線1]。合成路線1

方法2將積雪草酸3-和23-位上的兩個羥基用不同的酮或醛進(jìn)行保護(hù)合成出通式(5)所示化合物。[條件是Rf=H并且Rg=H，該化合物的合成采用了二甲基亞砜和三甲基氯化硅]。通式(5)化合物在用氯甲基辛基醚處理后可合成出通式(6)所示化合物。[參見合成路線2]合成路線2

(其中，R6和R7如上述定義)方法3將所得化合物(4)的2-位羥基用氫化鈉和咪唑處理，從而將其轉(zhuǎn)化為烷氧基。加入二硫化碳并將混合物加熱至回流，隨后用碘甲烷處理得到黃原酸酯(7)。所得混合物用氫化三丁基錫和催化量的AIBN處理，得到2-脫氧-3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(8)，隨后將該化合物脫保護(hù)，生成2-脫氧積雪草酸甲酯(9)。將所得化合物(9)水解成為2-脫氧積雪草酸(10)。由2-脫氧草酸(10)合成得到2-脫氧-3,23-O-異亞丙基積雪草酸(11)，隨后將該化合物在方法2所述的條件下反應(yīng)，合成得到通式(12)所示化合物。[參見合成路線3]。合成路線3

方法4按照方法2所述方式、從所得化合物(4)開始合成2-O-辛氧基甲基-3,23-異亞丙基積雪草酸甲酯(13)[參見合成路線4]。合成路線4

方法5將所得化合物(3)與烷基鹵化物在方法2所述的條件下反應(yīng)，得到通式(14)所示化合物，隨后將該化合物的2-位乙酰化，得到通式(15)化合物。[參見合成路線5]。合成路線5

(其中，R5如上所述)方法6由上述化合物(3)起始、在方法2所述但反應(yīng)時間延長的條件下制得2-O-乙氧基甲基-3,23-O-異亞丙基積雪草酸乙氧基甲酯(16)。按照相同的方式，利用氯甲基芐基醚使芐氧基甲基基團(tuán)與28-位的COOH基團(tuán)連接。所得化合物乙?；蟪蔀?,23-O-二乙?；e雪草酸芐氧基甲酯(17)。[參見合成路線6]合成路線6

方法7將積雪草酸的2,3-羥基轉(zhuǎn)化為2,3-環(huán)氧基，并將所得化合物與多種親核性化合物反應(yīng)以使環(huán)氧基開環(huán)，由此制得一系列本發(fā)明所述新化合物。也就是說，將化合物(4)與甲磺酰氯反應(yīng)，得到2-O-甲磺?；?3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(18)，隨后將該化合物用PTSA處理，生成2-O-甲磺?；e雪草酸甲酯(19)。進(jìn)而在甲醇溶劑中用碳酸鉀處理所得化合物，生成2,3-環(huán)氧積雪草酸甲酯(20)。將化合物(20)用碘化鋰三水合物和乙酸處理，生成為環(huán)氧基開環(huán)的2-α-碘-2-脫氧積雪草酸甲酯(21)。[參見合成路線7]

方法8利用二甲基亞砜和三甲基氯化硅將積雪草酸3-和23-位的兩個羥基進(jìn)行亞甲基保護(hù)，以制得通式(5,Rf=Rg=H)所示化合物，隨后將該化合物用重鉻酸吡啶鎓(PDC)，得到通式(22)化合物。將所得化合物與氯甲基辛基醚反應(yīng)，得到通式(23)化合物。[參見合成路線8]合成路線8

在鼠腹腔中注射本發(fā)明化合物時的LD50值為100-250mg/kg本發(fā)明化合物，而且本發(fā)明化合物表現(xiàn)出較高的安全性。
通式(1)化合物的成人劑量是0.05至50mg/天。該劑量通常根據(jù)患者的年齡和體重以及癥狀的狀況決定。
利用常規(guī)方法可以將本發(fā)明所述用于治療癡呆或認(rèn)識紊亂的藥物配制為口服或非胃腸道給藥的合適制劑。對于口服給藥，可成型為片劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑或混懸劑。對于非胃腸道給藥，可使用透皮或皮下注射，或者注射至腹腔或肌肉中。
實施本發(fā)明的最佳方式現(xiàn)在，本發(fā)明以實施例、實驗例和制備例作為參考加以說明。然而，本發(fā)明不局限在這些實施例中。實施例1積雪草甙和積雪草酸的大規(guī)模分離和提純通過柱色譜(硅膠，230-400目；二氯甲烷/甲醇=10/1)直接分離出積雪草的定量提取物(5g)，得到積雪草酸(1.5g)、羥基積雪草酸(1.4g)以及積雪草甙和羥基積雪草甙的混合物。將所得混合物溶解在最少量的處于100℃水浴中的60％甲醇中，隨后冷卻至室溫，得到純凈的積雪草甙，該產(chǎn)物為針狀結(jié)晶(熔點230-240℃)。
另外，將提取物(62g)溶解在甲醇(700ml)中并加入5N氫氧化鈉溶液(50ml)，所得混合物在回流條件下加熱10小時。將反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮、中和、過濾并干燥，制得(2.43g)積雪草酸和羥基積雪草酸的混合物。實施例2制備3,23-O-異亞丙基積雪草酸(3)將積雪草酸和羥基積雪草酸的混合物(12g)和對甲苯磺酸(200g)溶解在無水DMF(100ml)中，以注射方式加入2,2-二甲氧基丙烷(5ml)。在室溫下將所得混合物攪拌14小時，隨后中和并在減壓條件下濃縮除去溶劑。在提取、洗滌和干燥后，將殘余物通過柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)純化，得到8.04g的3,23-O-異亞丙基積雪草酸(3)。IR(凈)3440,1698,1200cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 528(M+),513(M+-Me),482(M+-HCOOME),452,424,407,248,203,189,1331H NMR(CDCl3):δ0.75,1.04,1.06,1.09,1.45,1.46(各為s,3H),0.85(d,3H,J=6.4Hz),0.95(d,3H,J=6.4Hz),2.18(d,1H,J=11.2Hz),3.32(d,1H,J=9.6Hz),3.46,3.51(ABq,2H,J=10.8Hz),3.78(m,1H),5.24(brt,1H)實施例3:3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(4)的制備將3,23-O-異丙基積雪草酸(3)(5g)溶解在乙醚中，并在0℃下緩慢滴加重氮甲烷的乙醚溶液。