專利名稱：酮咯酸氨丁三醇注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及一種非留體抗炎藥酮咯酸氨丁 三醇注射劑系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)屬于非甾體抗炎藥物。臨床主要用 于中、重度疼痛如術(shù)后、骨折、扭傷、牙痛及癌性痛等的止痛。它是一種環(huán)氧化酶抑制劑，可 選擇性阻斷花生四烯酸的環(huán)氧化酶和前列腺素的生成，從而發(fā)揮優(yōu)異的鎮(zhèn)痛、抗炎及退熱 效能。其不直接作用于阿片受體，因而無(wú)成癮趨勢(shì)，更無(wú)中樞神經(jīng)或麻醉性鎮(zhèn)痛劑的不良反應(yīng)。酮咯酸氨丁三醇無(wú)嗎啡的成癮性及禁忌癥狀，其經(jīng)靜脈注射30mg后，平均最高血 中濃度可于2. 9士 1. 8分鐘出現(xiàn)，肌肉注射吸收迅速且完全，單劑量肌肉注射60mg后最高血 中濃度可于30 60分鐘內(nèi)出現(xiàn)，由于酮咯酸氨丁三醇具有多室性分布效應(yīng)，蛋白結(jié)合率 約為99%，平均穩(wěn)定血中濃度狀態(tài)的分布容積為0. llL/kg，排泄相的分布容積為0. 17 0. 25L/kg，平均排泄半衰期約為5. 3小時(shí)。酮咯酸氨丁三醇于生理pH值環(huán)境下可解離成陰離子型態(tài)，而其血中濃度的衰退 情況可由中央室排泄的二室性或三室性模式加以描述。主要經(jīng)由肝臟代謝，與醛糖酸結(jié)合 成無(wú)活性物為主要的代謝途徑。該藥物的pH值須在一定范圍的pH值6. 9 7. 9，才能確保有效性、安全性、穩(wěn)定 性，所以需用酸堿或緩沖劑來(lái)調(diào)整。傳統(tǒng)酮咯酸氨丁三醇注射劑含有乙醇或其它溶媒的注 射液，然而含有乙醇等有機(jī)溶媒的注射劑有一定毒性，而且注射時(shí)容易產(chǎn)生刺激性，降低病 人依從性。另外，在臨床上，酮咯酸氨丁三醇注射液時(shí)常與嗎啡等注射液合用，而乙醇對(duì)嗎 啡的吸收代謝有一定影響，增大不良反應(yīng)發(fā)生概率，因而臨床上使用傳統(tǒng)含有乙醇的酮咯 酸氨丁三醇注射液有增大不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于傳統(tǒng)的酮咯酸氨丁三醇注射劑有上述的不足，本發(fā)明以一種磷酸緩沖液作為 溶媒，提供穩(wěn)定性好、刺激性更小、更安全、更方便的酮咯酸氨丁三醇注射劑，從而增進(jìn)患者 用藥順應(yīng)性及臨床用藥的便利性。本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇注射劑的特征在于以磷酸鹽緩沖 液代替?zhèn)鹘y(tǒng)溶媒例如乙醇等。本發(fā)明的第一方面是提供一種酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，以重量百分 比計(jì)算，其含有1至15%的酮咯酸氨丁三醇、0. 01至10%的緩沖劑和0. 001至5%的pH值 調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明所述百分比均為重量百分比。優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射劑含有0. 5至8%的酮咯酸氨丁三醇、0. 05 至5%的緩沖劑和和0. 01至2%的pH值調(diào)節(jié)劑。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射劑含有1至5%的酮咯酸氨丁三醇、0. 1 至3%的緩沖劑和0. 05至1 %的pH值調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明，所述緩沖劑為無(wú)水或含結(jié)晶水的磷酸鹽溶液、醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸 鹽緩沖液、三乙胺緩沖溶液、硼砂緩沖液等，或其混合物。優(yōu)選磷酸鹽緩沖液，可含單一種或 一種以上磷酸鹽，依不同比例混合而成。磷酸或其鹽類例如磷酸(Η3Ρ04)、磷酸鈉(正磷酸鈉Na3PO4)、磷酸氫二鈉 (Na2HPO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫二鉀(K2HPO4)、磷酸二氫鉀 (KH2PO4)、磷酸氫銨((NH4)2HPO4)、磷酸二氫銨(NH4H2PO4)、磷酸銨((NH4) 3P04)、磷酸二氫鈣 (Ca(H2PO4)2)、磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸鋅((Zn)3(PO4)2)等中的一種或多種，優(yōu)選磷酸鈉(正 磷酸鈉Na3PO4)、磷酸氫二鈉(Na2HPO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫二鉀 (K2HPO4)、磷酸二氫鉀(KH2PO4)等，以上可含或不含結(jié)晶水。根據(jù)本發(fā)明，所述的無(wú)水或含結(jié)晶水的磷酸鹽溶液的濃度為0. 005-0. 25mol/L，優(yōu) 選0.01-0. lmol/L。酮咯酸氨丁三醇在pH值小于6時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生沉淀，而高于8. 5時(shí)，則致產(chǎn)品產(chǎn)生 變色。因此本發(fā)明所述酮咯酸氨丁三醇注射劑中須添加PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)整pH值使之處于 6. 9-7. 9。所述pH值調(diào)節(jié)劑可選自(1)堿化劑有機(jī)堿、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化 鉀(KOH)、三羥甲基氨基甲烷(Tromethamine)、乙醇胺(Monoethanolamine)、檸檬酸 鉀(Pot. Citrate)、三乙醇胺(Triethanolamine)、檸檬酸鈉(Sod. Citrate)、二 乙醇胺 (Diethanolamine)、碳酸氫鈉(Sod. Bicarlanate) ； (2)酸化劑有機(jī)酸、檸檬酸(Citric Acid)、鹽酸(HCl)、酒石酸、乳酸。優(yōu)選的pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸。本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射劑的pH值為6. 9至7. 9，優(yōu)選為7. 2至7. 7，符合美 國(guó)藥典關(guān)于酮咯酸氨丁三醇注射劑的PH值規(guī)定。除了酮咯酸氨丁三醇、緩沖劑以及pH值調(diào)節(jié)劑外，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射 劑還可以含有常規(guī)的酮咯酸氨丁三醇注射劑中所含有的其他添加劑，例如等滲調(diào)節(jié)劑等。因此，優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射劑的組成及含量如下0. 1至15%的酮咯酸氨丁三醇；0.01至10%的緩沖劑;0.1至10%的等滲劑；0. 001至5%的pH值調(diào)節(jié)劑；禾口水加至100%。根據(jù)本發(fā)明，所述等滲劑可以是氯化鈉和氯化鉀中的至少一種，或其他本領(lǐng)域技 術(shù)人員熟知的任何其他等滲劑。根據(jù)本發(fā)明，所述注射劑用于靜脈注射或肌肉注射。本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇注射劑的特征在于以磷酸鹽緩沖液代替?zhèn)鹘y(tǒng)溶媒例如乙 醇等，因此，本發(fā)明所述注射劑中不含有乙醇。本發(fā)明采用無(wú)菌注射用水作為溶媒。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射劑的組成及含 量如下
酮咯酸氨丁三醇磷酸二氫鉀氯化鈉pH值調(diào)節(jié)劑水加至
3% 0. 5% 0. 45%
0. 15% 100%。上述注射劑的pH值為6. 9-7. 9。綜合以上，本發(fā)明注射劑系統(tǒng)是結(jié)合緩沖劑、pH值調(diào)整劑及注射用水組成，緩沖劑 系統(tǒng)中磷酸鹽占總重量0.01-10%，pH值調(diào)節(jié)劑占總重量0. 001 5%，其所組合的成品可 依以下項(xiàng)目作出比較。本發(fā)明的第二方面提供制備所述酮咯酸氨丁三醇注射劑的方法，其特征在于，混 合所述的酮咯酸氨丁三醇、緩沖劑、可選的等滲劑、PH值調(diào)節(jié)劑和水。本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇無(wú)菌注射劑的具體操作步驟如下1)取緩沖劑及可選的等滲劑加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成緩沖溶 液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；?PH值調(diào)節(jié)劑用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。2)取上述所配堿液或酸液將所配的緩沖溶液的pH值調(diào)節(jié)至7. 2-7. 7 ；3)將2、所配的緩沖液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻；4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)幻溶液使pH至7. 2-7. 7，加注射用水定量至處方量，混 合均勻，取其溶液以0. 22 μ m無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其高 壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；5)若填充于安瓿中，則需進(jìn)行泄漏試驗(yàn)甲基藍(lán)溶液，而填充小瓶中者則免；6)進(jìn)行常規(guī)異物檢查包括澄清度、微粒、棉絮、結(jié)晶等異物，利用自動(dòng)化異物檢查 機(jī)，它是一種光投射裝置，其原理即檢查安瓿內(nèi)藥液中異物的投影；7)貼標(biāo)簽；8)包裝。本發(fā)明制備方法的具體內(nèi)容說(shuō)明如下本制備方法是先配制酮咯酸氨丁三醇溶液與緩沖溶液，把緩沖液pH調(diào)至7. 2-7. 7 后加入酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻。若初配的酮咯酸氨丁三醇溶液PH值低于6而 產(chǎn)生混濁狀，則屬正?，F(xiàn)象。視其滲透壓，可加或不加等滲劑，再根據(jù)實(shí)際PH值調(diào)整使符合 pH值6. 9-7.9的要求。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)1800g氯化鈉(NaCl)261g磷酸鉀(K3PO4)445g磷酸二氫鉀(KH2PO4)41g氫氧化鈉(NaOH)或鹽酸(HCl)q. s.
注射用水(Water For Injection)力口至 60LB 制備方法1)取磷酸鹽及氯化鈉加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成磷酸鹽溶液； 取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫?化鈉或鹽酸用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7. 2 士0. 1 ；3)將2、所配的緩沖液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻；4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3)溶液使pH至7.2 士0. 1，加注射用水定量至處方量， 混合均勻，取其溶液以0. 22μπι無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其 高壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。實(shí)施例2A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)氯化鈉(SodiumChloride)磷酸氫二鈉(Nei2HPO4.12H20)三羥甲基氨基甲烷(Tromethamine)或鹽酸(HCl)注射用水(Water For Injection)B 制備方法1)取磷酸鹽及氯化鈉加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成磷酸鹽溶液； 取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓猛┧岚倍∪既芤?