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮除去乙醚，將該殘余物通過柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化，得到4.9g的3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(4)(95％)。IR(凈)3466,1724,1201cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 542(M+),527(M+-Me),482(M+-HCOOME),483,467,451,407,262,203,189,1331H NMR(CDCl3):δ0.66,0.97,1.00,1.02,1.40,1.39(各為s,3H),0.79(d,3H,J=6.4Hz),0.87(d,3H,J=6.0Hz),2.15(d,1H),3.25(d,1H,J=9.6Hz),3.41,3.43(ABq,2H),3.53(s,3H),3.72(m,1H),5.18(brt,1H)實施例4:3,23-O-亞烷基積雪草酸(5)的制備(1)Rf=H,Rg=H在攪拌下將二甲基亞砜(2.5當(dāng)量)和三甲基氯化硅(2.5當(dāng)量)加至THF中。將所得積雪草酸(2)(2.53g,5.18mmol)加入其中，并在回流和氬氣氛的條件下將混合物加熱3天。減壓條件下蒸除溶劑，所得殘余物通過柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)純化，制得2.01g淺黃色固體(收率79.45％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75,1.05,1.08,1.12(各為s,3H),0.85(d,3H,J=6.18Hz),0.95(d,3H,J=5.76Hz),2.19(d,1H,J=10.9Hz),3.04,3.76(ABq,2H,J=10.11Hz),3.23(d,1H,J=10.23Hz),3.87(dt,1H,J=4.26Hz,10.02Hz),4.95(d,d 2H,J=5.9Hz),5.24(brt,1H)(2)Rf=H,Rg=CH3在減壓條件下，將所得積雪草酸(255mg,0.52mmol)用對甲苯磺酸干燥。隨后將該化合物溶解在無水THF中，并且滴加CH3CH(OEt)2(0.51ml)，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中注入碳酸鈉的飽和溶液，減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物用乙酸乙酯稀釋、洗滌并干燥，通過柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)純化得到178mg本標(biāo)題化合物(收率66.2％)。IR(凈)2926,1695cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 514(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.14(t,1H),4.64(qt,1H,J=4.92Hz),
3.75(m,1H),3.63,2.97(ABq,2H,J=10.1Hz),3.17(d,1H,J=10.4Hz),0.98,0.95,0.65(各為s,3H),0.85(d,3H,J=5.49Hz),0.75(d,3H,J=6.39Hz)(3)Rf=H,Rg=C6H5除用C6H5CH(OMe)2代替CH3CH(OEt)2之外，采用與實施例4(2)相同的方法(收率32.1％)。IR(凈)3437,1696cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 576(M+)5781H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.52-7.49(m,2H),7.37-7.35(m,3H),5.53(s,1H),5.24(t,1H),3.90,3.30(ABq,2H,J=1O.11Hz),3.47(d,1H,J=10.47Hz),2.18(d,1H,J=11.46Hz),1.19,1.09,4.07,0.77(各為s,3H),0.93(d,3H,J=6.09Hz),0.85(d,3H,J=6.33Hz)(4)Rf=CH3,Rg=C2H5除用C2H5COCH3代替CH3CH(OEt)2之外,采用與實施例4(2)相同的方法(收率58.96％)。IR(凈)3436,1694cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 542(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.18(t,1H),3.68,3.47(ABq,2H,J=4.26Hz),3.48(d,1H,J=7.05Hz),2.12(d,1H,J=10.65Hz),0.97,0.89,0.69(各為s,3H)
(5)Rf=CH3,Rg=C3H7除用C3H7COCH3代替CH3CH(OEt)2之外，采用與實施例4(2)相同的方法(收率43.01％)。IR(凈)3369,2928,1694cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 558(M++2)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.18(t,1H),3.79-3.75(m,1H),3.18(d,1H,J=10.23Hz),3.67,2.98(ABq,2H,J=9.8Hz),2.12(d,1H,J=10.56Hz),1.05,1.01,0.98,0.69(各為s,3H),0.88(d,3H,J=5.55Hz),0.79(d,3H,J=6.39Hz)(6)Rf-Rg=-(CH2)5-除用環(huán)己酮代替CH3CH(OEt)2之外，采用與實施例4(2)相同的方法。質(zhì)譜(EI):m/e1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,0.96,1.07(各為s,3H),0.85(d,3H,J=6.33Hz),2.18(d,1H,J=11.46Hz),3.24(d,1H,J=9.51Hz),3.41,3.59(ABq,2H,J=10.47Hz),3.76(dt,1H,J=8.54Hz),5.23(t,1H)實施例5制備3,23-O-亞烷基積雪草酸辛氧基甲酯(6)(1)Rf=H,Rg=H將實施例4(1)所得化合物5(258.4mg,0.52mmol)溶解在無水二氯甲烷中。將二異丙基乙基胺(0.18ml)加入其中，并在室溫下攪拌10分鐘。在0℃下，滴加氯甲基辛基醚(0.1ml)，并攪拌5分鐘。在其中加入甲醇，將殘余物通過柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)純化得到138mg白色固體(收率41.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76,1.05,1.09,1.13(各為s,3H),0.88(d,3H,J=5.6Hz),0.95(d,3H,J=6.36Hz),2.25(d,1H,J=10.8Hz),3.04,3.76(ABq,2H,J=10.0Hz),3.22(d,1H,J=10.8Hz),3.58(m,2H),4.94(d,d,2H,J=6.0Hz),5.21,5.24(ABq,2H,J=5.88Hz),5.26(t,1H)(2)Rf=H,Rg=CH3除用實施例4(2)制得的化合物5代替實施例4(1)中的化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法。IR(凈)3481,2927,1732cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 656(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.22(t,1H),5.20,5.17(ABq,2H,J=6.21Hz),4.69(qt,1H,J=4.95Hz),3.84-3.77(m,1H),3.69,3.03(ABq,2H,J=10.7Hz),3.55(m,2H),2.22(d,1H,J=11.16Hz),1.05,1.00,0.95,0.72(各為s,3H),0.84(d,3H,J=2.55Hz),0.82(d,3H,J=2.19Hz)(3)Rf=H,Rg=C6H5除用實施例4(3)制得的化合物5代替實施例4(1)中的化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率23.8％)。IR(凈)3697,1730cm-1質(zhì)譜(EI)m/e 719(M++1)
(4)Rf=CH3,Rg=C2H5除用實施例4(4)制得的化合物5代替實施例4(1)中的化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率58.96％)。IR(凈)3469,1733cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 684(M+)1H NMR(300MHz,DCl3):δ5.16(t,1H),5.14,5.11(ABq,2H,J=6.29Hz),3.68(m,1H),3.48(m,2H),3.24(d,1H,J=9.57Hz),2.16(d,1H,J=11.5Hz),1.00,0.96,0.91,0.66(各為s,3H),0.84(d,1H,J=5.55Hz),0.76(d,1H,J=5.73Hz)(5)Rf=CH3,Rg=C3H7除用實施例4(5)制得的化合物5代替實施例4(1)中的化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率80.2％)。IR(凈)3468,2927,1729cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 698(M+)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.26-5.20(m,2H),5.10(t,1H),3.87-3.84(m,1H),3.60-3.56(m,2H),2.27(d,1H),1.08,1.07,1.03,0.76(各為s,3H),0.94(d,3H,J=5.84Hz),0.87(d,3H,J=5.4Hz)(6)Rr-Rg=-(CH2)5-除用實施例4(6)制得的化合物5代替實施例4(1)中的化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率34％)。質(zhì)譜(EI):m/e 710(M+),667,596,567,522,5211H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.75,0.95,1.03(各為s,3H),0.87(d,3H,J=5.86Hz),1.09(d,3H,J=3.9Hz),2.10(d,1H,J=4.40Hz),3.35(d,1H,J=9.77Hz),3.48,3.52(ABq,2H,J=11.24Hz),3.58(m,2H),3.8(m,1H),5.21,5.24(dd,2H,J=5.86Hz),5.26(t,1H)實施例6:3,23-O-異亞丙基-2-O-[(甲硫基)硫羰基]積雪草酸甲酯(7)的制備將氫化鈉(處于礦物油中的60％分散體，18.3mg,0.46mmol)、咪唑(2mg)和四氫呋喃(2ml)加至3,23-異亞丙基積雪草酸甲酯(4)(50mg,0.092mmol)中,并且將所得混合物攪拌30分鐘。