；取三羥 甲基氨基甲烷或鹽酸用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7. 4士0. 1 ；3)將2、所配的緩沖液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻；4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3)溶液使pH至7.4士0. 1，加注射用水定量至處方量， 混合均勻，取其溶液以0. 22μπι無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其 高壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。實(shí)施例3A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)3000g
氯化鈉(NaCl)261g磷酸二氫鉀(KH2PO4)300g氫氧化鈉(NaOH)或鹽酸(HCl)適量注射用水(Water For Injection)加至 60LB 制備方法1)取磷酸鹽及氯化鈉加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成磷酸鹽溶液； 取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫?化鈉或鹽酸用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。
600g 261g 215g
適量 加至60L
2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7. 5 士0. 1 ；3)將2、所配的緩沖液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻；4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3)溶液使pH至7.5 士0. 1，加注射用水定量至處方量， 混合均勻，取其溶液以0. 22μπι無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其 高壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。實(shí)施例4A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)1800g磷酸二氫鈉(NaH2PO4)720g氫氧化鈉(NaOH)適量注射用水(Water For Injection)加至 60LB 制備方法1)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成磷酸鹽溶液；取酮咯酸 氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉用適 量注射用水配制成堿液，備用。2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7. 5 士0. 1 ；3)將2、所配的緩沖液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻；4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3)溶液使pH至7.5 士0. 1，加注射用水定量至處方量， 混合均勻，取其溶液以0. 22μπι無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其 高壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。實(shí)施例5A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)1800g磷酸氫二鉀(K2HPO4)470g氯化鈉(NaCl)261g氫氧化鈉(KOH)或鹽酸(HCl)適量注射用水(Water For Injection)加至 60LB 制備方法1)取磷酸鹽及氯化鈉加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成磷酸鹽溶液； 取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓猛┧岚倍∪既芤?；取氫?化鈉或鹽酸用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7. 6 士0. 1 ；3)將2、所配的緩沖液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻；4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3)溶液使pH至7.6 士 0. 1，加注射用水定量至處方量， 混合均勻，取其溶液以0. 22am無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其高 壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
實(shí)施例6A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)磷酸鈉(Na3P04)氯化鈉(NaCl)氫氧化鈉(KOH)或檸檬酸(Citric Acid)注射用水(Water For Injection)
1800g 393g 261g 適量 加至60LB:制備方法1)取磷酸鹽及氯化鈉加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成磷酸鹽溶液； 取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫?化鈉或檸檬酸用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7. 3 士0. 1 ；3)將2、所配的緩沖液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻；4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3)溶液使pH至7.3 士0. 1，加注射用水定量至處方量， 混合均勻，取其溶液以0. 22μπι無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其 高壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。對(duì)比例1 A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)1800g氯化鈉(NaCl)261g無(wú)水乙醇6000g氫氧化鈉(NaOH)適量注射用水(Water For Injection)加至 60LB:制備方法1)取酮咯酸氨丁三醇或其鹽、氯化鈉、無(wú)水乙醇加入適量注射用水(約85%處方 量)攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉用適量注射用水配制成堿液，備用。2)用氫氧化鈉溶液將酮咯酸氨丁三醇溶液的pH調(diào)至7. 4士0. 1 ；3)加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0. 22 μ m無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0 分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其高壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。對(duì)比例2:A 注射劑組成酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)1800g無(wú)水乙醇MOOg1，2_ 丙二醇12L氫氧化鈉(NaOH)適量注射用水(Water For Injection)加至 60LB 制備方法
1)取酮咯酸氨丁三醇或其鹽、無(wú)水乙醇及1，2_丙二醇加入適量注射用水(約 85%處方量)攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉用適量注射用水配制成堿 液，備用。2)用氫氧化鈉溶液將酮咯酸氨丁三醇溶液的pH調(diào)至7. 3 士0. 1 ；3)加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0. 22 μ m無(wú)菌過(guò)濾，通氮?dú)?0 分鐘后，填充至適當(dāng)容器中，然后將其高壓蒸氣滅菌，溫度121°C，時(shí)間20分鐘；冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。穩(wěn)定性考察試驗(yàn)1.樣品制備按本發(fā)明實(shí)施例1-6及對(duì)比例1-2的處方工藝試制樣品各1批，共8批，每批4萬(wàn) 支,批號(hào)分別為RPOO1、RP002、RP003、RP004、RP005、RP006、DOO1、D002，經(jīng)檢驗(yàn)各批樣品均
符合要求。2.試驗(yàn)項(xiàng)目2.1高溫試驗(yàn)和光照試驗(yàn)按中國(guó)藥典(2005版)附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則， 將樣品除去外包裝，取經(jīng)過(guò)全檢合格的酮咯酸氨丁三醇注射液，分別置于強(qiáng)光照射 (4500士500Lx)，高溫(60°C)下放置10天，于第5天和10天分別取樣測(cè)定，并與0天同批 樣品數(shù)據(jù)對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表1與表2。從表1結(jié)果可以看出，本品在除去外包裝，60°C高溫條件下放置10天，其外觀性 質(zhì)、PH值、有關(guān)物質(zhì)及含量均無(wú)明顯變化。從表2結(jié)果可以看出，本品在除去外包裝，于強(qiáng)光照射(4500 士 500Lx)條件下有關(guān) 物質(zhì)含量略有升高，但仍在規(guī)定范圍以內(nèi)。通過(guò)光照和高溫影響因素考察試驗(yàn)結(jié)果表明，注 射液樣品對(duì)熱、光基本穩(wěn)定，根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明本品采用普通包裝，遮光貯存即可。2. 2加速試驗(yàn)按中國(guó)藥典(2005版)附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，將經(jīng) 過(guò)全檢合格的酮咯酸氨丁三醇注射液置于溫度40°C 士2°C、相對(duì)濕度RH75% 士5%的恒溫 恒濕箱內(nèi)儲(chǔ)存六個(gè)月，于第1、2、3、6月末各取樣一次檢查，并與0天同批樣品數(shù)據(jù)對(duì)照，結(jié) 果見(jiàn)表3。試驗(yàn)結(jié)果表明，與試驗(yàn)前相比，本注射液的pH值基本穩(wěn)定，變化在正常范圍之內(nèi)， 有效物質(zhì)和有效成分含量基本穩(wěn)定。2. 3長(zhǎng)期試驗(yàn)按中國(guó)藥典(2005版)附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，將經(jīng) 過(guò)全檢合格的酮咯酸氨丁三醇注射液置于溫度25°C 士2°C、相對(duì)濕度RH60% 士 10%條件下 放置M個(gè)月，于第1、3、6、9、12、M月末各取樣一次檢查，并于0天同批樣品數(shù)據(jù)對(duì)照，結(jié)果 見(jiàn)表4。試驗(yàn)結(jié)果表明，本注射液的pH值基本穩(wěn)定，變化很小，在正常范圍之內(nèi)，有關(guān)物質(zhì) 和活性成分含量變化很小，符合規(guī)定，穩(wěn)定性良好。3.試驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射液在以上影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果中表明在光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)的條件下，其PH值基本穩(wěn)定性良好，活性成分含量無(wú)明顯變 化，有關(guān)物質(zhì)含量有所增加，但仍在規(guī)定的范圍之內(nèi)。因此，與現(xiàn)有技術(shù)的含有乙醇或丙二 醇的酮咯酸氨丁三醇注射液相比較，本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇注射液的穩(wěn)定性與之相當(dāng)，但 是毒性、刺激性卻降低了，而且可以與嗎啡注射劑配伍。