將二硫化碳(0.2ml，過量)加入其中并回流2小時。加入碘甲烷(0.1ml,過量)，并再次于回流條件下加熱1小時。反應(yīng)混合物用水處理并在減壓條件下除去溶劑。在提取、洗滌和干燥后，將殘余物通過柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)純化，得到56mg白色固體(收率96％)。IR(凈)1723,1233,1057cm-11H NMR(CDCl3):δ5.78(1H,m),5.24(1H,bt),3.80(1H,d,J=10Hz),3.60(3H,s),3.54,3.58(2H,dd,J=7.2Hz),2.51(3H,s),2.23(1H,d,J=11.2Hz),0.94(3H,d,J=5.2Hz),0.84(3H,d,J=6Hz),0.73,1.09,1.11,1.14,1.41,1.45(各為s,3H)實施例7:2-脫氧-3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(8)的制備將催化量的AIBN和苯(10ml)加入到上述黃原酸酯化合物(7)(202mg,0.32mmol)中。加入氫化三丁基錫(0.26ml,0.96mmol),并將生成物在回流條件下加熱并攪拌1.5小時。將所得混合物在減壓條件下濃縮并除去溶劑。所得殘余物通過柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制，得到168mg白色固體(收率100％)。該產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶生成針狀結(jié)晶。IR(凈)1724cm-1質(zhì)譜(EI):527(M++1),512,407,262,203,1331H NMR(CDCl3):δ5.25(1H,bt),3.60(3H,s),3.52(1H,t),3.44,3.54(2H,dd,J=10Hz),2.23(1H,d,J=11.2Hz),0.94(3H,d,J=5.6Hz),0.86(3H,d,J=6.4Hz),0.73,0.97,1.07,1.09,1.42,1.45(各為s,3H)實施例8:2-脫氧積雪草酸甲酯(9)的制備將四氫呋喃(10ml)和1N鹽酸溶液(1ml)加入到所得化合物(8)(460mg,0.87mmol)中，并在室溫下攪拌5小時。減壓下蒸餾除去全部溶劑。所得殘余物通過柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)精制得到402mg白色固體(收率95％)。所得粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到針狀結(jié)晶。IR(凈)3400,1724cm-1MS(EI):486(M+),426,262,203,133實施例9:2-脫氧積雪草酸(10)的制備將LiI-3H2O(450mg,2.39mmol)和2,4,6-可力丁(colidine)(5ml)加至2-脫氧積雪草酸甲酯(9)(38mg,0.78mmol)中，并在回流條件下加熱10小時。用鋁箔將反應(yīng)燒瓶覆蓋起來以阻斷回流過程中的光線。在減壓條件下濃縮所得溶液除去可力丁。所得殘余物通過柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)純化，得到淺黃色固體(收率99％)。所得產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶得到280mg針狀結(jié)晶(收率76％)。IR(KBr):3436,1693cm-1質(zhì)譜(EI):472(M+),426,248,203,1331H NMR(CDCl3+吡啶-d5):δ5.21(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz),3.60(1H,t,J=7.2Hz,8.2Hz),3.36,3.70(2H,dd,J=10.0hz),2.21(1H,d,J=11.2Hz)實施例10:2-脫氧-3,23-O-異亞丙基積雪草酸(11)的制備除用化合物10代替積雪草酸和羥基積雪草酸的混合物之外，采用與實施例2相同的方法(收率59.9％)。IR(凈)2928,1697cm-11H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.25(d,1H),3.52(t,1H),2.17(d,1H),1.44,1.40,1.10,1.04,0.98,0.78(各為s,3H),0.95(d,3H,J=6.4Hz),0.87(d,3H,J=6.4Hz)實施例11:2-脫氧-3,23-O-異亞丙基積雪草酸辛氧基甲酯(12,Re=辛氧基甲基)的制備除用化合物11代替實施例5(1)中的化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率53.9％)。IR(凈)2929,1733cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 654(M+)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.17(t,1H),5.14,5.12(ABq,2H,J=6.02Hz),3.49-3.48(m,2H),3.46,3.34(Abq,2H,J=6.17Hz),2.15(d,1H),1.35,1.32,1.01,0.96,0.67(各為s,3H),0.87(d,3H,J=7.04Hz)實施例12:2-脫氧-3,23-O-異亞丙基積雪草酸乙氧基甲酯(12,Re=乙氧基甲基)的制備除用化合物11代替實施例5(1)中的化合物5以及用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率46％)。IR(凈)2929,1733cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 570(M+)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.16(t,1H),5.16(s,2H),3.60,3.58(ABq,2H,J=1.36Hz),3.45-3.35(m,3H),2.15(d,1H),1.45,1.38,1.34,0.98,0.70(各為s,3H),0.88(d,3H,J=6.32Hz),0.79(d,3H,J=2.24Hz)實施例13:2-脫氧-3,23-O-異亞丙基積雪草酸四氫吡喃基酯(12,Re=2-四氫吡喃基)化合物11(133mg,0.26mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(催化量)溶解在無水二氯甲烷中。將二氫吡喃(0.07ml)滴加其中，并在室溫下攪拌40小時。將生成物中和并在減壓條件下除去溶劑。在提取、洗滌和干燥后，所得殘余物通過柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)純化，得到73mg化合物(12,Re=2-四氫吡喃基)(收率47.2％)。IR(凈)2945,1733cm-11H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.96(t,1/2H),5.92(t,1/2H),5.28(t,1/2H),5.26(t,1/2H),3.88(t,1H),3.67(t,1H),3.52(t,2H),3.46(t,2H),1.45,1.42,1.11,1.05,0.96(各為s,3H),0.87(d,3H,J=6.4Hz)實施例14:2-O-辛氧基甲基-3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(13)的制備除用化合物4代替實施例5(1)中的化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法。IR(凈)2927,1728cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 684(M+)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.18(t,1H),4.73,4.62(ABq,2H,J=6.72Hz),3.70-3.65(m,1H),3.53(s,3H),3.35(d,1H,J=9.76Hz),1.36,1.33,1.02,1.01,0.96,0.66(各為s,3H),0.87(d,3H,J=6.18Hz),0.79(d,3H,J=6.46Hz)實施例15:3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲氧基甲酯(14,Re=甲氧基甲基)的制備除用化合物3代替實施例5(1)中的化合物5以及用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率19％)。熔點104-112℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,1.04,1.08,1.11,1.45,1.46(各為s,3H),0.87(d,3H,J=6.3Hz),0.96(d,3H,J=5.7Hz),2.27(d,1H,J=11.1Hz),3.32(d,1H,J=9.6Hz),3.45(s,3H),3.47(d,1H,9.6Hz),3.55(d,1H,9Hz),3.79(m,1H),5.17(d,1H,6Hz),5.20(d,2H,J=6Hz),5.28(t,1H,J=3.5Hz)IR(KBr)cm-13500,2950,1740,1450,1380,1065,925,860[α]o23=+10.4°(c=0.2,CHCl3)實施例16:3,23-O-異亞丙基積雪草酸乙氧基甲酯(14,Re=乙氧基甲基)的制備除用化合物3代替實施例5(1)中的化合物5以及用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率46％)。IR(凈)3468,1734cm-1質(zhì)譜(EI):m/e 586(M+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.27(t,1H),5.23(s,2H),3.74-3.82(m,1H),3.66(q,2H,J=7.6Hz),3.53,3.44(ABq,2H),3.32(d,1H,J=9.6Hz),2.25(d,1H),1.46,1.44,1.10(ABq,2H),1.07,1.03,0.76(各為s,3H),1.22(t,3H,J=6.8Hz),0.95(d,3H,J=5.6Hz),0.86(d,3H,J=6.4Hz)實施例17:3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲氧基乙氧基甲酯(14,Re=甲氧基乙氧基甲基)的制備除用化合物3代替實施例5(1)中的化合物5以及用甲氧基乙氧基甲基氯代替氯甲基辛基醚之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率25％)。熔點76-79℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,1.04,1.08,1.11,1.45,1.46(各為s,3H),0.86(d,3H,J=3Hz),0.96(d,3H,J=5.7Hz),2.2-0.9(m,21H),2.26(d,1H,J=10.2Hz),3.32(d,1H,J=9.6Hz),3.39(s,3H),3.47(d,J=9.0Hz),3.52(d,1H,J=9.0Hz),3.55(t,2H,J=5.1Hz),3.77(m,1H),3.77(t,2H,J=5.1Hz),5.26(t,1H,J=3.6Hz),5.28(s,3H)IR(KBr)cm-13500,2950,1725,1450,1380,1070,940,860[α]o24=+38.7°(c=0.1,CHCl3)實施例18:2-O-乙?