權(quán)利要求
1.一種酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其含有0. 1至15%的 酮咯酸氨丁三醇、0. 01至10%的緩沖劑和0. 001至5%的pH值調(diào)節(jié)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其 含有0. 5至8%的酮咯酸氨丁三醇、0. 05至5%的緩沖劑和0. 01至2%的pH值調(diào)節(jié)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其 含有1至5%的酮咯酸氨丁三醇、0. 1至3%的緩沖劑和0. 05至的pH值調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述緩沖劑為 無(wú)水或含結(jié)晶水的磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、三乙胺緩沖溶液、硼砂緩沖液，或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述緩沖劑為無(wú)水或 含結(jié)晶水的磷酸鹽溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述的無(wú)水或含結(jié)晶 水的磷酸鹽溶液的濃度為0. 005-0. 25mol/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述的無(wú)水或含結(jié)晶 水的磷酸鹽的濃度為0. 01-0. lmol/L。
8.權(quán)利要求4至7任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述的無(wú)水或含結(jié) 晶水的磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸三鉀、 磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、磷酸銨、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣或磷酸鋅中的 一種或多種。
9.權(quán)利要求8所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述的無(wú)水或含結(jié)晶水的 磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸三鉀、磷酸氫 鈉或磷酸氫鉀中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述PH值調(diào) 節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三羥甲基氨基甲烷、乙醇胺、檸檬酸鉀、三乙醇胺、檸檬酸鈉、 二乙醇胺、碳酸氫鈉、檸檬酸、鹽酸、酒石酸或乳酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述PH值 調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或鹽酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，其還含有 0. 1至10%的等滲劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述等滲劑選自氯 化鈉和氯化鉀中的至少一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述注射劑 的PH值為6. 9至7. 9。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述注射劑的pH值 為 7. 2 至 7. 7。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述注射劑 用于靜脈注射或肌肉注射。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述注射劑 中不含有乙醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，所述注射劑以水作為溶媒。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其組成及含量如下酮咯酸氨丁三醇3%磷酸二氫鉀0.5%氯化鈉0.45%PH值調(diào)節(jié)劑0.15%水加至100%。
20.制備根據(jù)權(quán)利要求1至19任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射劑的方法，其特征在于， 混合所述的酮咯酸氨丁三醇、緩沖劑、可選的等滲劑、PH值調(diào)節(jié)劑和水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種酮咯酸氨丁三醇注射劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其含有0.1至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.01至10％的緩沖劑和0.001至5％的pH值調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明以磷酸鹽緩沖液代替?zhèn)鹘y(tǒng)溶媒例如乙醇，因此得到穩(wěn)定性好、刺激性更小、更安全、更方便的酮咯酸氨丁三醇注射劑，從而增進(jìn)患者用藥順應(yīng)性及臨床用藥的便利性。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102138891SQ201010115368
公開(kāi)日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月28日
發(fā)明者吳保祥, 李芳全, 蘇龍, 陶劍 申請(qǐng)人:永信藥品工業(yè)(昆山)有限公司