；?3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲氧基甲酯(15,Re=甲氧基甲基)的制備將所得化合物(14)(R5=甲氧基甲基，139mg,0.24mmol)溶解在吡啶中并攪拌。向其中加入乙酸酐(0.04ml,0.38mmol)且攪拌2天。將生成物減壓濃縮、洗滌、干燥并通過柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)純化，得到75mg白色固體(收率52％)。熔點110-115℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.77,1.09,1.11,1.12,1.41,1.43,2.01(各為s,3H),0.86(d,3H,J=6.3Hz),0.95(d,3H,J=6Hz),2.27(d,1H,J=10.8Hz),3.45(s,3H),3.50(d,1H,J=9.6Hz),3.52(d,1H,J=9.6Hz),3.56(d,3H,J=9Hz),5.0(m,1H),5.17(d,1H,J=6Hz),5.20(d,1H,J=6Hz),5.27(t,1H,J=3.5Hz)IR(KBr)cm-12950,2740,1450,1240,1080,1025,950,800[α]o24=+43.6°(c=0.1,CHCl3)實施例19:2-O-乙?；?3,23-O-異亞丙基積雪草酸乙氧基甲酯(15,Re=乙氧基甲基)的制備除用化合物14(R5=乙氧基甲基)代替實施例18中所用的化合物14(R5=甲氧基甲基)外，采用與實施例18相同的方法(收率91％)熔點136-137℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85(d,3H,J=6.1Hz),0.95(d,3H,J=5.7Hz),1.01,1.06,1.08,1.41,1.43,2.01(各為s,3H),0.9-2.2(m,20H),1.21(t,7.3Hz),2.26(d,1H,11.1Hz),3.48(d,1H,J=9Hz),3.53(d,1H,J=9Hz),3.54(d,1H,J=10.7Hz),3.66(q,2H,J=7.3Hz),5.00(dt,1H,4.3,10.7Hz),5.23(s,2H),5.26(t,1H,J=4.2Hz)[α]o24=-0.66°(c=0.34,CCl4)實施例20:2-O-乙氧基甲基-3,23-O-異亞丙基積雪草酸乙氧基甲酯(16)的制備除用化合物3代替實施例5(1)中所得化合物5并用氯甲基乙基醚代替氯甲基辛基醚外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率19％)熔點68-70℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H,J=6.3Hz),0.95(d,3H,J=5.7Hz),0.80,1.05,1.10,1.41,1.51(各為s,3H),0.9-2.2(m,20H),1.22(t,3H,J=7.2Hz),2.26(d,1H,J=11.1Hz),3.35(d,1H,J=9Hz),3.39(d,1H,J=9Hz),3.46(d,1H,J=9.6Hz),3.60(q,2H,J=7.2Hz),3.76(q,2H,J=7.2Hz),3.80(dt,1H,4.2,9.6Hz),4.67(s,2H),5.24(s,2H),5.27(t,1H,J=3.6Hz)IR(KBr)cm-12950,1715,1450,1380,1020,925,860[α]o24=+33.1°(c=0.1,CHCl3)實施例21:3,23-O-2乙?；e雪草酸芐氧基甲酯(17)的制備除用化合物3代替實施例5(1)中所得化合物5并用氯甲基芐基醚代替氯甲基辛基醚外，采用與實施例5(1)相同的方法并隨后通過乙?；磻?yīng)進(jìn)行合成(收率45％)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75,0.85,0.99,1.10,2.04,2.09(各為s,3H),0.89(d,3H,J=6.3Hz),0.9-2.2(m,21H),2.27(d,1H,J=12.9Hz),3.57(d,J=11.7Hz),3.83(d,J=11.7Hz),3.90(dt,1H,3.9,10.2Hz),4.68(s,2H),5.04(d,1H,J=10.2Hz),5.28(t,1H,J=3.6Hz),5.32(s,3H),
7.34(s,5H)IR(凈)cm-12950,2740,1450,1380,1065,925,860,800[α]o25=+25.25°(c=0.1,CHCl3)實施例22:2-O-甲磺?；?3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(18)的制備將3,23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(4)(354.7mg,0.65mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。向其中加入三乙胺(82.4mg,0.72mmol)和甲磺酰氯(99.2mg,0.98mmol)，并在0℃和氮氣氛的條件下攪拌3小時。反應(yīng)完畢后，除去溶劑。在提取、洗滌和干燥后，將殘余物通過柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化，得到380mg純凈的化合物(18)，該化合物為白色固體(收率93％)。1HNMR(CDCl3):δ5.24(1H,m),4.69-4.62(1H,m),3.60(3H,s),3.57(1H,d,J=10.5Hz),3.53(1H,d,J=10.5Hz),3.49(1H,d,J=10.5Hz),3.01(3H,s),2.26-2.20(1H,m),2.23(1H,bs),1.44(3H,s),1.40(3H,s),1.11(3H,s),1.09(3H,s),1.07(3H,s),0.94(3H,d,J=6.0Hz),0.85(3H,d,J=7.0Hz),0.72(3H,s)實施例23:2-O-甲磺?；e雪草酸甲酯(19)的制備將所得化合物(18)(1.2g,1.92mmol)溶解在甲醇(30ml)中。加入對甲苯磺酸(480mg,2.52mmol)，并在氮氣氛的條件下回流10分鐘。將反應(yīng)物中和、提取、洗滌、干燥并用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，得到1.06g的純凈化合物(19)，該化合物為無色油狀物(收率94％)。1H NMR(CDCl3):δ5.24(1H,m),4.77-4.74(1H,m),3.69(1H,d,J=10.5Hz),3.61(3H,s),3.44(1H,d,J=10.5Hz),3.70(3H,bs),3.10(3H,s),1.08(3H,s),1.07(3H,s),0.95(3H,s),0.94(3H,d,J=5.1Hz),0.85(3H,d,J=6.5Hz),0.74(3H,s)實施例24:2,3-環(huán)氧積雪草酸甲酯(20)的制備將所得化合物(19)(2.78g,4.77mmol)溶解在甲醇(60ml)中。向其中加入碳酸鉀(1.32g,9.53mmol)，并在室溫和氮氣氛下攪拌3天。反應(yīng)完畢后，除去溶劑。在提取、洗滌和干燥后，將殘余物用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化，得到2.05g的純凈化合物(20)，該化合物為白色固體(收率89％)。熔點230-234℃IR(KBr):3400,2920,1730,1430,1450,1200,1040cm-11H NMR(CDCl3):δ5.27(1H,m),3.60(3H,s),3.56(1H,m),3.31(1H,m),3.27(1H,m),3.11(1H,d,J=4.0Hz),1.12(3H,s),1.6(3H,s),0.96(3H,s),0.94(3H,d,J=5.1Hz),0.86(3H,d,J=6.4Hz),0.74(3H,s)實施例25:2β-碘-2-脫氧積雪草酸甲酯(21)的制備將化合物20(24.5mg,0.05mmol)、LiI·3H2O(98mg,10.3當(dāng)量)溶解在THF(5ml)中。在攪拌的同時加入AcOH(0.5ml)并使生成物在氮氣氛的條件下反應(yīng)1天。該生成物用水稀釋、用乙酸乙酯提取、用鹽水和10％Na2S2O3洗滌、干燥并通過柱色譜(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化，得到16.5mg無色固體(收率53.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.74,0.85,1.02,1.08(各為s,3H),0.86(d,3H,J=6.3Hz),0.94(d,3H,J=5.13Hz),2.24(d,1H,J=11.2Hz),3.42,3.72(ABq,2H,J=12.7Hz),3.60(s,3H),4.57(dt,1H),5.25(t,1H)質(zhì)譜(EI)m/e 612(M+),552,467,407,349實施例26:3,23-O-亞甲基-2-羰基積雪草酸(22)的制備將化合物5(Rf=Rg=H,1.1g,2.2mmol)和重鉻酸吡啶鎓(0.83g,2.2mmol)溶解在無水二氯甲烷中。向其中加入乙酸酐(0.62ml)，并在回流條件下加熱2小時。將生成物用乙酸乙酯稀釋、過濾并通過柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)純化，得到化合物23(0.32g，收率29.2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75,1.02,1.07,1.13(各為s,3H),0.95(d,3H,J=5.9Hz),0.87(d,3H,J=6.3Hz),2.11-2.21(m,2H),2.39(d,1H,J=12.7Hz),3.42,3.84(ABq,2H,J=10.4Hz),4.10(s,1H),4.69,5.20(ABq,2H,J=10.4Hz),5.23(t,1H)實施例27:3,23-O-亞甲基-2-羰基積雪草酸辛氧基甲酯(23)的制備除用化合物22代替實施例5(1)所用化合物5之外，采用與實施例5(1)相同的方法(收率44％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.78,1.02,1.10,1.14(各為s,3H),0.87(d,3H,J=7.3Hz),0.95(d,3H,J=5.9Hz),2.13,2.40(ABq,2H,J=12.7Hz),2.27(d,1H,J=11.5Hz),3.42,3.84(ABq,2H,J=10.1Hz),3.58(dt,2H,J=5.6Hz),4.10(s,1H),4.69,5.24(ABq,2H,J=6.1Hz),5.20-5.25(m,2H),5.25(t,1H)制備例1片劑活性成分 2.5mg乳糖BP 151.0mg淀粉BP 30.0mg預(yù)明膠化的玉米淀粉BP:15.0mg篩選活性成分，然后與乳糖、淀粉和預(yù)明膠化的玉米淀粉混合。添加合適量的純水，并使混合物成粒。干燥后，使顆粒與硬脂酸鎂混合，然后壓制成片。制備例2膠囊活性成分 2.5mg淀粉1500 96.5mg硬脂酸鎂BP: 1.0mg篩選活性成分，然后與載體混合。將混合物填入明膠膠囊中。制備例3注射液活性成分800μg/ml稀鹽酸BP至pH3.5氯化鈉注射液BP 最大1ml將活性成分溶解在適當(dāng)量的氯化鈉注射液BP中，然后通過添加稀鹽酸BP將所得溶液的pH調(diào)節(jié)為3.5。用氯化鈉注射液BP調(diào)整溶液的體積，并徹底混合溶液。將溶液注入5ml型安瓿中，該安瓿由透明玻璃制成，然后通過熔融玻璃將安瓿的上部封口。安瓿在120℃下高壓滅菌15分鐘左右，由此得到注射液。實驗例1積雪草酸衍生物對由莨菪胺誘導(dǎo)的癡呆的治療作用在實驗前30分鐘，對體重為25-30g的雄性ICR小鼠皮下注射1mg/kg的莨菪胺，由此誘發(fā)癡呆。
在腹腔中注射本發(fā)明的化合物，1小時后，在皮下注射莨菪胺(1mg/kg)。30分鐘后，測定被動回避，以檢查本發(fā)明化合物對莨菪胺誘導(dǎo)的癡呆的抗癡呆作用。作為對照組，觀察不給藥莨菪胺的動物和給藥莨菪胺的動物。給藥積雪草酸和Velnacrine的動物作為對比例，這兩種物質(zhì)已被用作抗癡呆劑。
如下進(jìn)行被動回避實驗將回避穿梭箱(40×20×20cm)分為亮室和暗室，該穿梭箱在底部具有3mm厚、間隔為0.5cm的網(wǎng)格。將小鼠放置在亮室中，而且當(dāng)它進(jìn)入暗室時，用電極向其施加0.3mA的刺激，由此進(jìn)行訓(xùn)練。24小時后，進(jìn)行相同的實驗，測定小鼠在亮室中的停留時間，作為記憶訓(xùn)練的指標(biāo)。180秒或更長的停留時間評估為“被動的”。
為表現(xiàn)出抗癡呆作用，將未誘導(dǎo)癡呆的正常小鼠在亮室的停留時間(180秒)作為100％，而已具有莨菪胺誘導(dǎo)之癡呆的小鼠在亮室中的停留時間(34.5秒)設(shè)為0％。
實驗結(jié)果見下表1。
表1積雪草酸衍生物對莨菪胺誘導(dǎo)的癡呆的抗癡呆作用


在給藥2-羰基積雪草酸(1mg/kg)的組(75.4％)中發(fā)現(xiàn)了比Velnacrine(40％)更優(yōu)異的抗癡呆作用。給藥3β,23-二羥基烏薩-12-烯-28-酸(urs-12-en-28-oate)辛氧基甲酯(1mg/kg)或3,23-O-異亞丙基-2-羰基積雪草酸(0.1mg/kg)的組也表現(xiàn)出明顯的抗癡呆作用。
從以上實驗例可以看出，根據(jù)本發(fā)明的積雪草酸在治療癡呆和認(rèn)識紊亂中具有優(yōu)異的作用。
權(quán)利要求
1.一種用于治療癡呆或認(rèn)識紊亂的藥物，該藥物包含通式1的積雪草酸衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和酯作為活性成分
其中，R1表示氫、可由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、疊氮基、乙氧基甲氧基、辛氧基甲氧基、甲磺酰氧基、苯硫基或者(甲硫基)硫代羰氧基；R2表示氫或可由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、甲氧基或者乙氧基；R1和R2可以形成一個羰基；R3表示氫或可被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、乙烯基、甲基或者乙基；R4表示氫、甲基、乙基、乙烯基、或者可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥甲基；R2和R4可形成環(huán)氧基；R3和R4可以形成一個羰基；R5表示甲基、其中羥基可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、羧基、羧酸酯、羧酸酰胺或者醛基；R4和R5可以形成-OCR6R7OCH2-[其中，R6是氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，R7表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基或苯基，并且R6和R7可以形成-(CH2)5-]；R8表示氫或甲基；R9表示-CH2COOR或-COOR[其中，R表示氫、含有1至4個碳原子的低級烷基、2-四氫吡喃基、CH(OR11)R10、CH(OR13)CH2R12(其中R10表示氫、甲基或乙基；R11表示含有1至4個碳原子的低級烷基、辛基、芐基、甲氧基甲基或者甲氧基乙基；R12表示氫、甲基或乙基；R13表示甲基或乙基；或者R12和R13形成-CH2CH2CH2-)、或者其中羥基可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的葡糖基或鼠李糖基]、其中羥基可被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥甲基、甲磺酰氧基甲基或者氰甲基；R14和R15獨立地表示氫或者形成羰基；其條件是如果R1是羥基，R2是氫，R3是氫，R4是羥基，R5是羥甲基，而且R8是甲基時，則R不是氫或甲基，而且R10也不是氫；以及如果R1是羥基，R2是氫，R3或R4可與R5形成-OC(R6)(R7)OCH2-，而且R6是甲基時，則R不是甲基。
2.如權(quán)利要求1所述的用于治療癡呆或認(rèn)識紊亂的藥物，其中，所述活性成分是2-羥基積雪草酸。
3.如權(quán)利要求1所述的用于治療癡呆或認(rèn)識紊亂的藥物，其中，所述活性成分是3β,23-二羥基烏薩-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯。
4.如權(quán)利要求1所述的用于治療癡呆或認(rèn)識紊亂的藥物，其中，所述活性成分是3,23-O-異亞丙基-2-羥基積雪草酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及積雪草酸衍生物的新醫(yī)藥用途以及包含該化合物的藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及通式(1)所示的積雪草酸衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和酯在治療癡呆或認(rèn)識紊亂中的用途。
文檔編號A61P25/28GK1238692SQ97180126
公開日1999年12月15日 申請日期1997年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月27日
發(fā)明者朱尚涉, 樸亨根, 金熙斗, 鄭英薰, 金榮中, 金索拉, 徐城基, 南泰圭, 韓德熙, 劉知炯, 林斗然, 金廷勛, 金姬萬, 樸在浩, 沈必鐘, 丁珠銀, 犯姬英 申請人:東國制藥株式會社